本發(fā)明公開了一種具有潛在生物活性的含三氟甲基手性硼化合物的合成方法。以β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷為原料，手性配體銅鹽為催化劑，進(jìn)行不對稱硼化反應(yīng)合成手性硼化合物。與已報(bào)道合成手性硼化合物的方法相比較，本發(fā)明原料易得、操作簡便、適用范圍廣以及反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物中含有連接三氟甲基的碳手性中心，具有潛在的生物活性。
背景技術(shù)：
手性硼化合物是重要的有機(jī)試劑，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的用途。三氟甲基基團(tuán)是極為重要的官能團(tuán)，可以極大改變化合物的生物活性和物理性質(zhì)，大量應(yīng)用于的藥物分子和功能材料中。
目前，有多種方法用于合成手性硼化合物(Schiffner等,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1194-1196；Calow等,Org.Biomol.Chem.2012,10,5485-5497)。其中，由α,β-不飽和羰基化合物不對稱硼化的方法是快速、有效地制備手性硼化合物的途徑之一，相關(guān)制備方法有：1)銅催化α,β-不飽和羰基化合物不對稱硼化反應(yīng)(Kobayashi等,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12763-12766)；2)鎳催化α,β-不飽和羰基化合物不對稱硼化反應(yīng)(Lillo等,Org.Biomol.Chem.2009,7,4674-4676)；3)銠催化α,β-不飽和羰基化合物不對稱硼化反應(yīng)(Shiomi等,Chem.Commun.,2009,5987-5989)；4)有機(jī)催化α,β-不飽和羰基化合物不對稱硼化反應(yīng)(Radomkit等,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3387-3391)。然而，β-三氟甲基-α,β-不飽和酮還沒有應(yīng)用到不對稱硼化反應(yīng)中，其產(chǎn)物中含有與三氟甲基相連接的碳手性中心，具有潛在生物活性。
本發(fā)明利用β-三氟甲基-α,β-不飽和酮2與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷3進(jìn)行不對稱硼化反應(yīng)，合成了一系列含三氟甲基的手性硼化合物1。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和、適應(yīng)性廣、能簡單方便地合成具有潛在生物活性三氟甲基手性硼化合物的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
以β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷為起始原料，在催化劑和手性配體存在的條件下，在堿性條件下加熱進(jìn)行不對稱硼化反應(yīng)， 合成含三氟甲基的手性硼化合物。
以銅鹽如碘化亞銅CuI為催化劑前體，加入手性配體如(R,S)-Josiphos和堿如磷酸鉀K3PO4，加熱條件進(jìn)行β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷的不對稱硼化反應(yīng)(反應(yīng)式(1))，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過硅膠柱分離純化進(jìn)行產(chǎn)物分離和表征，得到含三氟甲基手性硼化合物。
所述β-三氟甲基-α,β-不飽和酮的結(jié)構(gòu)如下：
其中R為苯基、苯環(huán)上帶有取代基的芳基、萘基、或雜環(huán)芳基中的任意一種或二種以上，上述苯環(huán)上帶有的取代基為C1-C4的烷基、甲氧基、溴、氯、氟、乙?；⑷谆蛄u基中的一種或二種以上，苯環(huán)上取代基的個數(shù)為1-3；
所述雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷的結(jié)構(gòu)如下，簡寫為B2pin2，
所述起始原料β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷的摩爾比為1:1-1:2，優(yōu)選摩爾比為1:1-1:1.5；
所述催化劑為銅鹽，為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的一種或二種或三種，優(yōu)選碘化亞銅；所述手性配體為(R)-BINAP、(R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos、(R,S)-Josiphos、(S,S)-Me-Duphos、(S,S,R,R)-Tangphos、(R,R)-Walphos或(S,S)-Taniaphos中的任意一種或二種以上，優(yōu)選(R,S)-Josiphos；β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與手性配體的摩爾比為1:0.03-1:0.15，優(yōu)選摩爾比為1:0.05-1:0.10；β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與銅鹽的摩爾比為1:0.02-1:0.10，優(yōu)選摩爾比為1:0.03-1:0.08。
所述堿性條件為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀中任意一種或二種或三種存在的條件，優(yōu)選磷酸鉀，β-三氟甲基-α,β-不飽和酮的摩爾量與上述三種物質(zhì)的總摩爾量的比例為1:0.04-1:0.20，優(yōu)選比例為1:0.05-1:0.15。
所述不對稱硼化反應(yīng)的溶劑為1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、叔丁醇或特戊醇中的一種或二種以上，優(yōu)選特戊醇，β-三氟甲基-α,β-不飽和酮在溶劑中的摩爾濃度為0.01-1.0M，優(yōu)選摩爾濃度為0.05-0.5M；
所述不對稱硼化反應(yīng)的反應(yīng)時間為10-30小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為12-24小時，反應(yīng)溫度為30-120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40-100℃。
按照本發(fā)明提供的合成方法合成的含三氟甲基的手性硼化合物，結(jié)構(gòu)式如下：
簡寫為
其中R為苯基、苯環(huán)上帶有取代基的芳基、萘基、或雜環(huán)芳基中的一種或二種以上；苯環(huán)上所帶取代基為鏈長為C1-C4的烷基、甲氧基、溴、氯、氟、乙?；⑷谆蛄u基中的一種或二種以上，苯環(huán)上取代基的個數(shù)為1-3。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1)反應(yīng)原料β-三氟甲基-α,β-不飽和酮具有結(jié)構(gòu)多樣性，可以用來合成具有各種取代基的含三氟甲基的手性硼化合物。
2)反應(yīng)原料雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷商業(yè)可得，易于制備。
3)含三氟甲基的手性硼化合物合成反應(yīng)條件溫和、步驟簡單、產(chǎn)物收率及對映選擇性高且適用范圍廣。
4)產(chǎn)物含有與三氟甲基相連接的碳手性中心，具有潛在生物活性。
總之，本發(fā)明利用β-三氟甲基-α,β-不飽和酮和雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷的不對稱硼化反應(yīng)合成具有各種取代基的含三氟甲基手性硼化合物，原料便宜易得，操作簡便，目標(biāo)產(chǎn)物收率及對映選擇性高。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明以β-三氟甲基-α,β-不飽和酮為起始原料與反應(yīng)原料雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷進(jìn)行不對稱硼化反應(yīng)，合成含三氟甲基的手性硼化合物。通過下述實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于此。
實(shí)施例1
