本申請屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，涉及一種N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝。
背景技術(shù)：
(1S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺鹽酸鹽即鹽酸達泊西汀，是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，在早期的臨床研究中，主要被用于抑郁和相關(guān)情感障礙的治療。后研究者們發(fā)現(xiàn)該藥物可有效控制年輕男性的早泄(PE)癥狀。2009年，禮來公司研制的用于治療男性早泄的鹽酸達泊西汀在歐洲上市，商品名為Priligy，其具有半衰期短、不良反應(yīng)小、效果顯著等優(yōu)勢，是世界上第一種被批準用于治療PE的經(jīng)口服給藥的處方。
目前關(guān)于鹽酸達泊西汀的合成方法，有如下幾種：
歐洲專利EP0288188最早公開鹽酸達泊西汀的合成工藝，其以苯甲醛、乙酸銨和丙二酸經(jīng)Mannich反應(yīng)，然后通過N甲基化、成酯、還原、成醚，得到消旋的產(chǎn)物，再進一步拆分即得到手性達泊西汀。
該路線所用的起始原料苯甲醛和丙二酸價廉易得，但是反應(yīng)路線較長，且在氫化鋰鋁還原一步，對無水的條件要求較高，反應(yīng)條件相對苛刻，另外第一步Mannich反應(yīng)的收率較低(摩爾收率約20％)，從而大大影響目標產(chǎn)物的收率。
中國藥物化學(xué)雜志，2011年，21(1)：37-39報道了以3-苯丙醇、1-氟萘為起始原料，在氫化鈉作用下成醚、然后溴代，再與二甲胺進行親核取代反應(yīng)，經(jīng)酒石酸拆分再成鹽，即得到目標產(chǎn)物鹽酸達泊西汀。反應(yīng)路線如下所示：
該路線的缺點在于以NBS溴代一步，溴代會首先發(fā)生在萘環(huán)上而非芐位，導(dǎo)致目標產(chǎn)物收率低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本申請的發(fā)明人開發(fā)了一種合成N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的新工藝，克服了當前工藝存在的收率低、反應(yīng)條件苛刻等問題，具有操作簡單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)勢，尤其適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
本申請的目的是提供一種N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝。
具體地說，在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┝艘环NN,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，包括如下步驟：
(1)將3-氯-1-苯基丙-1-酮、1-萘酚在無機堿存在條件下反應(yīng)，得到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮；
(2)將二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中反應(yīng)，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；
任選地，(3)將N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺與氯化氫成鹽，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)為將二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，升溫反應(yīng)，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；步驟(3)為將N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于有機醇溶劑中，室溫下通入氯化氫，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)所述的無機堿選自堿金屬碳酸鹽和堿金屬氫氧化物組成的組，例如：可以為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)的反應(yīng)是在有機溶劑存在的條件下進行，優(yōu)選地，在N,N-二甲基甲酰胺存在的條件下進行。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮與1-萘酚投料的摩爾比為1:1.0～1.5。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)中二甲胺的甲酸溶液與3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮投料的質(zhì)量比為1.5～2.0:1。
在本申請的實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(3)所述的室溫是指20～30℃的溫度。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，包括如下操作：
(1)將3-氯-1-苯基丙-1-酮、1-萘酚、無機堿在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中攪拌，并升溫至40～80℃減壓反應(yīng)2～8h，得到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮；
(2)將二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，攪拌下升溫至150～180℃反應(yīng)15～20h，降至室溫，以乙酸乙酯、堿水提取，所得有機層干燥后減壓濃縮，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；
任選地，(3)將N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于有機醇溶劑中，室溫下通入氯化氫，調(diào)節(jié)體系的pH值為2.0～4.0后，加入乙酸乙酯或甲苯等對N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶解不良的溶劑，降溫至-10～10℃析晶，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)所述的無機堿，選自堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)所述反應(yīng)的溫度為60～70℃。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)所述反應(yīng)的時間為5～7h。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮與1-萘酚投料的摩爾比為1:1.0～1.2。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮與無機堿投料的摩爾比為1:2.0～3.0，優(yōu)選地，為1:2.0-2.5。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)中，所述的二甲胺的甲酸溶液與3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮投料的質(zhì)量比為1.7～2.0:1。
