本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開(kāi)了一種抗腫瘤藥物水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉帕尼，化學(xué)名為4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟芐基]-2h-酞嗪-1-酮，英文名為olaparib，結(jié)構(gòu)式如式1所示：奧拉帕尼(olaparib)是由阿斯利康(astrazeneca)的全資子公司kudos制藥公司研發(fā)的一種小分子，是一種強(qiáng)效parp抑制劑，它通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞dna損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，主要用于治療乳腺癌基因一號(hào)或二號(hào)(brca-1或brca-2)的基因突變癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奧拉帕尼可以選擇性的作用于腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞由于保留了雙鏈修復(fù)功能而不被破壞。癌細(xì)胞由于兩個(gè)等位基因都缺失或突變，雙鏈修復(fù)功能喪失，細(xì)胞最終死亡，這一新型的藥物給難治性腫瘤的治療帶來(lái)了希望。cn101528714a公開(kāi)了奧拉帕尼無(wú)溶劑化物的晶型a，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，dsc顯示在210.1℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩(wěn)定性好，經(jīng)檢測(cè)其為無(wú)水合物。專利cn105439961a公開(kāi)了奧拉帕尼的晶型i及其制備方法，本發(fā)明提供的晶型i，其特征在于，其x射線粉末衍射圖在2theta值為6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°處具有特征峰，經(jīng)檢測(cè)其含有1.5分子的結(jié)晶水。其制備方法為：將奧拉帕尼的固體置于純水或含水溶劑中攪拌得到，所述含水溶劑，包括含水體積不小于80％的混合溶劑，所述含水溶劑，包括醇類、酮類、醚類、烷烴類、芳香類溶劑。該晶型穩(wěn)定性比專利cn101528714a中的晶型a更好，在制備、儲(chǔ)存以及制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中都能夠保持穩(wěn)定，不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶；溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法所用溶劑無(wú)毒環(huán)保，對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值，為藥物固體制劑提供一個(gè)更好的選擇。專利cn105254572a公開(kāi)了一種奧拉帕尼的晶型及其制備方法，使用cukα輻射，以2θ角度表示的粉末x射線衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，經(jīng)檢測(cè)其為無(wú)水合物。其表現(xiàn)為當(dāng)升溫速率為每分鐘10℃的dsc圖譜中存在1個(gè)吸熱峰在175.3℃±1℃處。本發(fā)明還提供了奧拉帕尼晶型的制備方法，包括：1)將奧拉帕尼與溶劑混合回流，得到奧拉帕尼溶液，所述溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或幾種；2)將奧拉帕尼溶液過(guò)濾，自然冷卻，得到所述的奧拉帕尼晶型。本發(fā)明提供的晶型奧拉帕尼的粒度小，溶出速度快。本發(fā)明所述的晶型奧拉帕尼的粒度為d50為2.45微米，粒度較小，進(jìn)而使得其作為制劑時(shí)，溶出速度快，提高了產(chǎn)品的藥效；且本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單，得到的晶型奧拉帕尼性能也穩(wěn)定。cn101821242a公開(kāi)了奧拉帕尼無(wú)溶劑化物的晶型l，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在14.4°、17.2°、17.5°、18.8°、23.0°、10.4°、13.6°、25.1°存在特征峰，dsc顯示在198.5℃±1℃存在吸熱峰，該晶型穩(wěn)定性好，經(jīng)檢測(cè)其為無(wú)水合物。cn106554315a公開(kāi)了一種奧拉帕尼一水合物，其x-射線粉末衍射圖(2θ)在5.620°、6.420°、7.420°、9.340°、10.120°、11.240°、14.020°、16.880°、17.540°、18.120°、20.200°、22.460°、24.180°、26.720°、30.200°、33.100°、34.640°、37.340°、39.420°存在特征峰，其制備方法為奧拉帕尼加入4-5倍重量/體積比丙酮-水＝3-4:2-1的混合液中，加熱至70-75℃，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻至室溫，再保溫5-10小時(shí)，析出結(jié)晶，過(guò)濾，經(jīng)干燥得到。本發(fā)明的晶體具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。奧拉帕尼屬于難溶性藥物，常常制備成固體制劑給藥，而對(duì)于晶型藥物的固體制劑來(lái)說(shuō)，制劑的穩(wěn)定性以及溶出度與原料藥的晶型有很大的關(guān)系，奧拉帕尼在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，奧拉帕尼多晶型的變化會(huì)改變其性質(zhì)，質(zhì)量和藥效。因此，奧拉帕尼的穩(wěn)定結(jié)晶，對(duì)于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，研究其藥物組合及臨床應(yīng)用，具有十分重要的意義?