技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及丙肝治療藥物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯的鹽及其晶型或無(wú)定型物，本發(fā)明還涉及所述化合物鹽及其晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

Daclatasvir，又稱BMS-790052，是由百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)開發(fā)的一種治療丙肝病毒(HCV)感染的復(fù)制抑制劑。該化合物的化學(xué)名稱為((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

BMS-790052用化學(xué)遺傳學(xué)方法確定為一種強(qiáng)效特異性HCV抑制因子，是沒(méi)有已知酶活性的第三種病毒分子(即非結(jié)構(gòu)性蛋白5A，簡(jiǎn)稱為“NS5A”)的一個(gè)小分子抑制因子。百時(shí)美施貴寶公司的研究人員報(bào)告了該藥的發(fā)現(xiàn)及其病毒特征，并公布了用這一化合物在正常的健康志愿者和HCV感染者中所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該藥與已知的HCV抑制藥物之間有協(xié)同作用效果。在I期臨床試驗(yàn)中，HCV感染者服用單一劑量100毫克該化合物后，24小時(shí)平均病毒載量下降3.3log10，在2例HCV基因1b型感染者中，這種作用維持了120小時(shí)。所以該藥有望成為強(qiáng)效抑制HCV復(fù)制的新的聯(lián)合用藥。

專利文獻(xiàn)WO2009020828A1公開了BMS-790052化合物和其二鹽酸鹽、以及它們的合成方法，并公開了BMS-790052二鹽酸鹽的晶型數(shù)據(jù)、DSC圖、固態(tài)核磁共振光圖譜和其藥物組合物的相關(guān)信息。

本發(fā)明人重復(fù)該文獻(xiàn)提供的方法，制備得到了該文獻(xiàn)的BMS-790052二鹽酸鹽。該鹽的水中溶解度大于200毫克/毫升，但其水溶液在室溫下放置24小時(shí)，出現(xiàn)固體析出，溶液變渾濁的現(xiàn)象，經(jīng)HPLC含量檢測(cè)，析出固體為BMS-790052游離堿，鑒于該現(xiàn)象，BMS-790052二鹽酸鹽不適合制備緩釋制劑。

因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)能延長(zhǎng)藥效且適于緩釋制劑應(yīng)用的新的BMS-790052鹽及其形態(tài)，例如晶型或無(wú)定型物，以保證該藥在患者體內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間對(duì)病毒發(fā)揮抑制作用，減少用藥次數(shù)和提高患者的臨床療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供具有有利的緩釋效果和更好的水溶液穩(wěn)定性、適合緩釋制劑應(yīng)用的固態(tài)BMS-790052鹽及其晶型或無(wú)定型物，其中包括BMS-790052的二對(duì)甲苯磺酸鹽、二苯磺酸鹽、一檸檬酸鹽、一乙醇酸鹽、二扁桃酸鹽、二對(duì)氯苯磺酸鹽、二乙二磺酸鹽、二α-酮-戊二酸鹽、二1,5-萘二磺酸鹽和二2-萘磺酸鹽。

本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供固態(tài)的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽及其晶型，以及它們的制備方法。

所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，是BMS-790052和對(duì)甲苯磺酸以摩爾比約為1:2形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在可溶溶劑中的溶液，加入對(duì)甲苯磺酸固體，BMS-790052與對(duì)甲苯磺酸的摩爾用量比為1:2～1:3，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽。

優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自酮、醇或其混合物，優(yōu)選為C₃～C₄酮、C₁～C₄醇或其混合物，更優(yōu)選為丙酮、異丙醇或其混合物。

優(yōu)選地，所述制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述攪拌的時(shí)間為8～16小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052在可溶溶劑中的濃度為25～50毫克/毫升。

優(yōu)選地，所述BMS-790052與對(duì)甲苯磺酸的摩爾用量比為1:2～1:2.2。

經(jīng)HPLC測(cè)定，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為67.6％，理論含量為68.3％。表明所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿與對(duì)甲苯磺酸以摩爾比約為1:2成鹽。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽為BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為5.1±0.2°、6.3±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°和21.1±0.2°處具有特征峰。

進(jìn)一步地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為5.1±0.2°、6.3±0.2°、10.2±0.2°、10.7±0.2°、13.4±0.2°、13.7±0.2°、14.6±0.2°、15.4±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°和21.1±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，其X射線粉末衍射圖譜在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度：

非限制性地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖5所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的TGA圖譜顯示：120℃之前有約2.0％臺(tái)階失重，與含一個(gè)水分子失重比例(1.6％)相當(dāng)，分解溫度約為236℃。

所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型DSC圖譜顯示：80℃之前有一寬吸熱峰，80～150℃之間的吸熱峰為脫去結(jié)合的水分子。

所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制備方法得到的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽在溶劑中形成懸浮液，攪拌析晶，進(jìn)而分離晶體，室溫至40℃真空干燥，得到所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，其中所述溶劑選自水、含1％水的酮(V/V)、水飽和的酯、水飽和的醚或其混合物。

