本發(fā)明涉及一種用于制備鹽酸伊伐布雷定α晶型的方法，使用本法制得的鹽酸伊伐布雷定可作為活性成分用于藥物制劑的生產(chǎn)。

背景技術(shù)：

鹽酸伊伐布雷定(ivabradinehydrochloride)，化學(xué)名3-[3-[[[(7s)-3,4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮雜卓-2-酮鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

鹽酸伊伐布雷定具有價值極高的藥理性能和治療作用，尤其是對心率減緩的性能，使得其可用于治療或預(yù)防心肌局部缺血的各種臨床癥狀，如心絞痛、心肌梗塞和伴發(fā)的節(jié)律紊亂，而且可以用于治療或預(yù)防各種涉及節(jié)律紊亂特別是室上性節(jié)律紊亂的病狀。

最早報道有關(guān)該化合物制備的專利是ep0534859(相關(guān)專利為us5296482)，該專利描述了伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的制備方法，尤其包括其鹽酸鹽的制備方法，但該專利并未對涉及的任何晶型申請保護。由于鹽酸伊伐布雷定具極高的藥用價值，后續(xù)專利申請公開了大量的相關(guān)研究技術(shù)，包括多項晶型專利申請。

cn1305856c公開了鹽酸伊伐布雷定α晶型，以甲苯/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物為溶劑，結(jié)晶分離得到。

cn1827600b公開了鹽酸伊伐布雷定β晶型，鹽酸伊伐布雷定在水或者水和異丙醇的混合溶劑中加熱溶解，冷卻結(jié)晶，收集晶體，為四水合物。

cn100404512c公開了鹽酸伊伐布雷定βd晶型，將β晶型以5℃/min加熱至80℃脫水形成。

cn100402502c公開了鹽酸伊伐布雷定γ晶型，鹽酸伊伐布雷定在2-乙氧基乙醇中加熱溶解，冷卻結(jié)晶，過濾收集晶體，為一水合物。

cn100432057c公開了鹽酸伊伐布雷定γd晶型，將γ晶型以5℃/min加熱至80℃脫水形成。

cn1948292a公開了鹽酸伊伐布雷定δ晶型，鹽酸伊伐布雷定在乙腈中加熱溶解，冷卻結(jié)晶，過濾收集晶體，產(chǎn)物含水量為2.8％。

cn1948293a公開了鹽酸伊伐布雷定δd晶型，將δ晶型以10℃/min加熱至85℃脫水形成。

ep2460797a公開了鹽酸伊伐布雷定ⅰ晶型，伊伐布雷定游離堿在hcl/乙腈中成鹽析晶。

ep2780327a公開了鹽酸伊伐布雷定ⅱ、ⅲ兩種晶型，鹽酸伊伐布雷定分別在甲乙酮/四氫呋喃混合溶劑和甲乙酮中，溶解，冷卻析晶，過濾干燥。

ep2773620a公開了鹽酸伊伐布雷定ⅳ晶型，鹽酸伊伐布雷定在甲苯、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或它們的混合溶劑中打漿，過濾收集晶體，干燥。

ep2534135a公開了鹽酸伊伐布雷定z、x、k三種晶型，鹽酸伊伐布雷定溶于異丙醇中，析晶得到晶型z，晶型z在22℃下真空干燥得到晶型x，晶型z在70℃下真空干燥得到晶型k。

wo2012025940公開了鹽酸伊伐布雷定ζ晶型，鹽酸伊伐布雷定在乙腈中重結(jié)晶，收集晶體后，控制濕度干燥。

ep2781509a公開了鹽酸伊伐布雷定ε晶型，鹽酸伊伐布雷定在含水的3-戊酮或2-丁酮中打漿，過濾收集晶體，干燥。

cn101805289a公開了鹽酸伊伐布雷定ω晶型，鹽酸伊伐布雷定溶于水后，凍干。

cn101768117b公開了鹽酸伊伐布雷定w晶型，鹽酸伊伐布雷定在甲醇和丙酮的混合溶劑中加熱溶解，靜置析晶，過濾。

cn103864690a公開了鹽酸伊伐布雷定s晶型，鹽酸伊伐布雷定δ或δd晶型在四氫呋喃中打漿轉(zhuǎn)晶。

cn101353325b公開了鹽酸伊伐布雷定新晶型，鹽酸伊伐布雷定在2-丁酮中加熱溶解，靜置析晶，過濾。

cn102731400a公開了鹽酸伊伐布雷定新晶型，鹽酸伊伐布雷定在乙醇或乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中加熱溶解，冷卻析晶。

