本發(fā)明涉及一種四氫異喹啉類化合物外消旋體的半量拆分方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

r-四氫異喹啉類化合物是合成其它衍生物的重要原料，具有很高的藥理活性，可抑制多巴胺生物合成，用于治療心腦血管硬化，外科手術(shù)麻醉以及心血管疾病。其中r-四氫罌粟堿是麻醉劑苯磺順阿曲庫銨的重要中間體，應(yīng)用廣泛。

專利us5453510，cn10147529a使用n-乙酰-l-亮氨酸為拆分劑拆分四氫異喹啉外消旋體，皆需多次重結(jié)晶得到純度較高產(chǎn)物，耗費時間，操作復(fù)雜，不利于工業(yè)生產(chǎn)。專利cn200710020587嘗試使用n-乙酰-l-亮氨酸和n-乙酰-d-亮氨酸兩種拆分劑進行兩次拆分，但是操作復(fù)雜，損失較大，耗費原料。專利cn200410091127使用n-酰基-d-氨基酸作為拆分劑與四氫異喹啉反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體，但其使用全量拆分法，拆分劑消耗較多，不利于工業(yè)生產(chǎn)的成本計算。專利us6015903使用半量(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸為拆分劑，得到純度較高的r構(gòu)型四氫異喹啉，但是拆分劑(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸為一種農(nóng)藥，危害較大，不適用于大量的工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的是提供一種四氫異喹啉外消旋體的拆分方法，采用半量拆分法，拆分劑為單一或呈比例的兩種n-?；?d-氨基酸，或者單一d-二苯基?；剖幔塬@得純度較高的r構(gòu)型四氫異喹啉類化合物，且不需要重結(jié)晶，有效的節(jié)省了拆分時間及拆分劑的使用，成本低，操作簡單，易于實施，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種四氫異喹啉類化合物外消旋體的拆分方法，采用半量拆分方法，拆分劑為單一或呈比例的兩種n-?；?d-氨基酸，或者單一d-二苯基?；剖?，能獲得純度較高的r構(gòu)型四氫異喹啉類化合物，且不需要重結(jié)晶，有效的節(jié)省了拆分時間及拆分劑的使用，成本低，操作簡單，易于實施，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

為達上述目的，本發(fā)明提供了一種四氫異喹啉類化合物外消旋體的半量拆分方法，包含以下步驟：

(1)前處理：將如式i所示的四氫異喹啉類化合物的鹽酸鹽溶于水中，在堿性環(huán)境下將其堿化為四氫異喹啉類化合物的外消旋體，萃取，干燥；

其中，r1～r4分別獨立選自-h、-ch3、-c2-4烷基或甲氧基；

(2)拆分反應(yīng)：將步驟(1)所得四氫異喹啉類化合物的外消旋體溶于極性溶劑中，在加熱條件下，與單一的如式ii或式iii所示的半量拆分劑反應(yīng)成鹽，或者先與一種如式ii所示的半量拆分劑反應(yīng)一定時間后，再加入另一種如式ii所示的半量拆分劑進行反應(yīng)；

其中，r5選自甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，r6選自-h、-c1-4烷基或苯甲基，r7和r8分別獨立選自甲苯甲?；?、甲苯乙酰基、甲氧苯基乙?；?；

(3)結(jié)晶：拆分反應(yīng)結(jié)束后緩慢降溫結(jié)晶；

(4)后處理：固體析出后，過濾，洗滌，烘干，得到光學(xué)純度高的單一r構(gòu)型四氫異喹啉類化合物的鹽。

實驗原理如下：

優(yōu)選的，步驟(1)中所述堿性環(huán)境為氨水、氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液環(huán)境；更優(yōu)選為氨水。

優(yōu)選的，步驟(2)中所述極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或其混合；更優(yōu)選為乙腈。

優(yōu)選的，步驟(2)中所述極性溶劑與所述外消旋體的比例為10～30(ml)：1(g)；更優(yōu)選的，為10(ml)：1(g)。

優(yōu)選的，步驟(2)中所述加熱條件的溫度為50～80℃；更優(yōu)選為70℃。

優(yōu)選的，步驟(2)中所述拆分劑為單一或呈比例的兩種n-?；?d-氨基酸，或者單一d-二苯基?；剖?；更優(yōu)選為摩爾比為9：1的n-乙酰-d-亮氨酸與n-乙酰-d-苯丙氨酸，或者單一d-二對甲苯甲?；剖幔籨-二對甲苯甲?；剖岬慕Y(jié)構(gòu)式如式iv所示：

優(yōu)選的，步驟(2)中所述拆分劑的總量與四氫異喹啉的外消旋體的摩爾比為0.5:1。

優(yōu)選的，步驟(2)中所述拆分反應(yīng)的總反應(yīng)時間為45～90min。

優(yōu)選的，步驟(3)中所述結(jié)晶的溫度為-20～25℃；更優(yōu)選為4℃。

優(yōu)選的，步驟(3)中所述結(jié)晶的時間為12～72h；更優(yōu)選為24h。

優(yōu)選的，所述四氫異喹啉類化合物為四氫罌粟堿，其結(jié)構(gòu)式如式v所示：

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明旨在開發(fā)一種四氫異喹啉外消旋體的半量拆分方法。研究成果能有效地降低順苯磺酸阿曲庫銨的合成成本，且產(chǎn)生廣泛的社會效益，而且可以預(yù)見其經(jīng)濟效益巨大，應(yīng)用前景廣闊。