優(yōu)選地，所述酮為C₃～C₄酮，優(yōu)選為丙酮；所述酯為C₃～C₅酯，優(yōu)選為乙酸乙酯；所述醚為C₄～C₆醚，優(yōu)選為甲基叔丁基醚。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述析晶的時(shí)間為24～72小時(shí)，優(yōu)選為24～48小時(shí)。

優(yōu)選地，所述干燥時(shí)間為8～24小時(shí)，優(yōu)選為8～16小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽與溶劑的質(zhì)量體積比為10～16mg：1mL。

所述水飽和的酯(或醚)溶劑制備方法為：取等體積的水和酯(或醚)溶劑混合后，劇烈攪拌10分鐘，靜置分層，取有機(jī)層即為水飽和的酯(或醚)溶劑。

與已知的BMS-790052二鹽酸鹽及其晶型比較，本發(fā)明的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽及其一水合物晶型具有好的緩釋效果和好的水溶液穩(wěn)定性、適合緩釋制劑應(yīng)用，其制備方法工藝簡(jiǎn)便，在室溫條件下進(jìn)行常規(guī)操作，有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。特別是緩釋效果和水溶液穩(wěn)定性，可以避免活性物質(zhì)以固態(tài)形式存在而造成吸收不穩(wěn)定以及生物利用度低的風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的內(nèi)容之二是提供固態(tài)的BMS-790052二苯磺酸鹽及其晶型，以及它們的制備方法。

所述BMS-790052二苯磺酸鹽，是BMS-790052和苯磺酸以摩爾比約為1:2形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述BMS-790052二苯磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在可溶溶劑中的溶液，加入苯磺酸固體，BMS-790052與苯磺酸的摩爾用量比為1:2～1:3，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052二苯磺酸鹽。

優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自酮、醇或其混合物，優(yōu)選為C₃～C₄酮、C₁～C₄醇或其混合物，更優(yōu)選為丙酮、異丙醇或其混合物。

優(yōu)選地，所述制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述攪拌的時(shí)間為8～16小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052在可溶溶劑中的濃度為25～50毫克/毫升。

優(yōu)選地，所述BMS-790052與苯磺酸的摩爾用量比為1:2～1:2.2。

經(jīng)HPLC測(cè)定，BMS-790052二苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為70.3％，理論含量為70.1％。表明所述BMS-790052二苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿與苯磺酸以摩爾比約為1:2成鹽。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽為BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.7±0.2°、9.7±0.2°、15.0±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°和22.1±0.2°處具有特征峰。

進(jìn)一步地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.7±0.2°、7.2±0.2°、9.0±0.2°、9.7±0.2°、10.0±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、21.3±0.2°和22.1±0.2°處具有特征峰。

更進(jìn)一步地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型，其X射線粉末衍射圖譜在以下衍射角2θ處具有特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度：

非限制性地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖9所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。

所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的制備方法，包括以下步驟：將根據(jù)前述制備方法得到的BMS-790052二苯磺酸鹽在水中形成懸浮液，攪拌析晶，得到所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述析晶的時(shí)間為10～24小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052二苯磺酸鹽與水的質(zhì)量體積比為15～30mg：1mL。

與已知的BMS-790052二鹽酸鹽及其晶型比較，本發(fā)明的BMS-790052二苯磺酸鹽及其B晶型具有好的緩釋效果和好的水溶液穩(wěn)定性、適合緩釋制劑應(yīng)用，其制備方法工藝簡(jiǎn)便，在室溫條件下進(jìn)行常規(guī)操作，有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。特別是緩釋效果和水溶液穩(wěn)定性，可以避免活性物質(zhì)以固態(tài)形式存在而造成吸收不穩(wěn)定以及生物利用度低的風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的內(nèi)容之三是提供固態(tài)的BMS-790052三鹽酸鹽及其無(wú)定型物，以及它們的制備方法。

所述BMS-790052三鹽酸鹽，是BMS-790052和鹽酸以摩爾比約為1:3形成的化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示：

所述BMS-790052三鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在可溶溶劑中的溶液體系，加入鹽酸，BMS-790052與鹽酸的摩爾用量比為1:3～1:10，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052三鹽酸鹽。

優(yōu)選地，所述可溶溶劑為酯，更優(yōu)選為C₃～C₅酯。

優(yōu)選地，所述制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述攪拌的時(shí)間為3～10小時(shí)，更優(yōu)選為3～5小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052在可溶溶劑中的濃度為10～50mg/mL。

優(yōu)選地，所述BMS-790052與鹽酸的摩爾用量比為1:6～1:10。

優(yōu)選地，所用鹽酸的濃度范圍為0.1～12mol/L，更優(yōu)選為6～12mol/L。

經(jīng)HPLC測(cè)定，所述BMS-790052三鹽酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為87.6％，理論含量為87.1％。表明所述BMS-790052三鹽酸鹽中BMS-790052游離堿與鹽酸以摩爾比約為1:3成鹽。

