本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種帕瑞昔布鈉晶體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：帕瑞昔布鈉(parecoxibsodium)，是由輝瑞公司研制開發(fā)的第一個(gè)可靜脈給藥(iv)和肌肉注射(im)的特異性的cox-2抑制劑，與重磅藥品塞來(lái)昔布、艾瑞昔布為同類藥物，用于手術(shù)后疼痛的短期治療，于2002年3月在歐洲上市?；瘜W(xué)名稱為：n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，分子式為：c19h17n2nao4s，分子量為：392.41。帕瑞昔布鈉作為伐地昔布的前體藥物，具有較高溶解度，容易水解為伐地昔布。盡管帕瑞昔布鈉在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成伐地昔布而發(fā)揮作用，但由于伐地昔布的水溶性差，若在體外便轉(zhuǎn)化成較多的伐地昔布，將使得溶液形成不溶的顆粒物質(zhì)，影響藥效的發(fā)揮還造成安全隱患。因此，在進(jìn)入人體前，應(yīng)確保產(chǎn)品全部以帕瑞昔布鈉的形式存在或盡量保持伐地昔布的含量在非常低的水平。除此之外，帕瑞昔布鈉的外觀成形性、復(fù)溶性和含水量偏高等問(wèn)題也是制劑生產(chǎn)中的難點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面系統(tǒng)地進(jìn)行晶型篩選，對(duì)晶型進(jìn)行深入研究，從而找到最合適開發(fā)的晶型，以提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，增進(jìn)臨床療效?，F(xiàn)有技術(shù)中公開了很多晶型，具體如下：專利us5932598中公開了合成帕瑞昔布鈉的方法，但該專利僅公開了其熔點(diǎn)為271.5-272.7℃，對(duì)帕瑞昔布鈉的結(jié)晶結(jié)構(gòu)未進(jìn)行表征。wo2003/078408a1提供了結(jié)晶形式的帕瑞考昔鈉，該專利公開了三種晶型a、b、e，其中，a至少為具有至少兩個(gè)選自如下2θ值的粉末x射線衍射圖樣：5.6、9.6、11.0和14.5±0.2度；b至少為具有至少兩個(gè)選自如下2θ值的粉末x射線衍射圖樣：4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8和24.7±0.2度；e至少為具有至少兩個(gè)選自如下2θ值的粉末x射線衍射圖樣：8.8、11.3、15.6、22.4、23.5和26.4±0.2度。wo2004/087682a1公開了六種晶型，其2θ分別為5.7、8.3、10.4、17.4、21.0和23.2；5.4、6.8、7.9、10.6、16.2、17.1、19.5、20.4和22.4；5.3、5.9、6.6、7.8、8.3、10.7、11.9、12.2、16.1、19.5、20.0、21.6、23.4和30.1；5.2、7.9、12.1、17.3、17.9、22.5、23.4和27.1；6.5、7.7、9.3、10.6、13.2、15.5、15.9、17.4、17.8、20.2、21.7、22.1、22.8、23.4和24.3；5.4、7.9、9.5、11.9、18.1、18.6、20.9、30.2和32.1。cn105616362a公開了其藥物組合物中帕瑞昔布鈉為結(jié)晶形式，使用cu-kα射線進(jìn)行x射線粉末測(cè)定，所示衍射角2θ為6.1912、8.3750、10.9145、12.1060、14.5531、17.0537、18.0569、20.5835、22.7235、23.9818、25.5648、29.9764。cn104910091a，公開了的晶型在2θ為2.58、9.57、11.05、14.59和16.54處有峰。cn104418818a，公開的無(wú)水化合物晶體具有下列2θ衍射角：4.50、7.28、9.13、12.62、12.71、13.50、14.55、14.92、15.12、16.44、16.50、17.15、18.34、19.87、20.10、20.34、20.67、22.50、23.91。cn104418819a，公開了一種半水合物晶體，其圖譜具有下列2θ衍射角：10.120、11.300、12.180、14.480、19.060、21.470、24.320、26.460、27.140、28.220、28.940、29.580、30.940、32.960、33.520、34.840、36.450、38.000、39.340、41.160。cn105125506a說(shuō)明書0044驗(yàn)證試驗(yàn)3提及原研市售品及cn105125506a凍干樣品晶型測(cè)試結(jié)果均為無(wú)定型、現(xiàn)有技術(shù)中預(yù)凍采用一步快速降溫后的凍干樣品晶型檢測(cè)峰值為5.004、11.440、22.339、31.060、31.900、32.800?，F(xiàn)有技術(shù)的帕瑞昔布鈉存在一定的缺陷，尤其是其具有引濕性，容易吸潮導(dǎo)致水解為伐地昔布，不利于用藥安全。在這種情況下，開發(fā)具有更多優(yōu)越性能的帕瑞昔布鈉的晶型很有必要。本發(fā)明研究人員做了大量實(shí)驗(yàn)，考察了多種溶媒和水，及其之間不同的比例，考察了多種干燥條件和結(jié)晶條件，在經(jīng)過(guò)不斷地研究改進(jìn)后，發(fā)明并制備了本發(fā)明的帕瑞昔布鈉晶體化合物，其性狀為白色結(jié)晶性粉末，晶粒大小均勻，流動(dòng)性好。該晶體化合物在常溫干燥條件下不會(huì)發(fā)生結(jié)晶水的流失，在高濕狀態(tài)下不易吸濕，貯存穩(wěn)定性好。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的是提供一種帕瑞昔布鈉晶體化合物，所述帕瑞昔布鈉晶體化合物穩(wěn)定性好，即使在高濕狀態(tài)下也不易吸濕。為了實(shí)現(xiàn)該目的，采用的技術(shù)方案是：一種帕瑞昔布鈉晶體化合物，該晶體化合物為帕瑞昔布鈉一水合物，其分子式為：c19h17n2nao4s·h2o，以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°處顯示有特征衍射峰，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。該晶體化合物熔點(diǎn)為265～268℃，無(wú)引濕性，在25℃暴露于95％rh時(shí)，引濕增重小于0.1％。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物含有1個(gè)結(jié)晶水，且其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。