專利名稱：治療抑郁癥的四氫異喹啉基－吲哚衍生物的制作方法
發(fā)明的領域本發(fā)明涉及用于治療由5-羥色胺感染的神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的病癥，例如抑郁和焦慮。更具體地說本發(fā)明涉及用于治療上述疾病的二氫異喹啉基-吲哚衍生物。
本發(fā)明涉及一類新的分子，它們在5-HT1A自受體起作用，并且伴隨5-HT轉(zhuǎn)移，因此這類化合物有效地用于治療抑郁及其它5-羥色胺疾病。
US№5,468,767公開了一系列下式的取代吲哚，用于治療與在5-羥色胺的神經(jīng)轉(zhuǎn)移中的功能障礙有關的疾病，包括抑郁癥。 其中R1是氫或C1-4烷基；及R2是C1-4烷基或(CH2)pAr。
WO94/15928公開了一系列下式的哌嗪衍生物，用于治療CNS疾病，包括抑郁癥。 其中R是氫或烷基；R1和R2每個是單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基；R3是氫，烷基或螺環(huán)烷基；及n時1或2；m是1或3。
WO93/10092公開了一系列下式的取代的環(huán)己烯衍生物，用于治療多巴胺能的疾病。 其中R1是芳基，2-，3-或4-吡啶基；2-，4-或5-嘧啶基，2-哌嗪基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基或2-，4-或5-噻唑基；m是0或1-2的整數(shù)；R2是 n是0或1-4的整數(shù)。
本發(fā)明提供式I表示的二氫異喹啉基吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，烷氧基或酰胺基；R5是氫，鹵素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳環(huán)，其中n是2-4的整數(shù)。
優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物是其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫或烷氧基；R5是鹵素或CN；以及X是(CH2)n或6元碳環(huán)，其中n是2-3的整數(shù)；或其藥學上可接受的鹽。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自3-[(1，4-順)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈；3-[(1，4-順)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚腈；3-[(1，4-反)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚腈；2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉；和2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”包括直鏈和支鏈的烷基鏈，優(yōu)選1-6個碳原子，更優(yōu)選1-4個碳原子，更優(yōu)選甲氧基。術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。術(shù)語“碳環(huán)”是指飽和或不飽和的碳環(huán)如芳環(huán)或環(huán)烷基，實例是苯基或4-6個碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選碳環(huán)是4-6個碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)己基。
最優(yōu)選的n值是3。
式I化合物也可以藥學上可接受的游離堿的酸加成鹽的形式使用，使用本領域公知方法制備無機酸或有機酸的鹽，例如是富馬酸，馬來酸，苯甲酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，琥珀酸，雙亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，羥基乙酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，環(huán)己基氨基磺酸，磷酸和硝酸。
本發(fā)明的化合物可以通過任何本領域技術(shù)人員認可的方法制備，但是本發(fā)明化合物優(yōu)選按照以下反應歷程1所示的方法制備。反應歷程1 上述反應歷程的方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面，以下提供本發(fā)明的有代表性的化合物制備的具體實例。中間體1aN-(甲氧羰基)-2-(4-甲氧苯基)乙胺往4-甲氧基苯乙胺(5.81ml，39.7mmol)于無水THF(200ml)的溶液中加入Et3N(6.6ml，48mmol)，將溶液冷卻到0℃，通過針筒慢慢加入氯甲酸甲酯(15.38ml，199mmol)，于0℃攪拌反應2小時，溫熱到室溫，攪拌過夜。往反應混合物中加入水(50ml)，所得溶液萃取到Et2O(1×100ml)中，然后萃取到EtOAc中(2×75ml)，合并有機部分，用食鹽水(200ml)和1M鹽酸(200ml)洗滌，Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到7.98g(96％)的標題化合物，為淡黃色固體。中間體1b N-(甲氧羰基)-2-(3-甲氧苯基)乙胺本化合物按照中間體Ia的方法制備，用3-甲氧基-苯乙胺(10g，66mmol)代替4-甲氧基苯乙胺，得到13.6g(98％)的標題化合物，為金黃色油狀物。