優(yōu)選地，所述BMS-790052三鹽酸鹽為BMS-790052鹽酸鹽無(wú)定型物。

進(jìn)一步地，所述BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，其特征在于，其X射線粉末衍射圖譜基本上如圖13所示。

所述BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，其制備方法包括以下步驟：根據(jù)前述制備方法得到的BMS-790052三鹽酸鹽在溶劑中形成懸浮液，攪拌，析出固體，得到所述BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，其中所述溶劑選自醇、酯或醚。

優(yōu)選地，所述醇為C₂～C₃醇，更優(yōu)選為異丙醇；

優(yōu)選地，所述酯為C₃～C₅酯，更優(yōu)選為乙酸乙酯；

優(yōu)選地，所述醚為C₄～C₆醚，更優(yōu)選為甲基叔丁基醚。

優(yōu)選地，所述BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的制備方法在室溫下進(jìn)行。

優(yōu)選地，所述攪拌的時(shí)間為8～48小時(shí)，更優(yōu)選為8～16小時(shí)。

優(yōu)選地，所述BMS-790052三鹽酸鹽與溶劑的質(zhì)量體積比為10～50mg：1mL。

本發(fā)明的BMS-790052三鹽酸鹽及其無(wú)定型物具有較好的水中溶解度和穩(wěn)定性，適合濕法制粒及制成口服懸浮液，其制備方法工藝簡(jiǎn)便，在室溫條件下進(jìn)行常規(guī)操作，有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。

在本發(fā)明的過(guò)程中，還發(fā)現(xiàn)以下BMS-790052鹽及其晶型，包括BMS-790052的一對(duì)甲苯磺酸鹽、一苯磺酸鹽、二檸檬酸鹽、二乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、一扁桃酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、一對(duì)氯苯磺酸鹽、一乙二磺酸鹽、一α-酮-戊二酸鹽、一1,5-萘二磺酸鹽和一2-萘磺酸鹽。

所述BMS-790052蘋果酸鹽，是BMS-790052和蘋果酸形成的化合物。

所述BMS-790052蘋果酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在丙酮中的溶液，加入蘋果酸固體，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052蘋果酸鹽。

所述BMS-790052丙二酸鹽，是BMS-790052和丙二酸形成的化合物。

所述BMS-790052丙二酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在可溶溶劑中的溶液，加入丙二酸，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052丙二酸鹽。

所述BMS-790052磷酸鹽，是BMS-790052和磷酸形成的化合物。

所述BMS-790052磷酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在乙酸乙酯中的溶液，加入磷酸，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052磷酸鹽。

所述BMS-790052硫酸鹽，是BMS-790052和硫酸形成的化合物。

所述BMS-790052硫酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在乙酸乙酯中的溶液，加入硫酸，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052硫酸鹽。

所述BMS-790052酒石酸鹽，是BMS-790052和酒石酸形成的化合物。

所述BMS-790052酒石酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成BMS-790052在異丙醇中的溶液，加入酒石酸，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述BMS-790052酒石酸鹽。

上述各種BMS-790052鹽及其晶型的制備方法中，所得BMS-790052鹽或其晶型的固體，采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法進(jìn)行分離和干燥。所述“分離”，采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法例如過(guò)濾、離心等。過(guò)濾的具體操作為：將欲分離的樣品置于濾紙上，減壓抽濾。離心的具體操作為：將欲分離的樣品置于離心管中，之后高速旋轉(zhuǎn)直至固體全部沉至離心管底部，離心速率例如為6000轉(zhuǎn)/分鐘。所述“干燥”采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如鼓風(fēng)干燥、減壓干燥等，優(yōu)選壓力小于0.09MPa下的減壓干燥。干燥溫度為室溫～50℃，干燥時(shí)間約10～72小時(shí)，優(yōu)選約10～24小時(shí)。

對(duì)本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)解釋如下：

本發(fā)明采用“晶漿”結(jié)晶方式，是將樣品的過(guò)飽和溶液(有不溶固體存在的懸浮液)在溶劑體系中攪拌以析晶。

所述“室溫”指10-30℃。

所述“攪拌”，可以采用本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如攪拌方式包括磁力攪拌、機(jī)械攪拌，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選300～900轉(zhuǎn)/分鐘。

所述“超聲”操作，有利于樣品的溶解，具體操作為：將裝有溶液或懸濁液的容器置于超聲波清洗器中，以20～40Khz的功率進(jìn)行處理。一般采用40Khz功率超聲處理5分鐘。