本發(fā)明的第二目的是提供一種帕瑞昔布鈉晶體化合物的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)該目的，采用的技術(shù)方案是：一種帕瑞昔布鈉晶體化合物的制備方法，具體包括如下步驟：(1)將帕瑞昔布鈉粗品加入到有機(jī)溶劑1中，加熱至40～50℃；(2)粗品溶解后加入活性炭，保持40～50℃狀態(tài)下脫碳20～50min，過(guò)濾；(3)將步驟(2)所得濾液轉(zhuǎn)入三口瓶中，加入有機(jī)溶劑2，轉(zhuǎn)入冷肼中，控溫-5～5℃攪拌析晶3～5h；(4)抽濾，少量有機(jī)溶劑2洗滌，得結(jié)晶性固體，45～55℃下真空干燥6～10h，得帕瑞昔布鈉一水合物。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑1為n，n-二甲基甲酰胺和純化水的混合溶液；有機(jī)溶劑2為乙酸乙酯。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑1中n，n-二甲基甲酰胺與純化水的體積比為4.0～6.0:1.0。優(yōu)選地，步驟(1)中帕瑞昔布鈉粗品與n，n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為1g:4～6ml；步驟(3)中帕瑞昔布鈉粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:15～25ml；步驟(4)中帕瑞昔布鈉粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:1～3ml。優(yōu)選地，步驟(1)中帕瑞昔布鈉粗品與n，n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量體積比為1g:5ml；步驟(3)中帕瑞昔布鈉粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:20ml；步驟(4)中帕瑞昔布鈉粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g:2ml。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物進(jìn)行研究來(lái)進(jìn)一步解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：1、元素分析c19h17n2nao4s·h2o采用美國(guó)perkin-elmer公司pe2400ⅱ元素分析儀對(duì)本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物進(jìn)行元素分析：元素分析(％)理論值為：h(4.6662)，c(55.6025)，n(6.8256)，o(19.4915)，s(7.8127)；元素分析(％)測(cè)定值為：h(4.6681)，c(55.6042)，n(6.8239)，o(19.4923)，s(7.8107)；結(jié)果顯示：元素分析測(cè)定值與元素分析理論值基本相符。2、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在2.055°、3.045°、3.727°、9.849°、11.636°、14.209°、27.418°、28.636°、30.582°、31.418°、32.436°、34.018°、35.782°、36.927°、38.618°處顯示有特征衍射峰。3、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的帕瑞昔布鈉晶體化合物的水含量為4.396％，與理論值4.389％相符。4、熱重分析(tga)與差熱分析(dsc)取本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物，使用tgaq500熱分析儀進(jìn)行熱重分析(tga)，結(jié)果顯示本發(fā)明結(jié)晶在115℃左右快速失去約一個(gè)水分子的重量，并在100℃之前無(wú)明顯重量變化，證實(shí)其失去的水分子為結(jié)晶水分子，而非游離水分子；使用pyris-1差示掃描量熱儀進(jìn)行差熱分析(dsc)，得圖2。5、純度檢測(cè)經(jīng)hplc純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物的純度可達(dá)到99.96～99.99％。6、熔點(diǎn)檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物進(jìn)行檢測(cè)，熔點(diǎn)為265～268℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物是一水合物結(jié)晶，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新的水合物晶型；(2)本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物改善了帕瑞昔布鈉原料的引濕性，即使在高濕狀態(tài)下也不易吸濕，容易控制其物理特性；(3)本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長(zhǎng)時(shí)間保存，且流動(dòng)性好，非常適合臨床應(yīng)用；(4)本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物制備方法操作簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物的x-射線粉末衍射圖；圖2為本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物的tga-dsc圖。具體實(shí)施例實(shí)施例將有助于進(jìn)一步了解本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果，不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對(duì)于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實(shí)施。實(shí)施例1、本發(fā)明晶體化合物的制備將帕瑞昔布鈉粗品100.00g加入到500mln，n-二甲基甲酰胺和100ml純化水組成的混合溶劑中，加熱至45℃，溶解；固體溶解后，加入5g活性炭，保持45℃狀態(tài)下脫碳30min，過(guò)濾；將濾液轉(zhuǎn)入三口瓶中，加入乙酸乙酯2000ml，轉(zhuǎn)入冷肼中，控溫0℃攪拌析晶4h；抽濾，200ml乙酸乙酯洗滌，得結(jié)晶性固體，50℃下真空干燥8h，得帕瑞昔布鈉一水合物89.98g。