；衔锒嗑褪且环N普遍現(xiàn)象，對(duì)于晶型的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性等優(yōu)良性能一直是一種長(zhǎng)遠(yuǎn)的追求。發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有晶型大多數(shù)從穩(wěn)定性、吸濕性解決其制劑的穩(wěn)定問(wèn)題，而制劑的溶出則常常是通過(guò)制劑過(guò)程中輔料的添加及原料晶型的控制等角度解決。奧拉帕尼原料的難溶性一直是本領(lǐng)域的技術(shù)難點(diǎn)，一直無(wú)法突破。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，采用新的結(jié)晶方法，得到了一種新的奧拉帕尼晶型，經(jīng)檢測(cè)其為2.5水合物，本發(fā)明提供的奧拉帕尼2.5水合物純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼2.5水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開(kāi)了奧拉帕尼2.5水合物的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，收率及純度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的奧拉帕尼2.5水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種奧拉帕尼2.5水合物及其制備方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提高奧拉帕尼在水中的溶解性和純度，從而提高其制劑的溶出度和生物利用度，以克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：一種抗腫瘤藥物水合物，該水合物為奧拉帕尼2.5水合物，其分子式為：c24h23fn4o3·2.5h2o，結(jié)構(gòu)式如下(式ii)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的奧拉帕尼2.5水合物使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還提供了一種奧拉帕尼2.5水合物的制備方法，具體步驟為：(1)取奧拉帕尼粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加熱攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加二氯甲烷，降溫析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結(jié)晶性粉末。優(yōu)選地，步驟(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇與水的體積比為二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步驟(1)所述奧拉帕尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g:8ml～10ml；步驟(1)所述的攪拌速度為20-40轉(zhuǎn)/分鐘。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇與水的體積比為二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1.5；步驟(1)所述奧拉帕尼粗品與混合溶液的質(zhì)量體積比為1g:9ml；步驟(1)所述的攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分鐘。優(yōu)選地，步驟(2)所述二氯甲烷與步驟(1)混合溶液的體積比0.5～1:1；步驟(2)所述滴加速度為1.0～2.0ml/min，降溫幅度為每10分鐘1℃～3℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-10℃～-5℃析晶。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(2)所述二氯甲烷與步驟(1)混合溶液的體積比0.8:1；步驟(2)所述滴加速度為1.5ml/min，降溫幅度為每10分鐘2℃；步驟(2)所述降溫析晶為降溫至-7℃析晶。優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時(shí)間為1h～3h；步驟(3)所述干燥溫度為40℃～50℃。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(3)所述養(yǎng)晶時(shí)間為2h；步驟(3)所述干燥溫度為45℃。本發(fā)明中，所述的奧拉帕尼粗品可以為待進(jìn)一步純化的奧拉帕尼固體混合物奧拉帕尼粗品也可以為市售原料或通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，所得的晶型結(jié)果均在誤差范圍內(nèi)，均為本發(fā)明新晶型。本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明奧拉帕尼水合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有奧拉帕尼2.5水合物的膠囊。晶體的形成機(jī)理很復(fù)雜，一個(gè)新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時(shí)不同的溶劑、在不同的結(jié)晶條件下會(huì)產(chǎn)生相同的晶體結(jié)構(gòu)。某些特定晶型也并非一定會(huì)獲得更加有利的理化性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質(zhì)會(huì)因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)篩選，通過(guò)選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發(fā)明的制備方法，通過(guò)對(duì)攪拌速度、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時(shí)間的控制，意外的得到了一種奧拉帕尼新晶型，經(jīng)檢測(cè)其為2.5水合物。