本發(fā)明BMS-790052鹽或其晶型的制備方法中，起始原料BMS-790052可以商購(gòu)獲得，也可以參照專利文獻(xiàn)WO2009020828A1公開的制備方法得到，該文獻(xiàn)通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)中。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的藥物活性成分選自本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物或者由本發(fā)明方法制備得到的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體；其中所述本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物選自BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸鹽、BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型、BMS-790052一檸檬酸鹽、BMS-790052一檸檬酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052一乙醇酸鹽、BMS-790052一乙醇酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二扁桃酸鹽、BMS-790052二扁桃酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽C晶型、BMS-790052二乙二磺酸鹽、BMS-790052二乙二磺酸鹽E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽G晶型、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸鹽、BMS-790052二2-萘磺酸鹽Ns晶型、BMS-790052三鹽酸鹽、BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052蘋果酸鹽、BMS-790052丙二酸鹽、BMS-790052磷酸鹽、BMS-790052硫酸鹽或BMS-790052酒石酸鹽。此外，所述藥物組合物還可以包含BMS-790052的其它可藥用的鹽、晶型或無(wú)定型物，例如已知的BMS-790052二鹽酸鹽及其晶型。任選地，所述藥物組合物還可以包含其它的藥物活性成分，包括但不限于其他的抗HCV活性化合物；免疫調(diào)節(jié)劑，例如干擾素類；其他的抗病毒藥例如利巴韋林、金剛烷胺；NS5A的其他抑制劑；HCV生命周期中的其他靶標(biāo)的抑制劑。

本發(fā)明所述的藥物組合物可為固態(tài)或液態(tài)；劑型例如固體口服劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑和膠囊劑；液體口服劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；無(wú)菌可注射制劑，包括溶液劑、分散劑和凍干劑；配方可適于活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放?？梢允浅Ｒ?guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑可以通過(guò)口服、腸胃外或通過(guò)植入貯庫(kù)進(jìn)行給藥，所述腸胃外給藥包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)和損傷區(qū)注射或輸液技術(shù)。若該藥物組合物為液態(tài)，則本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物在該液體組合物中保持為固體，例如作為懸浮液。

所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級(jí)別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等?？捎玫钠渌帉W(xué)上可接受的載體包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。在口服片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，還可以加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；在口服膠囊劑的情況中，有用的載體/稀釋劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；當(dāng)以混懸液口服給藥時(shí)，所述活性成分與乳化劑和懸浮劑混合；如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。

所述藥物組合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。在制備藥物組合物時(shí)，本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相混合，任選地，與一種或多種的其他藥物活性成分相混合。固體制劑可以通過(guò)直接混合、制粒等工藝來(lái)制備。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸鹽、BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型、BMS-790052一檸檬酸鹽、BMS-790052一檸檬酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052一乙醇酸鹽、BMS-790052一乙醇酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二扁桃酸鹽、BMS-790052二扁桃酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽C晶型、BMS-790052二乙二磺酸鹽、BMS-790052二乙二磺酸鹽E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽G晶型、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸鹽、BMS-790052二2-萘磺酸鹽Ns晶型、BMS-790052三鹽酸鹽、BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052蘋果酸鹽、BMS-790052丙二酸鹽、BMS-790052磷酸鹽、BMS-790052硫酸鹽或BMS-790052酒石酸鹽在制備用于治療和/或預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的選自選自本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物或者本發(fā)明的含BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物的藥物組合物；其中，所述本發(fā)明的BMS-790052鹽或其晶型或無(wú)定型物選自BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸鹽、BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型、BMS-790052一檸檬酸鹽、BMS-790052一檸檬酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052一乙醇酸鹽、BMS-790052一乙醇酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二扁桃酸鹽、BMS-790052二扁桃酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽、BMS-790052二對(duì)氯苯磺酸鹽C晶型、BMS-790052二乙二磺酸鹽、BMS-790052二乙二磺酸鹽E晶型、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽、BMS-790052二α-酮-戊二酸鹽G晶型、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽、BMS-790052二1,5-萘二磺酸鹽Nd晶型、BMS-790052二2-萘磺酸鹽、BMS-790052二2-萘磺酸鹽Ns晶型、BMS-790052三鹽酸鹽、BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物、BMS-790052蘋果酸鹽、BMS-790052丙二酸鹽、BMS-790052磷酸鹽、BMS-790052硫酸鹽或BMS-790052酒石酸鹽。

附圖說(shuō)明

圖1根據(jù)WO2009020828A1制備的BMS-790052二鹽酸鹽晶型的XRPD圖

圖2根據(jù)WO2009020828A1制備的BMS-790052二鹽酸鹽晶型的PLM圖

圖3根據(jù)WO2009020828A1制備的BMS-790052二鹽酸鹽晶型的TGA圖

圖4根據(jù)WO2009020828A1制備的BMS-790052二鹽酸鹽晶型的DSC圖

圖5 BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的XRPD圖

圖6 BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的PLM圖

圖7 BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的TGA圖

圖8 BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的DSC圖

圖9 BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的XRPD圖

圖10 BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的PLM圖

圖11 BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的TGA圖

圖12 BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的DSC圖

圖13 BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的XRPD圖

圖14 BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的PLM圖

圖15 BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的TGA圖

圖16 BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的DSC圖

圖17實(shí)施例21片劑1～3的累積釋放度曲線圖

具體實(shí)施方式

本發(fā)明進(jìn)一步參考以下實(shí)施例，所述實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的鹽、晶型和無(wú)定型物、其制備方法和應(yīng)用。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對(duì)于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實(shí)施。