實(shí)施例2-12：下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：實(shí)驗(yàn)例1、引濕性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例考察了本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物的引濕性，按照中國(guó)藥典2010版二部附錄?ⅹj藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，設(shè)定人工氣候箱的溫度為25℃，相對(duì)濕度為95％。表1：引濕性試驗(yàn)結(jié)果樣品12345678引濕增重百分率0.0810.0880.0860.0870.0915.356.780.397樣品1-5為實(shí)施例1制備工藝制備的5批樣品；樣品6-7為市售帕瑞昔布鈉原料的樣品；樣品8參照專利cn104418819a制備的半水合物；從表1可以看出，本發(fā)明帕瑞昔布鈉晶體化合物無(wú)引濕性，在25℃暴露于95％rh時(shí)，引濕增重小于0.1％。與市售的帕瑞昔布鈉原料藥相比，引濕性明顯改善；與專利cn104418819a制備的半水合物相比，引濕性也有較大改善。實(shí)驗(yàn)例2：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例采用固定漏斗法測(cè)定各樣品的休止角，從而評(píng)價(jià)本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物的流動(dòng)性。具體方法如下：將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，取實(shí)施例1制備的樣品6批，從固定的漏斗中自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。表2：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品123456平均值θ(°)32.5332.6133.2833.4333.5233.7433.185從表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的帕瑞昔布鈉晶體化合物的流動(dòng)性很好，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時(shí)易于混合均勻。對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例制備的樣品也進(jìn)行了測(cè)定，得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)例3：雜質(zhì)檢測(cè)分析結(jié)果本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1制備的5批樣品中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)分析，按照中國(guó)藥典2010版第二部附錄?ⅹf藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn)行，結(jié)果見表3。表3：各樣品雜質(zhì)檢測(cè)分析結(jié)果樣品總雜(％)其他單雜(％)伐地昔布(％)含量(％)10.0930.0310.02399.9020.0910.0300.02699.9130.0920.0350.02599.8840.0930.0340.02799.8950.0920.0350.02699.85對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例制備的樣品也進(jìn)行了檢測(cè)，得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)例4、穩(wěn)定性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的帕瑞昔布鈉晶體化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。1、加速試驗(yàn)方法：根據(jù)中國(guó)藥典規(guī)定，將本發(fā)明實(shí)施例1制備的5批樣品模擬上市包裝置于40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣分析，并與0天樣品檢測(cè)結(jié)果比較。表4：加速試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：試驗(yàn)結(jié)果表明，本品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)考察項(xiàng)目檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，各樣品穩(wěn)定性較好。性狀在0至6個(gè)月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定。對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例的樣品也做了加速試驗(yàn)，得到了相似的試驗(yàn)結(jié)果。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)方法：根據(jù)中國(guó)藥典的規(guī)定，將本發(fā)明實(shí)施例1制備的5批樣品模擬上市包裝置于25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±5％條件下放置24個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣分析，并與0天樣品檢測(cè)結(jié)果比較。表5：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：本品經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月考察，各項(xiàng)考察項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果與放置前比較均無(wú)明顯變化，各樣品穩(wěn)定性較好。對(duì)其他實(shí)施例的樣品也做了長(zhǎng)期試驗(yàn)，得到了相似的試驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)前第1頁(yè)12