本發(fā)明以單一或呈比例的兩種n-?；?d-氨基酸，或者單一d-二苯基?；剖釣椴鸱謩?，采用半量拆分法拆分四氫異喹啉類化合物的外消旋體。沒有進行重結(jié)晶，得到r-四氫異喹啉類化合物鹽總收率最高可達83.25％，純度最高可達97％以上。本發(fā)明的方法工藝設(shè)計合理，切實可行，縮短了反應(yīng)時間，降低了拆分劑用量，節(jié)約了反應(yīng)成本，適用于大量工業(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為實施例1所得產(chǎn)物的色譜圖；

圖2為實施例2所得產(chǎn)物的色譜圖；

圖3為實施例3所得產(chǎn)物的色譜圖；

圖4為實施例4所得產(chǎn)物的色譜圖；

圖5為實施例5所得產(chǎn)物的色譜圖；

圖6為實施例6所得產(chǎn)物的色譜圖。

具體實施方法

下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。

實施例1

將20g四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于400ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入400ml甲苯充分攪拌，至水層無四氫罌粟堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得四氫罌粟堿外消旋體17.3g。

將四氫罌粟堿外消旋體溶于173ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑n-乙酰-d-亮氨酸3.93g，攪拌反應(yīng)20min，加入拆分劑n-乙酰-d-苯丙氨酸0.522g，攪拌反應(yīng)35min，緩慢降至室溫，后于4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，加入鹽酸將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，烘干，得到r-四氫罌粟堿鹽酸鹽8.325g?？偸章?3.25％，純度97.6％。產(chǎn)物的色譜圖如圖1所示。

實施例2

將30g四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于600ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入600ml甲苯充分攪拌，至水層無四氫罌粟堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得四氫罌粟堿外消旋體26.1g。

將四氫罌粟堿外消旋體溶于261ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑d-二對甲苯甲?；剖?2.56g，反應(yīng)45min，緩慢降至室溫，后于4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，烘干，得到r-四氫罌粟堿與拆分劑的鹽。將得到的鹽轉(zhuǎn)化為r-四氫罌粟堿鹽酸鹽，干燥后，稱重，12.3g，總收率82％，純度97.8％。產(chǎn)物的色譜圖如圖2所示。

實施例3

將1.5g四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于30ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入30ml甲苯充分攪拌，至水層無四氫罌粟堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得四氫罌粟堿外消旋體1.32g。

將四氫罌粟堿外消旋體溶于13.2ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑n-乙酰-d-苯丙氨酸0.379g，反應(yīng)45min，緩慢降至室溫，后于4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，烘干，得到r-四氫罌粟堿n-乙酰-d-苯丙氨酸鹽，將得到的鹽轉(zhuǎn)化為r-四氫罌粟堿鹽酸鹽，合計0.60g。總收率80.1％，純度91.9％。產(chǎn)物的色譜圖如圖3所示。

實施例4

將2g四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于40ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入30ml甲苯充分攪拌，至水層無四氫罌粟堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得四氫罌粟堿外消旋體1.75g。

將四氫罌粟堿外消旋體溶于17.5ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑n-乙酰-d-亮氨酸0.44g，反應(yīng)45min，緩慢降至室溫，后于4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，烘干，得到r-四氫罌粟堿與拆分劑的鹽,將得到的鹽轉(zhuǎn)化為r-四氫罌粟堿鹽酸鹽，0.7034g?？偸章?0.34％，純度95.7％。產(chǎn)物的色譜圖如圖4所示。

實施例5

將2g四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于40ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入30ml甲苯充分攪拌，至水層無四氫罌粟堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得四氫罌粟堿外消旋體1.75g。

將四氫罌粟堿外消旋體溶于35ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑n-甲酰-d-苯丙氨酸0.49g，反應(yīng)45min，緩慢降至室溫，后于-4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，烘干，得到r-四氫罌粟堿與拆分劑的鹽,將得到的鹽轉(zhuǎn)化為r-四氫罌粟堿鹽酸鹽，0.3267g?？偸章?5.34％，純度91.7％。產(chǎn)物的色譜圖如圖5所示。

實施例6

將1.5g6,7-二甲氧基-1-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽溶于30ml蒸餾水中，攪拌至完全溶解，加入氨水游離，至無白色油狀物析出，加入30ml甲苯充分攪拌，至水層無6,7-二甲氧基-1-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉堿，用無水硫酸鈉干燥甲苯層，旋干，得6,7-二甲氧基-1-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉外消旋體1.32g。

將6,7-二甲氧基-1-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉外消旋體溶于13.2ml乙腈中，加熱至70℃，緩慢加入拆分劑n-乙酰-d-亮氨酸0.363g，攪拌反應(yīng)20min，加入拆分劑n-乙酰-d-苯丙氨酸0.0482g，攪拌反應(yīng)35min，緩慢降至室溫，后于-4℃冰箱放置24小時，等待結(jié)晶。

固體析出后，過濾，烘干，轉(zhuǎn)化得到r-6,7-二甲氧基-1-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽0.59g?？偸章?8.7％，純度92.2％。產(chǎn)物的色譜圖如圖6所示。