采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法：

X-射線粉末衍射(XPRD)所使用的儀器為Bruker D8Advance diffractometer，采用銅靶波長(zhǎng)為1.54nm的Ka X-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測(cè)角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測(cè)器。儀器在使用前用金剛砂校準(zhǔn)。采集軟件是Diffrac Plus XRD Commander。樣品在室溫條件下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在無(wú)反射板上。詳細(xì)檢測(cè)條件如下，角度范圍：3–40°2θ，步長(zhǎng)：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

偏正光顯微鏡(PLM)圖譜采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡(上海長(zhǎng)方光學(xué)儀器有限公司)的載物臺(tái)上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測(cè)樣品的形貌并拍照。

差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200MDSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage,分析軟件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的樣品放置于鋁盤內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在40mL/min干燥N₂的保護(hù)下將樣品從室溫升至200℃或300℃。

熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。取5～15mg樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測(cè)方式，以10℃/min升溫速度在40mL/min干燥N₂保護(hù)下將樣品從室溫升至400℃。

核磁分析(NMR)數(shù)據(jù)采自于Bruker Ascend Tm 500。通常使用全頻激發(fā)，譜寬30ppm，單脈沖，30°角激發(fā)，掃描16次，數(shù)字化正交檢測(cè)，控溫298K。

釋放度數(shù)據(jù)采自于RC806溶出試驗(yàn)儀，溶出方法參考《中國(guó)藥典2010版》第二部附錄X，溶出測(cè)定法第一法。參數(shù)設(shè)置為：轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，實(shí)驗(yàn)溫度37.0℃，溶出介質(zhì)的用量500mL，取樣時(shí)間分別為1小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)。數(shù)據(jù)的檢測(cè)和采集為高效液相分析儀器(HPLC)。釋放度篩選指標(biāo)見表1。

表1釋放度篩選指標(biāo)

高效液相分析(HPLC)數(shù)據(jù)采自于Waters 2695/2487，儀器控制軟件和分析軟件是Empower。采用C18色譜柱，150mm×4.6mm，柱溫25℃，波長(zhǎng)210nm，流速1.0ml/min，進(jìn)樣量5ul，運(yùn)行時(shí)間15min。流動(dòng)相A為含0.05％三氟乙酸的水，流動(dòng)相B為乙腈，梯度如表2。

表2HPLC梯度條件

單沖壓片機(jī)，壓片壓力為5MPa，片劑直徑為10mm。

實(shí)施例中所用的各種試劑如無(wú)特別說(shuō)明均為市售購(gòu)買。

除非特殊注明，在以下實(shí)施例中：超聲操作采用40Khz功率超聲5分鐘；攪拌操作以300～900轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行磁力攪拌；離心操作的速率為6000轉(zhuǎn)/分鐘。

制備例1

根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2009020828A1公開的化合物(I)晶種制備方法制備BMS-790052游離堿，作為起始原料，具體操作如下：

將60.0g(105mmol，1當(dāng)量)4,4’-二(2-((S)-吡咯烷基-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯(lián)苯、38.7g(221mmol，1當(dāng)量)N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸、44.5g(232mmol,2.2當(dāng)量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、2.89g(21.4mmol，0.2當(dāng)量)1-羥基苯并三唑加入到300mL乙腈中，攪拌分散后加入73.3mL(420.3mmol，4當(dāng)量)二異丙基乙胺，在24～30℃下攪拌約18小時(shí)。加入60mL水，加熱到50℃達(dá)約5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入320mL乙酸乙酯和300mL水，分離得到有機(jī)層用300mL10wt％碳酸氫鈉水溶液、300mL水和200mL10wt％氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗產(chǎn)品。利用快速色譜柱法進(jìn)行提純(硅膠，0～10％甲醇在二氯甲烷中)，得到BMS-790052游離堿。

核磁氫譜數(shù)據(jù)：¹H NMR(d6-DMSO,500MHz):0.86(d,6H,J＝6.5Hz),0.92(d,6H,J＝6.5Hz),1.80-2.08(m,6H),2.08-2.22(s,4H),3.55(s,6H),3.81(m,4H),4.08(t,2H,J＝8.5Hz),5.10(t,2H),7.30(d,2H,J＝8.5Hz),7.52(m,2H),7.66(d,4H,J＝8.0Hz),7.79(d,4H,J＝8.0Hz),11.78(s,2H)。