在本申請的優(yōu)選的實施方案中，本申請?zhí)峁┑亩装返募姿崛芤旱臐舛葹?5～30重量％。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為170～180℃。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)所述反應(yīng)的時間為18～20h。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(2)所述的堿水選自含量為5～15重量％的氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液組成的組。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，優(yōu)選地，步驟(2)在乙酸乙酯和堿水提取后，經(jīng)活性炭脫色后減壓濃縮，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(3)所述的有機醇溶劑選自C1～C4直鏈或支鏈烷醇，優(yōu)選地為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(3)所述的室溫，是指在20～30℃的溫度。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(3)所述析晶的溫度為0～5℃。
在本申請的優(yōu)選實施方案中，本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其中，步驟(1)所述的減壓反應(yīng)的真空度在-0.098～-0.04MPa。
本申請?zhí)峁┑腘,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其鹽酸鹽的合成工藝，其有益技術(shù)效果體現(xiàn)在：①收率高，本工藝的摩爾總收率可達到約70％；②產(chǎn)品質(zhì)量好，本申請所得到的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽的純度可達到99.5％以上，有關(guān)物質(zhì)含量＜0.5％，遠低于標準規(guī)定；③操作簡便，無需苛刻的反應(yīng)條件，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
以下通過實施例來具體說明本申請的實施方案，而本申請的保護范圍不受實施例的限制。
實施例1
(1)將20g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、18.8g 1-萘酚、60g N,N-二甲基甲酰胺、30g碳酸鈉混合，攪拌下升溫至60～65℃減壓反應(yīng)6h，先用40g甲苯、100g 5重量％的氫氧化鈉溶液提取，取有機層再用40g 4N鹽酸溶液、40g飽和食鹽水提取，后將有機層干燥、在65℃下減壓蒸干，得粘稠狀液體，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮31.7g，摩爾收率96.7％。
(2)將60g濃度為20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步驟(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，攪拌下升溫至170～180℃反應(yīng)20h，降溫至室溫后用250g 10重量％的氫氧化鈉水溶液、60g乙酸乙酯提取，有機層再用60g飽和食鹽水提取，得有機層干燥、用活性炭脫色后在65℃下減壓蒸干得31.5g粘稠狀液體，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩爾收率87％。
(3)將步驟(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于62g無水乙醇中，室溫下通入氯化氫，調(diào)體系的pH值為2.0～3.0后將溶劑蒸干，再加入82g乙酸乙酯先室溫攪拌30min，后降溫至0～5℃析晶、抽濾、烘干得到29.9g類白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽，收率84.8％，純度99.8％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.60(d，J＝4.4,3H)，2.92(d，J＝4.2,3H)，2.80-2.88(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，6.60(d，J＝7.6,1H)，7.30(t，J＝7.8,1H)，7.40-7.50(m，6H)，7.56-7.70(m，2H)，7.78(d，J＝7.8,1H),7.90(d，J＝8.2,1H)，13.0(s，1H)。
實施例2
(1)將20g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、18.8g 1-萘酚、60g N,N-二甲基甲酰胺、30g碳酸鉀混合，攪拌下升溫至65～70℃減壓反應(yīng)7h，先用40g甲苯、100g 5重量％的氫氧化鈉溶液提取，取有機層再用40g 4N鹽酸溶液、40g飽和食鹽水提取，將有機層干燥、在65℃下減壓蒸干得31.3g粘稠狀液體，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮，摩爾收率95.5％。
(2)將60g濃度為20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步驟(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，攪拌下升溫至170～180℃反應(yīng)18h，降溫至室溫后用250g 10重量％的氫氧化鈉水溶液、60g乙酸乙酯提取，有機層再用60g飽和食鹽水提取，得有機層干燥、用活性炭脫色后在65℃下減壓蒸干，得32g粘稠狀液體，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩爾收率88.5％。
(3)將步驟(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于65g無水乙醇中，室溫下通入氯化氫，調(diào)體系的pH值為2.4～3.0后將溶劑蒸干，再加入83g乙酸乙酯先室溫攪拌30min，后降溫至0～5℃析晶、抽濾、烘干得到29.7g類白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽，收率83.0％，純度99.7％。
實施例3
(1)將200g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、188g 1-萘酚、600g N,N-二甲基甲酰胺、113.2g氫氧化鈉混合，攪拌下升溫至60～65℃減壓反應(yīng)5h，先用400g甲苯、1000g 5重量％的氫氧化鈉溶液提取，取有機層再用400g 4N鹽酸溶液、400g飽和食鹽水提取，將有機層干燥后，在65℃下減壓蒸干得320.0g粘稠狀液體，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮，摩爾收率97.7％。
(2)將600g濃度為20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步驟(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，攪拌下升溫至170～180℃反應(yīng)20h，降溫至室溫后用2500g 10重量％的氫氧化鉀水溶液、600g乙酸乙酯提取，有機層再用600g飽和食鹽水提取，將有機層干燥、用活性炭脫色后在65℃下減壓蒸干，得313.2g粘稠狀液體，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩爾收率86.5％。
(3)將步驟(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于600g無水乙醇中，室溫下通入氯化氫，調(diào)體系的pH值為3.0～4.0后將溶劑蒸干，再加入800g乙酸乙酯先室溫攪拌30min，后降溫至0～5℃析晶、抽濾、烘干得到296.6g類白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的鹽酸鹽，摩爾收率84.6％，純度99.8％。