本發(fā)明提供的奧拉帕2.5水合物尼純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼2.5水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開(kāi)了奧拉帕尼2.5水合物的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的奧拉帕尼2.5水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的奧拉帕尼2.5水合物結(jié)晶證實(shí)含有2.5分子的結(jié)晶水，其性狀為白色結(jié)晶性粉末，在常溫干燥條件下不會(huì)發(fā)生結(jié)晶水的流失。且其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見(jiàn)其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的奧拉帕尼2.5水合物晶型進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：1、元素分析c24h23fn4o3·2.5h2o儀器：varioelcube元素分析儀；測(cè)量元素為c、h、o、n；dioenxdx-500型離子色譜儀；測(cè)量元素為f。元素分析(％)理論值為：h(5.89)，c(60.12)，n(11.68)，o(18.35)，f(3.96)。元素分析(％)測(cè)定值為：h(5.87)，c(60.11)，n(11.71)，o(18.37)，f(3.94)。與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼2.5水合物，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在2.228°、4.309°、7.125°、14.613°、19.134°、24.672°、25.448°、26.317°、32.115°、34.451°、36.228°處顯示有特征峰。3、差熱分析及熱重分析對(duì)本發(fā)明制備的奧拉帕尼2.5水合物進(jìn)行熱重和差熱分析，結(jié)果如附圖2和3所示；結(jié)果表明，本品在110℃左右快速失去約2.5個(gè)水分子的重量；本品在約220℃處有吸熱峰，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。4、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的奧拉帕尼2.5水合物的水含量為9.40-9.43％，與2.5水合物的理論含水量9.39％一致，證明本發(fā)明含2.5分子的結(jié)晶水。5、純度檢測(cè)經(jīng)hplc純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼2.5水合物的純度可達(dá)到99.97～99.99％。6、熔點(diǎn)檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的奧拉帕尼2.5水合物進(jìn)行檢測(cè)，熔點(diǎn)為219～221℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的奧拉帕尼2.5水合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型；本發(fā)明所提供的奧拉帕尼2.5水合物的制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，收率大于99.8％，純度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。(2)本發(fā)明提供的奧拉帕尼2.5水合物純度高、穩(wěn)定性好，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明得到的奧拉帕尼2.5水合物溶解性顯著提高。本發(fā)明的奧拉帕尼2.5水合物制成的膠囊溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明制備的奧拉帕尼2.5水合物的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的奧拉帕尼2.5水合物的熱重分析tga圖譜。圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制備的奧拉帕尼2.5水合物的dsc圖譜。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼贊粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:1)的混合溶液1000ml，加熱攪拌(30轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(1.0ml/min)二氯甲烷1000ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘1℃)至-5℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.89g，收率99.89％，純度99.97％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖見(jiàn)圖1。