對(duì)比例1

根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2009020828A1公開的化合物(I)晶種制備方法制備BMS-790052二鹽酸鹽，具體操作如下：

20℃下，將BMS-790052游離堿(3.0g)溶于100.0mL異丙醇中。加入無(wú)水鹽酸乙醇溶液(7.0mL，1.25M濃度)，攪拌反應(yīng)混合物。向所述溶液中加入甲基叔丁基醚(100.0mL)，所得漿液在40℃～50℃劇烈攪拌12小時(shí)。將有結(jié)晶析出的漿液冷卻至20℃，過(guò)濾，固體在20℃風(fēng)干，得到2.77g BMS-790052二鹽酸鹽白色結(jié)晶固體，產(chǎn)率84.0％。

XRPD圖譜如圖1所示，顯示：該鹽為結(jié)晶態(tài)固體。

PLM圖譜如圖2所示，顯示：該鹽為較小塊狀顆粒，無(wú)規(guī)則。

TGA圖譜如圖3所示，顯示：分解溫度約為236℃。

DSC圖譜如圖4所示，顯示：熔點(diǎn)為251℃。

室溫下，該鹽在水中的溶解度大于200毫克/毫升，5分鐘粉末溶出大于95％。

與WO2009020828A1公開的BMS-790052二鹽酸鹽晶型相比，對(duì)比例1制備的BMS-790052二鹽酸鹽樣品具有相同或相似的XRPD的2θ特征峰、XRPD圖譜和DSC圖譜。說(shuō)明對(duì)比例1樣品與WO2009020828A1的BMS-790052二鹽酸鹽具有相同的晶型。

實(shí)施例1BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備

室溫下，取500mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入10mL丙酮后超聲溶解，加入256mg無(wú)水對(duì)甲苯磺酸固體至BMS-790052游離堿的丙酮溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅40℃真空干燥16小時(shí)，得521mg BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，產(chǎn)率71.1％。

經(jīng)HPLC測(cè)定，BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為67.6％，理論含量為68.3％。檢測(cè)結(jié)果表明：BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿與對(duì)甲苯磺酸以摩爾比約為1:2成鹽。

實(shí)施例2BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽的制備

室溫下，取50.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入2.0mL異丙醇后超聲溶解，加入23.2mg無(wú)水對(duì)甲苯磺酸固體至BMS-790052游離堿的異丙醇溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌8小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅40℃真空干燥16小時(shí)，得51.5mg BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，產(chǎn)率70.3％。

實(shí)施例2制備的樣品具有與實(shí)施例1樣品相同或相似的HPLC檢測(cè)結(jié)果(未示出)，說(shuō)明實(shí)施例2樣品與實(shí)施例1樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例3BMS-790052一對(duì)甲苯磺酸鹽的制備

室溫下，取200mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入4mL丙酮后超聲溶解，取51.2mg無(wú)水對(duì)甲苯磺酸，加入0.8mL丙酮后超聲溶解，將對(duì)甲苯磺酸的丙酮溶液緩慢滴加至BMS-790052游離堿的丙酮溶液中，并攪拌，反應(yīng)16小時(shí)后，有固體析出，過(guò)濾，40℃真空干燥16小時(shí)，得160mg BMS-790052一對(duì)甲苯磺酸鹽，產(chǎn)率65.1％。

實(shí)施例4BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備

室溫下，取320mg本發(fā)明制備的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，加入20ml水，形成懸浮液。攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得285mgBMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，產(chǎn)率87.6％。

XRPD圖譜如圖5所示：該鹽為結(jié)晶態(tài)固體。

PLM圖譜如圖6所示：該鹽為較小顆粒，無(wú)規(guī)則。

TGA圖譜如圖7所示：120℃之前有約2.0％臺(tái)階失重，與含一個(gè)水分子失重比例相當(dāng)，分解溫度約為236℃。

DSC圖譜如圖8所示：80℃之前有一寬吸熱峰，80～150℃之間的吸熱峰為脫去結(jié)合的水分子。

實(shí)施例5BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備

室溫下，取80mg本發(fā)明制備的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，加入8ml含水1％的丙酮(V/V)，形成懸浮液。攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥8小時(shí)，得65.6mgBMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，產(chǎn)率80.7％。

實(shí)施例6BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備

室溫下，取50mg本發(fā)明制備的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，加入5ml水飽和的乙酸乙酯，形成懸浮液。攪拌48小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在室溫真空干燥16小時(shí)，得42.3mgBMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，產(chǎn)率83.2％。

實(shí)施例7BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型的制備

室溫下，取250mg本發(fā)明制備的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽，加入25ml水飽和的甲基叔丁基醚，形成懸浮液。攪拌72小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在室溫真空干燥24小時(shí)，得195mgBMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型，產(chǎn)率76.7％。