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向25mL Schlenk反應(yīng)瓶中依次加入碘化亞銅CuI(1.9mg，0.01mmol)、(R,S)-Josiphos(9.6mg，0.015mmol)、磷酸鉀K3PO4(4.2mg，0.02mmol)、特戊醇t-AmOH(1.0mL)，室溫下攪拌30分鐘后加入雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷3(55.9mg，0.22mmol)和特戊醇t-AmOH(0.5mL)，室溫下攪拌10分鐘。然后加入(E)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-2-烯-1-酮2a和特戊醇t-AmOH(0.5mL)，60℃下攪拌20小時。冷至室溫后經(jīng)硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL)洗滌,濾液減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫 液：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝60:1)，得到白色固體產(chǎn)物1a(43mg,收率63％,ee值93％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)，ee值由手性高效液相色譜測定。
實(shí)施例2
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，銅鹽為溴化亞銅。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(39mg,收率58％,ee值93％)。說明溴化亞銅也可以作為反應(yīng)的催化劑，但不是最佳的催化劑。
實(shí)施例3
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，銅鹽為氯化亞銅。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(6mg,收率9％)。說明氯化亞銅也可以作為反應(yīng)的催化劑，但不是最佳的催化劑。
實(shí)施例4
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，堿為碳酸鈉。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(36mg,收率52％,ee值94％)。說明碳酸鈉也可以作為反應(yīng)的堿，但不是最佳的堿。
實(shí)施例5
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，堿為碳酸鉀。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(32mg,收率47％,ee值94％)。說明碳酸鉀也可以作為反應(yīng)的堿，但不是最佳的堿。
實(shí)施例6
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，手性配體為(S,S,R,R)-Tangphos。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(24mg,收率35％,ee值21％)。說明(S,S,R,R)-Tangphos也可以作為反應(yīng)的手性配體，但不是最佳手性配體。
實(shí)施例7
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)中所用溶劑為叔丁醇。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(35mg,收率41％，ee值84％)。說明叔丁醇可以用做反應(yīng)的溶劑，但不是最佳的溶劑。
實(shí)施例8
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，β-三氟甲基-α,β-不飽和酮(E)-4,4,4-三氟-1-對甲苯基-2-烯-1-酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷摩爾比是1:1。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(21mg,收率31％，ee值93％)。β-三氟甲基-α,β-不飽和酮與雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷摩爾比是1:1該反應(yīng)也可以發(fā)生，但不是最佳的摩爾比。
實(shí)施例9
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)時間為6h。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(20mg,收率29％,ee值93％)。說明縮短反應(yīng)時間不利于反應(yīng)的進(jìn)行。
實(shí)施例10
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)溫度為50℃。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(39mg,收率57％,ee值94％)。說明降低反應(yīng)溫度不利于反應(yīng)的進(jìn)行，50℃不是反應(yīng)的最佳溫度。
實(shí)施例11
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)溫度為80℃。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物1a(38mg,收率55％,ee值93％)。說明提高反應(yīng)溫度不利于反應(yīng)的進(jìn)行，80℃不是反應(yīng)的最佳溫度。
實(shí)施例12
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2b(40mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色液體目標(biāo)產(chǎn)物1b(33mg,收率51％,ee值94％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
實(shí)施例13
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2c(46mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1c(44mg,收率61％,ee值95％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
實(shí)施例14
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2d(47mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1d(29mg,收率40％,ee值80％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
實(shí)施例15
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2e(44mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1e(35mg,收率51％,ee值91％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
實(shí)施例16
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2f(50mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到淡黃色固體目標(biāo)產(chǎn)物1f(45mg,收率60％,ee值92％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
實(shí)施例17
反應(yīng)步驟與操作同實(shí)施例1，與實(shí)施例1不同之處在于，反應(yīng)體系中加入的β-三氟甲基-α,β-不飽和酮是2g(41mg，0.2mmol)。停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到無色液體目標(biāo)產(chǎn)物1g(43mg,收率65％,ee值96％)。目標(biāo)產(chǎn)物通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜測定得到確認(rèn)。
典型化合物表征數(shù)據(jù)
實(shí)施例1-11得到的白色固體1a,熔點(diǎn):78-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic CH),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,aromatic CH),3.44(m,2H,COCH2),2.44(s,3H,PhCH3),2.38(m,1H,CH),1.32and 1.27(s each,6:6H,4×CH3)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4(Cq,C＝O),144.6and 133.5(Cq each),129.5and 128.4(aromatic CH),128.3(Cq,JC-F＝275.4Hz,CF3),84.3(Cq,2×OC(CH3)2),35.2(JC-F＝2.7Hz,CH2), 24.7and 24.5(4×CH3),21.8(PhCH3).HRMS理論值[M+H]+C17H23BF3O3:343.1692；測定值:343.1692。