本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備埃羅替尼的中間體。
背景技術(shù)：
鹽酸埃羅替尼(erlotinibhydrochloride)是美國osipharmaceuticals公司開發(fā)的一種酪氨酸酶抑制劑，目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。其化學(xué)名為：n-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
埃羅替尼的合成路線主要是美國輝瑞公司報道的美國專利us5747498a，其合成路線如下：
上述合成路線中，erlo-4的合成需加熱至160℃左右，且反應(yīng)收率不高，因此開發(fā)一種合成erlo-4的新方法用于合成埃羅替尼成為研究的重點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種合成埃羅替尼的方法，其特征在于包括如下步驟：
(1)化合物1與多聚甲醛在催化量三氟化硼乙醚的條件下反應(yīng)生成化合物2；
(2)化合物2與氨水在催化量四丁基溴化銨及超聲條件下反應(yīng)生成化合物3；
(3)化合物3與氯化亞砜反應(yīng)生成化合物4；
(4)化合物4與間氨基苯乙炔反應(yīng)生成埃羅替尼。
上述合成埃羅替尼的方法，其特征在于步驟(1)中化合物1與多聚甲醛的摩爾比為1:10-20，反應(yīng)溫度為50-60℃；步驟(2)中超聲反應(yīng)時間為5-30min，反應(yīng)溫度為室溫，超聲頻率為30-50khz；步驟(3)反應(yīng)溫度為60-80℃；步驟(4)反應(yīng)溫度為70℃至回流溫度，溶劑為異丙醇；上述步驟(1)、(3)中任選加入有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選dmf、dma或thf。
本發(fā)明的另一實施方案中提供一種用于合成埃羅替尼的中間體，其特征在于所述中間體具有化合物2所示結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明的另一實施方案提供中間體化合物2在制備埃羅替尼中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案提供中間體化合物2在制備化合物3中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案提供一種制備中間體化合物2的方法，其特征在于包括如下步驟：
化合物1溶于有機(jī)溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應(yīng)3-5h，生成化合物2；有機(jī)溶劑優(yōu)選dmf、dma或thf。
本發(fā)明的另一實施方案提供一種制備中間體化合物3的方法，其特征在于包括如下步驟：
將化合物2加入氨水中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲5-30min，生成化合物3；超聲頻率為30-50khz。
上述制備中間體化合物3的方法，還包括如下步驟：
將化合物1溶于有機(jī)溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應(yīng)3-5h，生成化合物2；有機(jī)溶劑優(yōu)選dmf、dma或thf。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的優(yōu)點在于：
(1)本發(fā)明提供一種制備埃羅替尼的新中間體即化合物2，該中間體可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，于50-60℃即可反應(yīng)生成中間體化合物，所用試劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率達(dá)99％；
(2)本發(fā)明由化合物2制備化合物3的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，轉(zhuǎn)化率高。
具體實施方式
為了便于對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細(xì)的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發(fā)明而并非用來限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的實施方式不限于以下內(nèi)容。
實施例1
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于dmf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(300mg，10mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物1)完全消失(約反應(yīng)5h)，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體292mg(收率約為98.9％)，即為化合物2(esi-ms(m/z)：296.11[m+h]+，318.09[m+na]+，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(s,1h,h-2),7.50(s,1h,h-5),7.18(s,1h,h-8),4.28-4.20(m,8h,ch2×4),3.43(s,3h,ch3o),3.40(s,3h,ch3o))。
實施例2
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于thf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(600mg，20mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至60℃，攪拌反應(yīng)，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物1)完全消失(約反應(yīng)3h)，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體293mg(收率約為99.2％)，即為化合物2(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例1一致)。
實施例3
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于dmf(10ml)中，室溫下加入多聚甲醛(300mg，10mmol)，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)(約反應(yīng)5h)，tlc檢測顯示反應(yīng)液中化合物1仍為主點，即在不加三氟化硼乙醚的情況下，幾乎反應(yīng)。
實施例4
稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)中，室溫下加入催化量的對甲苯磺酸，加熱至回流溫度反應(yīng)4h后，停止加熱降至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中(約100ml)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗1-2次，真空干燥得白色固體186mg(收率約為63.0％)，即為化合物2(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例1一致)。
實施例5
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲反應(yīng)5min，超聲頻率為50khz，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機(jī)相濃縮后，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體292mg(收率約為99.2％)，即為化合物3(熔點：182℃，esi-ms及1hnmr與文獻(xiàn)europeanjournalofmedicinalchemistry，volume43,issue7,july2008,pages1478–1488報道一致)。
實施例6
稱取化合物2(295mg，1.0mmol)置于氨水(10ml)中，室溫下加入催化量的四丁基溴化銨，超聲反應(yīng)30min，超聲頻率為30khz，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物2)完全消失，用二氯甲烷稀釋(30ml)，依次用水、飽和nacl洗滌，有機(jī)相濃縮后，加入15ml乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結(jié)晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體291mg(收率約為98.9％)，即為化合物3(結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例5一致)。
實施例7
稱取化合物3(294mg，1.0mmol)溶于dmf(1ml)中，室溫下加入氯化亞砜(2ml)，加熱至80℃，反應(yīng)4-5小時，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物3)完全消失，停止加熱，蒸除氯化亞砜，加入少量石油醚(1ml)出現(xiàn)大量固體，蒸除石油醚，用二氯甲烷稀釋(40ml)，依次用飽和nahco3、飽和nacl洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮、干燥得微黃色固體(295mg，收率約為94.3％)即為化合物4(hplc檢測純度為99.1％，1hnmr(dmso-d6):δ8.88(s,1h),7.50(s,1h),7.46(s,1h),4.38-4.35(m,4h),3.78-3.75(m,4h),3.37-3.34(m,6h))。
實施例8
稱取化合物3(589mg，2.0mmol)溶于dmf(2ml)中，室溫下加入氯化亞砜(4ml)，加熱至60℃，反應(yīng)4-5小時，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物3)完全消失，停止加熱，蒸除氯化亞砜，加入少量石油醚(1ml)出現(xiàn)大量固體，蒸除石油醚，用二氯甲烷稀釋(60ml)，依次用飽和nahco3、飽和nacl洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮、干燥得微黃色固體(598mg，收率約為95.6％)即為化合物4(hplc檢測純度為99.5％，結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)與實施例7一致)。
實施例9
稱取化合物4(313mg，1.0mmol)加入異丙醇(5ml)中，室溫下加入間氨基苯乙炔(200mg)，加熱至回流溫度(升溫過程中溶液逐漸澄清，稍后有大量白色固體出現(xiàn))，反應(yīng)3-4小時，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物4)完全消失，停止加熱，降至室溫，抽濾，濾餅用熱的異丙醇洗滌2次，真空干燥得白色固體(395mg)，經(jīng)正丁醇重結(jié)晶得埃羅替尼純品(380mg，收率約為96.6％，1hnmr與現(xiàn)有技術(shù)一致，hplc檢測純度為99.5％)。
實施例10
稱取化合物4(626mg，2.0mmol)加入異丙醇(10ml)中，室溫下加入間氨基苯乙炔(400mg)，加熱至70℃(升溫過程中溶液逐漸澄清，稍后有大量白色固體出現(xiàn))，反應(yīng)3-4小時，tlc檢測反應(yīng)原料(化合物4)完全消失，停止加熱，降至室溫，抽濾，濾餅用熱的異丙醇洗滌2次，真空干燥得白色固體(792mg)，經(jīng)正丁醇重結(jié)晶得埃羅替尼純品(750mg，收率約為95.3％，hplc檢測純度為99.7％)。