實(shí)施例5～7制備的樣品具有與實(shí)施例4樣品相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜和TGA圖譜(未示出)。說(shuō)明實(shí)施例5～7樣品與實(shí)施例4樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例8BMS-790052二苯磺酸鹽的制備

室溫下，取250.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入5mL丙酮溶解，加入117.5mg苯磺酸至BMS-790052游離堿的丙酮溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅40℃真空干燥16小時(shí)，得275mg BMS-790052二苯磺酸鹽，產(chǎn)率77.0％。

經(jīng)HPLC測(cè)定，BMS-790052二苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為70.3％，理論含量為70.1％。檢測(cè)結(jié)果表明：BMS-790052二苯磺酸鹽中BMS-790052游離堿與苯磺酸以摩爾比約為1:2成鹽。

實(shí)施例9BMS-790052二苯磺酸鹽的制備

室溫下，取50.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入2mL異丙醇溶解，取21.4mg苯磺酸，加入0.2mL異丙醇后超聲溶解，將苯磺酸的異丙醇溶液緩慢滴加至BMS-790052游離堿的異丙醇溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅40℃真空干燥16小時(shí)，得52.3mg BMS-790052二苯磺酸鹽，產(chǎn)率73.3％。

實(shí)施例9制備的樣品具有與實(shí)施例8樣品相同或相似的HPLC檢測(cè)結(jié)果(未示出)。說(shuō)明實(shí)施例9樣品與實(shí)施例8樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例10BMS-790052一苯磺酸鹽的制備

室溫下，取50.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入2mL異丙醇溶解，取12.7mg苯磺酸，加入0.2mL異丙醇后超聲溶解，將苯磺酸的異丙醇溶液緩慢滴加至BMS-790052游離堿的異丙醇溶液中，攪拌8小時(shí)后析出固體，過(guò)濾，濾餅40℃真空干燥16小時(shí)，得45.1mg BMS-790052一苯磺酸鹽，產(chǎn)率74.3％。

實(shí)施例11BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的制備

室溫下，取180mg本發(fā)明制備的BMS-790052二苯磺酸鹽，加入12ml水，形成懸浮液。攪拌10小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得153mg BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型，產(chǎn)率85.0％。

XRPD圖譜如圖9所示：該鹽為結(jié)晶態(tài)固體。

PLM圖譜如圖10所示：該鹽為較大塊狀顆粒，不規(guī)則。

TGA圖譜如圖11所示：200℃之前有約8.0％臺(tái)階失重，分解溫度約為251℃。

DSC圖譜如圖12所示：120℃之前有一寬吸熱峰，120～180℃之間有一吸熱峰。

實(shí)施例12BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型的制備

室溫下，取300mg本發(fā)明制備的BMS-790052二苯磺酸鹽，加入1ml水，形成懸浮液。攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得272mg BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型，產(chǎn)率90.7％。

實(shí)施例12制備的樣品具有與實(shí)施例11樣品相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜和TGA圖譜(未示出)。說(shuō)明實(shí)施例12樣品與實(shí)施例11樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例13BMS-790052三鹽酸鹽的制備

室溫下，取500.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入10mL乙酸乙酯溶解，加入0.56mL 12mol/L的濃鹽酸至BMS-790052游離堿的乙酸乙酯溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾，40℃真空干燥16小時(shí)，得485.8mg BMS-790052三鹽酸鹽，產(chǎn)率84.6％。

經(jīng)HPLC測(cè)定，BMS-790052三鹽酸鹽中BMS-790052游離堿的實(shí)際含量為87.6％，理論含量為87.1％。檢測(cè)結(jié)果表明：BMS-790052三鹽酸鹽中BMS-790052游離堿與鹽酸以摩爾比約為1:3成鹽。

實(shí)施例14BMS-790052三鹽酸鹽的制備

室溫下，取250.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入25mL乙酸異丙酯溶解，加入10mL0.1mol/L的鹽酸至BMS-790052游離堿的乙酸異丙酯溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌10小時(shí)后，過(guò)濾，40℃真空干燥16小時(shí)，得233.5mg BMS-790052三鹽酸鹽，產(chǎn)率81.4％。

實(shí)施例15BMS-790052三鹽酸鹽的制備

室溫下，取450.0mg制備例1制備的BMS-790052游離堿，加入9mL乙酸乙酯溶解，加入0.61mL6mol/L鹽酸至BMS-790052游離堿的乙酸乙酯溶液中，形成漿液并攪拌，攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾，40℃真空干燥16小時(shí)，得427.6mg BMS-790052三鹽酸鹽，產(chǎn)率82.8％。

實(shí)施例14、15制備的樣品具有與實(shí)施例13樣品相同或相似的HPLC檢測(cè)結(jié)果(未示出)。說(shuō)明實(shí)施例14、15樣品與實(shí)施例13樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例16BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的制備

