本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種耦合結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢他啶化合物及其制劑。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明人之一天津大學(xué)和西安利君制藥有限責(zé)任公司等單位的高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，獲得2015年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。耦合結(jié)晶技術(shù)屬于高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)中的一項(xiàng)，其旨在突破國內(nèi)外對(duì)相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品晶型及其結(jié)晶技術(shù)專利封鎖，實(shí)現(xiàn)了高端醫(yī)藥產(chǎn)品新晶型研發(fā)與結(jié)晶技術(shù)水平躍升，達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，推動(dòng)了我國制藥產(chǎn)業(yè)科技進(jìn)步。頭孢他啶俗稱頭孢噻甲羧肟、頭孢塔開定，進(jìn)口商品名：復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定，是由Callaghan等人于1978年發(fā)現(xiàn)的，1983年由英國Glaxo公司首先開發(fā)上市，1985年獲準(zhǔn)在美國銷售，1986年獲準(zhǔn)在日本銷售，1993年被我國正式列入基本藥物目錄。頭孢他啶屬第三代頭孢抗生素,其特點(diǎn)是對(duì)綠濃桿菌、腸桿菌屬、厭氧菌、脆弱性桿菌等有殺菌作用；同時(shí)仍對(duì)各種革蘭氏陽性及陰性菌有較大抗菌活性；對(duì)酶十分穩(wěn)定、安全，副作用小且抗菌譜廣泛，因而被認(rèn)為是氨基糖甙類抗生素的理想取代品。1985年被美國FDA評(píng)為1A級(jí)藥品。頭孢他啶在臨床上適用于病情重癥的陰性桿菌感染、復(fù)雜手術(shù)或污染手術(shù)的預(yù)防感染,以及人身各系統(tǒng)的嚴(yán)重感染等。有關(guān)頭孢他啶的合成，文獻(xiàn)報(bào)道了種不同的方法，(一)以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下與吡啶反應(yīng),得到7-APCA二鹽酸鹽，該二鹽與頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯反應(yīng),得到頭孢他啶叔丁酯,該叔丁酯再經(jīng)水解等步驟得到頭孢他啶五水合物。(二)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對(duì)甲氧基芐酯(GCLE)為起始母核，與碘化鉀反應(yīng)，得到頭孢他啶中間體7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯，該中間體與吡啶進(jìn)行親核取代等一系列反應(yīng)得到頭孢他啶。上述方法制備的頭孢他啶化合物存在副反應(yīng)產(chǎn)物多、產(chǎn)物色澤較深的問題。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)頭孢他啶耦合結(jié)晶進(jìn)行研究的報(bào)道，通過近幾年來對(duì)結(jié)晶理論的探索和實(shí)踐證明，結(jié)晶過程對(duì)產(chǎn)品的最終質(zhì)量起著舉足輕重的作用，因此針對(duì)頭孢他啶產(chǎn)品質(zhì)量存在的問題，研究開發(fā)頭孢他啶結(jié)晶新技術(shù)，從而生產(chǎn)出具有質(zhì)量競(jìng)爭(zhēng)力的頭孢他啶化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢他啶化合物，該化合物采用耦合結(jié)晶技術(shù)制備而來，具有純度高、色級(jí)好、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，因?yàn)槠涮囟ǖ鸟詈辖Y(jié)構(gòu)使得其穩(wěn)定性大大提高，解決了目前產(chǎn)品穩(wěn)定性差的問題，而且，雜質(zhì)控制水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于同類產(chǎn)品。本發(fā)明提供的制備方法所針對(duì)的頭孢他啶是目前已知的合成方法所制得的頭孢他啶或者市售或進(jìn)口的頭孢他啶原料藥，以下統(tǒng)稱問本發(fā)明采用的頭孢他啶粗品。本發(fā)明采用耦合結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢他啶化合物，結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明是通過一定的結(jié)晶工藝，采用一定的溶劑做溶媒將一分子頭孢他啶和5分子水通過一系列配位鍵的作用，形成穩(wěn)定的耦合晶體結(jié)構(gòu)。以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在9.24°，18.64°，25.10°，28.42°處顯示特征衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發(fā)明還提供了一種采用耦合結(jié)晶技術(shù)制備頭孢他啶化合物的方法，包括下列步驟：(1)將頭孢他啶粗品加入適量的純化水內(nèi)，加入堿性化合物，攪拌溶解；(2)加入有機(jī)溶劑，降溫，析出結(jié)晶，過濾，洗滌，得濾餅，干燥；(3)將上述化合物置于純化水中，攪拌溶解，滴加酸溶液，調(diào)節(jié)pH值，降溫，析出結(jié)晶，過濾，冷水洗滌，得濾餅，干燥，既得頭孢他啶化合物。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(1)中所述的堿性化合物為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉異辛酸鈉、甲醇鈉和乙醇鈉中的中的任一種，優(yōu)選乙醇鈉。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一種，優(yōu)選異丙醇。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(2)中降低溫度至-10-0℃。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(3)中所述的酸溶液為鹽酸溶液、醋酸溶液、硝酸溶液中的任一種，優(yōu)選鹽酸溶液。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(3)中將溶液的pH值調(diào)節(jié)至3.4-3.6。