實(shí)施例2：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:2)的混合溶液800ml，加熱攪拌(40轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(1.5ml/min)二氯甲烷400ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘3℃)至-10℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.88g，收率99.88％，純度99.98％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例3：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:1.5)的混合溶液900ml，加熱攪拌(30轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(1.5ml/min)二氯甲烷720ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘2℃)至-7℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.94g，收率99.94％，純度99.99％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例4：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:2)的混合溶液800ml，加熱攪拌(40轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(1.5ml/min)二氯甲烷800ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘3℃)至-5℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，50℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.91g，收率99.91％，純度99.98％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例5：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:1)的混合溶液900ml，加熱攪拌(30轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(2.0ml/min)二氯甲烷450ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘2℃)至-8℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，45℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.92g，收率99.92％，純度99.98％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例6：奧拉帕尼2.5水合物的制備(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(體積比為10:10:1.5)的混合溶液1000ml，加熱攪拌(20轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加(1.0ml/min)二氯甲烷800ml，降溫(降溫幅度為每10分鐘3℃)至-5℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?h養(yǎng)晶，抽濾，水洗，40℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末99.90g，收率99.90％，純度99.99％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：實(shí)驗(yàn)例1：溶劑篩選試驗(yàn)采用本發(fā)明的制備方法操作，具體如下：(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入800ml的溶劑a/溶劑b的混合溶液，加熱攪拌(20轉(zhuǎn)/分鐘)溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，以1.5ml/min的速度緩慢滴加400ml溶劑c，以每10分鐘3℃的速度降溫至-10℃析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶1h，抽濾，水洗，50℃干燥，得白色結(jié)晶性粉末。表1溶劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)明人在溶劑篩選過(guò)程中，對(duì)大多數(shù)有機(jī)溶劑進(jìn)行了篩選，不同的組合結(jié)晶效果不同，在此僅列舉部分篩選試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。發(fā)明人在試驗(yàn)過(guò)程中驚喜地發(fā)現(xiàn)在二氯甲烷/乙醇/水混合溶劑體系溶解奧拉帕尼粗品，并用二氯甲烷析晶，效果相對(duì)于單用其他溶劑體系更好。然后進(jìn)一步對(duì)二氯甲烷/乙醇/水的混合溶劑的比例進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)二氯甲烷/乙醇/水的體積比為10:10:1～2時(shí)，效果是最好的，不僅純度高、收率高，而且通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)其溶解性顯著提高。故最終確定選擇以二氯甲烷/乙醇/水10:10:1～2為溶解溶劑，加二氯甲烷析晶，以做進(jìn)一步篩選。實(shí)驗(yàn)例2：結(jié)晶試驗(yàn)條件篩選(1)取奧拉帕尼粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加熱攪拌溶解，活性炭脫色，抽濾；(2)將步驟(1)濾液降至室溫，緩慢滴加二氯甲烷，降溫析晶；(3)保溫?cái)嚢柚廖鼍耆?，養(yǎng)晶，抽濾，水洗，干燥，得白色結(jié)晶性粉末。表2-1結(jié)晶試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表2-2結(jié)晶試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表2-3結(jié)晶試驗(yàn)條件篩選結(jié)果表2-4結(jié)晶試驗(yàn)條件篩選結(jié)果關(guān)于結(jié)晶試驗(yàn)條件的篩選試驗(yàn)非常復(fù)雜，在此我們只列舉其中的一部分試驗(yàn)結(jié)果。從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，晶體的結(jié)晶過(guò)程中存在太多的變量，每一個(gè)工藝參數(shù)的變化都可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，最終確定了本發(fā)明技術(shù)方案的工藝。