室溫下，取400mg本發(fā)明制備的BMS-790052三鹽酸鹽，加入8ml異丙醇，形成懸浮液。攪拌8小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得379.3mg BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，產(chǎn)率94.8％。

XRPD圖譜如圖13所示，該鹽為無(wú)定型物。

PLM圖譜如圖14所示，顯示：該鹽細(xì)小顆粒，無(wú)規(guī)則。

TGA圖譜如圖15所示，顯示：100℃之前有約5.1％緩慢失重，分解溫度約為171℃。

DSC圖譜如圖16所示，顯示：140℃之前有一寬吸熱峰。

實(shí)施例17BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的制備

室溫下，取200mg本發(fā)明制備的BMS-790052三鹽酸鹽，加入5ml乙酸乙酯，形成懸浮液。攪拌16小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得185.4mg BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，產(chǎn)率92.7％。

實(shí)施例18BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物的制備

室溫下，取300mg本發(fā)明制備的BMS-790052三鹽酸鹽，加入30ml甲基叔丁基醚，形成懸浮液。攪拌48小時(shí)，過(guò)濾，濾餅在40℃真空干燥16小時(shí)，得256.4mg BMS-790052三鹽酸鹽無(wú)定型物，產(chǎn)率85.5％。

實(shí)施例17、18制備的樣品具有與實(shí)施例16樣品相同或相似的XRPD圖譜、PLM圖譜、DSC圖譜和TGA圖譜(未示出)。說(shuō)明實(shí)施例17、18樣品與實(shí)施例16樣品是相同的物質(zhì)。

實(shí)施例19片劑配方及其制備

本發(fā)明的片劑配方見表3和表4。

表3片劑配方一

片劑配方一的制備方法：取處方量的API、羥丙甲纖維素(K4M)、預(yù)膠化淀粉、一水乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻后置于壓片機(jī)中壓片。

表4片劑配方二

片劑配方二的制備方法：取處方量的API、羥丙甲纖維素(E5)、一水乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻后置于壓片機(jī)中壓片。

實(shí)施例20溶出液的穩(wěn)定性試驗(yàn)

以水為溶出介質(zhì)，溶出試驗(yàn)儀的參數(shù)設(shè)置為溫度37.0℃、轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，將實(shí)施例19制備的片劑分別置于500mL水中，于1小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)進(jìn)行溶出液的取樣。溶出液樣品經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾后，在室溫下放置24小時(shí)，每組配方的片劑平行做3個(gè)，觀察溶出液的穩(wěn)定性情況。

試驗(yàn)結(jié)果為：片劑3(含已知的BMS-790052二鹽酸鹽晶型)和片劑2(含BMS-790052硫酸鹽)的溶出液樣品溶液均變渾濁，渾濁液離心后固體HPLC含量測(cè)定確認(rèn)為BMS-790052游離堿；而片劑1和4(分別含本發(fā)明的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型)的溶出液澄清，未觀察到渾濁現(xiàn)象。

試驗(yàn)結(jié)果表明：與已知BMS-790052二鹽酸鹽晶型制備的片劑相比，由本發(fā)明BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型、BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型制備的片劑，其水溶液的穩(wěn)定性高，適合藥物制劑應(yīng)用。

實(shí)施例21片劑的累積釋放度試驗(yàn)

以模擬胃液為溶出介質(zhì)，溶出試驗(yàn)儀的參數(shù)設(shè)置為溫度37.0℃、轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，將實(shí)施例19制備的片劑1～4分別置于500mL模擬胃液中，于1小時(shí)、6小時(shí)和12小時(shí)進(jìn)行溶出液的取樣。HPLC檢測(cè)溶出液樣品的溶出藥物濃度(μg/ml)，再以該片劑中BMS-790052游離堿理論100％釋放濃度30μg/ml為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算該片劑在取樣點(diǎn)的累積釋放度(％)，每組配方的片劑做6個(gè)平行樣。

片劑1～3的累積釋放度數(shù)據(jù)見表5。

片劑1～3的累積釋放度曲線見圖17。通過(guò)表5和圖17的累積釋放度結(jié)果與表1釋放度篩選指標(biāo)對(duì)照，可以看出，在模擬胃液中，片劑3(含已知的BMS-790052二鹽酸鹽晶型)與片劑2(含BMS-790052硫酸鹽)溶出過(guò)快，在6小時(shí)的累積釋放度已達(dá)85％以上，未能達(dá)到緩釋效果，而片劑1(含本發(fā)明的BMS-790052二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物晶型)則能達(dá)到緩釋效果，適合緩釋制劑應(yīng)用。

同樣地，通過(guò)片劑4的累積釋放度試驗(yàn)，片劑4的累積釋放度數(shù)據(jù)見表5。表明，片劑4(含本發(fā)明的BMS-790052二苯磺酸鹽B晶型)能達(dá)到緩釋效果，適合緩釋制劑應(yīng)用。

表5片劑1～4的累積釋放度

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。