cn103012269b公開了鹽酸伊伐布雷定c晶型，鹽酸伊伐布雷定在乙醇中加熱溶解，加入乙酸乙酯冷卻析晶。

cn103183639a公開了鹽酸伊伐布雷定含0.5個結(jié)晶水的ⅱ晶型，鹽酸伊伐布雷定在丙酮或四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中回流，滴加水溶解，冷卻析晶。

cn102304088b公開了鹽酸伊伐布雷定一水合物，鹽酸伊伐布雷定溶于熱水中，逐步冷卻至低溫析晶，收集晶體，控制溫濕度干燥。

ep2773621a公開了鹽酸伊伐布雷定δ晶型的制備方法，鹽酸伊伐布雷定在乙醇和正戊烷、正庚烷或環(huán)己烷的混合溶劑中析晶。

cn102050784b公開了鹽酸伊伐布雷定無定形的制備方法，鹽酸伊伐布雷定在乙醇或丙酮中溶解形成溶液，然后加入到乙醚或環(huán)己烷中，攪拌、冷卻。

眾所周知，不同晶型的固體藥物會導(dǎo)致不同的生物利用度，最終影響到藥物在機體的治療效果。穩(wěn)定型晶型的溶解度小，溶出速率慢，生物利用度不高；不穩(wěn)定型晶型的性質(zhì)相反；而亞穩(wěn)定型晶型則介于兩者之間。一般情況下，根據(jù)熱力學(xué)規(guī)律，不穩(wěn)定晶型會向亞穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化，亞穩(wěn)定晶型會向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化。鑒于固體藥物晶型及其穩(wěn)定性對于其在臨床治療中的重要性，對于藥物研究人員來說，發(fā)現(xiàn)適合制劑成藥的優(yōu)勢固體藥物原料就顯得尤為重要。

目前，已發(fā)現(xiàn)的鹽酸伊伐布雷定晶型中，α晶型是公認比較穩(wěn)定的晶型，原研施維雅公司即以此晶型的原料藥生產(chǎn)藥物制劑。但據(jù)現(xiàn)有公開技術(shù)，α晶型的制備是在甲苯和n-甲基吡咯烷酮混合溶劑中加熱溶解，冷卻析晶，由于n-甲基吡咯烷酮沸點很高(約203℃)，導(dǎo)致產(chǎn)品在干燥時，殘留溶劑不易除去，為了滿足溶劑殘留的質(zhì)量要求，需要較高溫度和較長時間干燥，而長時間的高溫作用，易使產(chǎn)物純度變低。

鑒于鹽酸伊伐布雷定α晶型藥物制劑極高的藥學(xué)價值及穩(wěn)定的藥學(xué)特性，深入研究并開發(fā)一種高效生產(chǎn)α晶型鹽酸伊伐布雷定的工藝是很有必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸伊伐布雷定α晶型的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處。

本發(fā)明提供了一種式i所示的鹽酸伊伐布雷定α晶型的制備方法，其特征是鹽酸伊伐布雷定的無定形或其他晶型在高沸點不良溶劑中高溫攪拌轉(zhuǎn)晶，然后冷卻，過濾收集形成的晶體并干燥。

其中，高沸點不良溶劑為沸點大于100℃且鹽酸伊伐布雷定固體不易在其中溶解(微溶、難溶或不溶)的溶劑，優(yōu)選沸點為100-200℃的溶劑，包括甲苯、二甲苯(鄰位、間位、對位)、乙基苯等芳烴，和乙酸丁酯等酯類，和4-甲基-2-戊酮等酮類，和1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種，能將無定形或其他晶型的鹽酸伊伐布雷定轉(zhuǎn)變成α晶型，由于溶劑沸點太高會導(dǎo)致產(chǎn)品難以干燥，所以在選擇溶劑時，優(yōu)選沸點適中的甲苯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一種或幾種，更優(yōu)選甲苯。

