技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴芐基）氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)。
專利ZL201210513123.6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物組合物，該鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。
專利ZL201210231927.7涉及一種無(wú)定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無(wú)定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無(wú)明顯的特征峰。
專利申請(qǐng)201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的鹽酸氨溴索使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片中含有鹽酸氨溴索10～30重量份、填充劑50～80重量份、崩解劑10～15重量份、助流劑0.3～1.6重量份、潤(rùn)滑劑0.4～1.6重量份、矯味劑8～16重量份。
鹽酸氨溴索難溶于水，對(duì)制劑的制備帶來(lái)很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸氨溴化合物，進(jìn)一步提高了其溶解性及穩(wěn)定性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出一種制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的鹽酸氨溴索化合物的方法。該方法制備的鹽酸氨溴索化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物的制備方法為：
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3-8℃、攪拌速度560-650r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，降溫；
（4）進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35-40℃下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
其中，步驟（1）中，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；步驟（2）中甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍；步驟（3）中所述降溫是指以5-10℃/min的速度降溫至-10—-5℃。
下面對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明：
選用混合溶劑甲醇和N,N—二甲基甲酰胺，優(yōu)選甲醇和N,N—二甲基甲酰胺混合溶液的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1。在這種比例的混合溶液將鹽酸氨溴索固體溶解以后，在溫度3-8℃、攪拌速度560-650r/min的條件下加入到80%乙醇中，以5-10℃/min的速度降溫至-10—-5℃，抽濾，洗滌，干燥后得到鹽酸氨溴索晶體化合物。該鹽酸氨溴索晶體化合物的水溶性相比現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸氨溴索固體而言，其溶解性能有所提高，且穩(wěn)定性以及其他性能也保持良好。
可以將所得的鹽酸氨溴索晶體制備成不同的劑型?？梢詾榭诜苿┗蛞后w制劑，所述的口服制劑為普通片劑、膠囊劑、顆粒劑等，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射液等。各種劑型所用的輔料以及各組分之間的相對(duì)配比本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需求去調(diào)整。
本發(fā)明提供的鹽酸氨溴索晶體的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性有很大的提高，且具有較高的穩(wěn)定性，給各種制劑的制備帶來(lái)的方便。
附圖說(shuō)明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索化合物的X-射線粉末衍射圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的具體實(shí)施方式僅限于進(jìn)一步解釋和說(shuō)明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu)成限制。
實(shí)施例1：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3℃、攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以5℃/min的速度降溫至-10℃；
（4）進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35℃下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實(shí)施例2：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度5.5℃、攪拌速度605r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以7.5℃/min的速度降溫至-7.5℃；
（4）進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于37.5℃下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率99.3%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實(shí)施例3：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3-8℃、攪拌速度650r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以10℃/min的速度降溫至-5℃；
（4）進(jìn)行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于40℃下真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，純度為99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)
本實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性進(jìn)行檢測(cè)，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角θ）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動(dòng)性很好，對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例的鹽酸氨溴索化合物也進(jìn)行了檢測(cè)，得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)驗(yàn)例2：溶解度對(duì)比試驗(yàn)
將以下鹽酸氨溴索的溶解度進(jìn)行檢測(cè)，
對(duì)比例1：市售鹽酸氨溴索（武漢英和制藥有限公司）；
對(duì)比例2：按照專利ZL201210513123.6的實(shí)施例1制備；
對(duì)比例3：按照專利ZL201210231927.7的實(shí)施例1制備；
對(duì)比例4：按照專利申請(qǐng)201410071920.2的實(shí)施例1制備；
1. 測(cè)定在20℃條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質(zhì)量；實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2溶解度對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果
由表2可以看出，本發(fā)明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來(lái)了方便。
實(shí)驗(yàn)例3：影響因素實(shí)驗(yàn)
1. 高溫試驗(yàn)
取實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個(gè)批次101、102、103，按照現(xiàn)有技術(shù)和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
2.高濕度試驗(yàn)
取實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個(gè)批次101、102、103，按照現(xiàn)有技術(shù)和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2℃相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)
取實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個(gè)批次101、102、103，按照現(xiàn)有技術(shù)和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為4500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果與0天比較。結(jié)果見表3：
表3影響因素試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物制備得到的凍干粉針劑，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。對(duì)本發(fā)明其他實(shí)施例制備得到的鹽酸氨溴索化合物進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，得到了相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
對(duì)本發(fā)明的鹽酸氨溴索化合物制備得到的粉針劑、水針進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)，得到了與本實(shí)施例相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。