優(yōu)選地，上述制備方法中，步驟(3)中降低溫度至0-5℃。采用上述本發(fā)明耦合結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢他啶化合物具有晶型大，流動(dòng)性好，比重小，收率高，生產(chǎn)上便于分裝等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的第二目的在于提供一種包含本發(fā)明所述頭孢他啶化合物的制劑，該制劑較現(xiàn)有產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性且副作用小。本發(fā)明所述的頭孢他啶制劑的制備主要是對(duì)上述所制備的頭孢他啶化合物與無水碳酸鈉或精氨酸混合后進(jìn)行無菌分裝，規(guī)格為0.5-3.0g(以C22H22N6O7S2計(jì))。附圖說明圖1為實(shí)施例1制得的頭孢他啶化合物的X-射線粉末衍射圖。具體實(shí)施方式下面將通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容所做的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1：頭孢他啶化合物的制備(1)將0.547kg頭孢他啶粗品加入5kg純化水內(nèi)，加入0.09kg乙醇鈉，攪拌溶解，靜置，反應(yīng)4小時(shí)；(2)加入5kg異丙醇，攪拌，降低溫度至-10℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，乙醇洗滌，得濾餅，干燥得0.592kg化合物；(3)將上述化合物置于2kg純化水中，攪拌溶解，滴加2mol/L的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至3.53，降低溫度至5℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，冷水洗滌，得濾餅，干燥，既得頭孢他啶0.497kg，收率91％。晶型測(cè)定結(jié)果：實(shí)施例1頭孢他啶的X射線粉末衍射圖譜在9.24°，18.64°，25.10°，28.42°處顯示特征衍射峰。具體參見說明書附圖1。所述XRPD衍射的具體數(shù)據(jù)如下表所示：編號(hào)2θ(°)d值I/I0％19.249.58100218.644.7633.00325.103.5532.30428.423.1450.29實(shí)施例2：頭孢他啶化合物的制備(1)將1.13kg頭孢他啶粗品加入10kg純化水內(nèi)，加入0.11kg碳酸鈉，攪拌溶解，靜置，反應(yīng)4小時(shí)；(2)加入15kg乙醇，攪拌，降低溫度至-5℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，乙醇洗滌，得濾餅，干燥得1.22kg化合物；(3)將上述化合物置于5kg純化水中，攪拌溶解，滴加2mol/L的硝酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至3.47，降低溫度至2℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，冷水洗滌，得濾餅，干燥，既得頭孢他啶1.02kg，收率90％。實(shí)施例3：頭孢他啶化合物的制備(1)將3.32kg頭孢他啶粗品加入20kg純化水內(nèi)，加入0.4kg氫氧化鈉，攪拌溶解，靜置，反應(yīng)4小時(shí)；(2)加入25kg乙醇，攪拌，降低溫度至0℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，乙醇洗滌，得濾餅，干燥得3.65kg化合物；(3)將上述化合物置于10kg純化水中，攪拌溶解，滴加2mol/L的醋酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至3.49，降低溫度至0℃，靜置10小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，冷水洗滌，得濾餅，干燥，既得頭孢他啶3.06kg，收率92％。實(shí)施例4：注射用頭孢他啶的制備按照實(shí)施例1的步驟制備頭孢他啶化合物，采用此原料制備注射用頭孢他啶，規(guī)格1.0g(以C22H22N6O7S2計(jì))。處方：制備過程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢他啶和無水碳酸鈉；(2)混合：將上述原輔料置于混合機(jī)中混合均勻；(3)分裝：將混合均勻的粉末分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(4)軋蓋；對(duì)比例1：注射用頭孢他啶的制備取未經(jīng)耦合結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢他啶粗品，制備注射用頭孢他啶，規(guī)格1.0g(以C22H22N6O7S2計(jì))。處方：制備過程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢他啶和無水碳酸鈉；(2)混合：將上述原輔料置于混合機(jī)中混合均勻；(3)分裝：將混合均勻的粉末分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(4)軋蓋；試驗(yàn)例1：本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1的頭孢他啶和頭孢他啶粗品進(jìn)行了純度檢測(cè)。純度檢測(cè)結(jié)果：結(jié)論：本發(fā)明制備的頭孢他啶化合物純度明顯高于頭孢他啶粗品的純度，說明雜質(zhì)控制水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于同類產(chǎn)品。試驗(yàn)例2：本發(fā)明人對(duì)本發(fā)明實(shí)施例4和對(duì)比例1所制備注射用頭孢他啶進(jìn)行了加速穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。考察條件為溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％。放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月末取樣?？疾熘笜?biāo)為性狀、澄清度、溶液顏色、水分、酸堿度、含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)論：由上述結(jié)果可知，通過6個(gè)月加速試驗(yàn)，本發(fā)明實(shí)施例4制備的樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)比例1制備的產(chǎn)品，充分說明了本發(fā)明采用耦合結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢他啶化合物穩(wěn)定性更好，質(zhì)量?jī)?yōu)于同類產(chǎn)品。當(dāng)前第1頁1 2 3