本法所用溶劑用量為適量，優(yōu)選鹽酸伊伐布雷定質(zhì)量的10-100倍(v/w)，更優(yōu)選10-50倍(v/w)；所述的轉(zhuǎn)晶過程為鹽酸伊伐布雷定和溶劑的混合物在100-200℃，優(yōu)選100-150℃下攪拌，最后冷卻過濾；所述轉(zhuǎn)晶過程的攪拌時間為0.5h以上，優(yōu)選0.5-2h。

術(shù)語“v/w”是指溶劑體積(單位為ml)與原料質(zhì)量(單位為g)的比值。

詳實的實驗數(shù)據(jù)和確實的實驗結(jié)果，得出令人滿意的結(jié)論，印證了本發(fā)明人最初的設(shè)想，最終形成了本發(fā)明公開的技術(shù)。

利用本法制備鹽酸伊伐布雷定α晶型，高效便捷。由于反應(yīng)原料是基本懸浮在溶劑中而并沒有溶解，原料受熱均勻，使得其他晶型能完全轉(zhuǎn)化成α晶型，收率高，轉(zhuǎn)晶后產(chǎn)品的殘余溶劑容易除去，后處理方便。例如，鹽酸伊伐布雷定的δd晶型在甲苯中回流0.5h，固體已完全轉(zhuǎn)變?yōu)棣辆?，所得產(chǎn)物的晶型純凈度好，固體分散度高，不結(jié)塊，容易干燥。

本法巧妙地解決了現(xiàn)有技術(shù)難題，為鹽酸伊伐布雷定α晶型的制備提供了一條綠色環(huán)保、節(jié)約高效的新途徑。

附圖說明

圖1：鹽酸伊伐布雷定α晶型的xrd圖譜。

具體實施方式

以下將結(jié)合具體實例詳細地解釋本發(fā)明，使得本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，具體實例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并不以任何方式限定本發(fā)明。

實施例1：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至回流，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.7g，收率97.0％。

分析測定結(jié)果

實施例2：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δd晶型)，加熱升溫至回流，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.8g，收率98.0％。

分析測定結(jié)果

實施例3：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書cn1827600b中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(β晶型)，加熱升溫至回流，攪拌1.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.8g，收率98.0％。

分析測定結(jié)果

實施例4：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書ep2534135a中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(k晶型)，加熱升溫至回流，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.7g，收率97.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例5：

向100ml(10倍，v/w)二甲苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至120℃，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.6g，收率96.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例6：

向100ml(10倍，v/w)乙基苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至120℃，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末8.5g，收率85.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例7：

向100ml(10倍，v/w)4-甲基-2-戊酮中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至回流，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末8.0g，收率80.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例8：

向100ml(10倍，v/w)乙酸丁酯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至回流，攪拌1h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.4g，收率94.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例9：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至100℃，攪拌1h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.7g，收率97.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為α晶型。

實施例10：

向100ml(10倍，v/w)甲苯中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定(δ晶型)，加熱升溫至80℃，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.8g，收率98.0％。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示與β晶型一致。

實施例11：

向20ml無水甲醇中加入10.0g鹽酸伊伐布雷定，加熱使固體溶解，減壓濃縮至溶劑干，得泡沫狀固體。

晶型測定結(jié)果：xrd顯示為無定形。

向上述固體中加入100ml甲苯(10倍，v/w)，加熱升溫至回流，攪拌0.5h，冷卻至室溫，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末9.3g，收率93.0％。

分析測定結(jié)果

實施例12：

按照專利說明書cn1305856c所公開的信息，向100ml甲苯和40mln-甲基-吡咯烷酮(nmp)的混合溶劑中加入按照專利說明書ep0534859中所述方法獲得的10.0g鹽酸伊伐布雷定，加熱升溫至回流溶清，攪拌0.5h，冷卻析晶，減壓過濾，然后于60℃真空條件下干燥6h，得白色固體粉末8.6g，收率86.0％。

分析測定結(jié)果：