實(shí)驗(yàn)例3：溶解度測(cè)定試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1-6所制備的樣品；對(duì)照品1：參照專利cn105439961a實(shí)施例1、2制備的奧拉帕尼晶型i。對(duì)照品2：參照專利cn105254572a實(shí)施例1-3制備的奧拉帕尼晶型。對(duì)照品3：參照專利101528714a實(shí)施例1、3、5制備的奧拉帕尼晶型a。對(duì)照品4：參照專利cn101821242a實(shí)施例1-5制備的奧拉帕尼晶型l。對(duì)照品5：參照專利cn106554315a實(shí)施例1制備的奧拉帕尼一水合物晶型化合物。對(duì)照品6：參照專利cn105985294a實(shí)施例1-4制備的奧拉帕尼。對(duì)照品7：參照專利cn105061328a實(shí)施例1-4制備的奧拉帕尼。對(duì)照品8：參照專利cn105085407a實(shí)施例一、二、三制備的奧拉帕尼。對(duì)照品9：參照專利cn105503739a實(shí)施例1-4制備的奧拉帕尼。對(duì)照品10：參照專利cn105820126a實(shí)施例4-1、4-2、4-3制備的奧拉帕尼。對(duì)照品11：參照文獻(xiàn)j.am.chem.soc.2014，136，6142-6147制得的奧拉帕尼。對(duì)照品12：參照文獻(xiàn)j.med.chem.，2008，51：6581-6591制得的奧拉帕尼。對(duì)照品13：參照南京工業(yè)大學(xué)2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》報(bào)道的方法制得的奧拉帕尼。上述對(duì)照品均為經(jīng)過(guò)多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)制得的晶型，并多次進(jìn)行x射線粉末衍射檢測(cè)，待晶型穩(wěn)定(檢測(cè)結(jié)果基本一致)方可作為對(duì)照品(如原專利公開(kāi)了附圖，則將測(cè)定圖與之對(duì)比，基本一致方可作為對(duì)照品使用)。參照中國(guó)藥典2015年版二部凡例測(cè)定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，即得，結(jié)果見(jiàn)表3。表3本發(fā)明的晶型和對(duì)照品在水中溶解性試驗(yàn)結(jié)果將上述實(shí)施例1-6溶解的水溶液樣品在25℃恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μl測(cè)定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見(jiàn)表4：表4本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對(duì)比從上表可以看出，25℃下，本發(fā)明奧拉帕尼新晶型的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高，取得了意料不到的技術(shù)效果。實(shí)驗(yàn)例4：穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的奧拉帕尼結(jié)晶的穩(wěn)定性。1、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表5。表5：加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)從表5看出，本發(fā)明奧拉帕尼結(jié)晶在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有明顯升高，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，含水量穩(wěn)定(2.5分子水)，從另一方面證明了該化合物中的水是結(jié)晶水不是吸附水。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表6。表6：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±5％)從表6看出，本發(fā)明奧拉帕尼結(jié)晶在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，含水量穩(wěn)定(2.5分子水)，從另一方面證明了該化合物中的水是結(jié)晶水不是吸附水。其他實(shí)施例加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)例5：膠囊劑溶出度檢測(cè)參照專利cn106551916a實(shí)施例1的處方及工藝制備膠囊劑，所不同的是選擇不同的晶型化合物，分別制備得到膠囊劑，對(duì)得到的膠囊劑進(jìn)行溶出度檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表7。溶出檢測(cè)方法：采用籃法，在37℃和100rpm攪拌速度下，置于900ml的0.3％sds溶液中。在90分鐘后，取1ml樣品，并通過(guò)hplc檢測(cè)奧拉帕尼含量。表7溶出度檢測(cè)結(jié)果樣品溶出(％)樣品溶出(％)實(shí)施例1晶型制得的膠囊98.9對(duì)照品5晶型制得的膠囊98.0實(shí)施例2晶型制得的膠囊99.0對(duì)照品6晶型制得的膠囊98.1實(shí)施例3晶型制得的膠囊99.4對(duì)照品7晶型制得的膠囊98.2實(shí)施例4晶型制得的膠囊99.4對(duì)照品8晶型制得的膠囊97.8實(shí)施例5晶型制得的膠囊99.3對(duì)照品9晶型制得的膠囊97.6實(shí)施例6晶型制得的膠囊99.0對(duì)照品10晶型制得的膠囊98.0對(duì)照品1晶型制得的膠囊98.0對(duì)照品11晶型制得的膠囊98.6對(duì)照品2晶型制得的膠囊97.7對(duì)照品12晶型制得的膠囊97.9對(duì)照品3晶型制得的膠囊97.3對(duì)照品13晶型制得的膠囊98.2對(duì)照品4晶型制得的膠囊98.2由上述檢測(cè)結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明晶型制得的膠囊劑比現(xiàn)有晶型制得的膠囊劑溶出度顯著提高。當(dāng)前第1頁(yè)12