中間體2a7-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮于145℃往攪拌著的多磷酸(50g)溶液中加入N(甲氧羰基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺(4.5g，21.5mmol)，所得棕色溶液于140℃攪拌40分鐘，將熱的反應混合物倒入冰中，用CH2Cl2(3×200ml)萃取，合并有機部分，Na2SO4干燥，過濾，濃縮，粗的油狀物用柱色譜法提純，用10％MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑，得到1.11g(30％)的標題化合物，為淡黃色固體.mp 90-93℃。元素分析(C10H11NO2)計算值C，67.78；H，6.26；N，7.90測定值C，67.88；H，6.54；N，7.90中間體2b6-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮本化合物按照中間體2a的方法制備，用N-(甲氧羰基)-2-(3-甲氧苯基)乙胺(6g，28.7mmol)代替N-(甲氧羰基)-2-(4-甲氧苯基)乙胺，得到2.42g(48％)的標題化合物，為白色固體，mp 131-133℃。元素分析(C10H11NO2)計算值C，67.78；H，6.26；N，7.90測定值C，67.55；H，6.36；N，7.86中間體2c8-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮本化合物和中間體2b同時被分離，得到0.67g(13％)的標題化合物，為白色固體，mp 140-142℃。元素分析(C10H11NO2·0.1H2O)計算值C，67.10；H，6.31；N，7.28測定值C，66.92；H，6.49；N，7.70中間體3a7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉于0℃ N2氣氛下將于無水THF(30ml)中溶解的中間體2a(1g，5.6mmol)的溶液慢慢滴加到LAH溶液(7.35ml，1M的THF中)中，將所得溶液加熱回流2小時，反應化合物冷卻到0℃，滴加水停止反應。所得溶液用1M NaOH(100ml)堿化，用C鹽墊過濾，萃取到EtOAc中(3×150ml)，合并有機部分，Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到0.88g(96％)的淡黃色油狀物。在EtOAc中制備鹽酸鹽，得到白色固體，mp224-227℃。元素分析(C10H13N·HCl)計算值C，60.15；H，7.07；N，7.01測定值C，60.11；H，7.12；N，6.87中間體3b 6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉本化合物按照中間體3a同樣的方法制備，用中間體2b(1g，5.6mmol)代替中間體2a，得到0.87g(95％)的淡黃色油狀物，在EtOAc中制備鹽酸鹽，得到白色固體，mp 236-238℃。元素分析(C10H13N·HCl)計算值C，60.15；H，7.07；N，7.01測定值C，60.12；H，6.99；N，6.82中間體3c8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉本化合物按照中間體3a同樣的方法制備，用中間體2c(0.600g，3.4mmol)代替中間體2a，得到0.41g(74％)的標題化合物，為淡黃色油狀物，在EtOAc中制備鹽酸鹽，得到白色固體，mp分解＞210℃。元素分析(C10H13N·HCl)計算值C，60.15；H，7.07；N，7.01測定值C，59.98；H，6.97；N，6.83中間體55-甲氧基異喹啉往烘箱中烘干的三口燒瓶中加入5-羥基喹啉(5g，34.5mmol)和三苯基膦，固體溶于THF(100ml)中，慢慢加入DEAD(8.19ml，51.7mmol)。室溫攪拌紫紅色的反應混合物過夜，倒入水中(100ml)，再萃取到EtOAc(3×150ml)中，合并有機部分，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，用柱色譜法提純，使用20％的EtOAc/己烷作為洗脫劑，得到3.5g(64％)的標題化合物，為白色固體。中間體65-甲氧基-1.2.3.4-四氫-異喹啉往帕爾氫化燒瓶中加入PtO2(165mg)，固體用N2沖洗10分鐘，往燒瓶中加入溶于HOAc(40ml)中的5-甲氧基并喹啉，于40psi氫化過夜，通過C鹽過濾所得溶液，濃縮，用1M NaOH堿化(100ml)，萃取到EtOAc(3×150ml)中，合并有機部分，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，用柱色譜法提純，使用10％的MeOH/CH2CH2/NH4OH作為洗脫劑，得到2.49g(70％)的標題化合物，為白色固體，mp124-126℃，MS EI m/e163M+。實施例1a3-[(1，4-順)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈往7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(500mg，3.1mmol)，4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)環(huán)己酮(730mg，3.1mmol)和三乙氧基硼氫化鈉(975mg，4.6mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入乙酸(0.35ml，6.1mmol)，于室溫攪拌混合物過夜，，用1M NaOH(100ml)停止反應，萃取到CH2CH2(3×100ml)和EtOAc(2×100ml)中，合并有機部分，用Na2SO4干燥，濃縮，過濾，用色譜法提純(使用5％的MeOH/EtOAc作為洗脫劑)，得到480mg(40％)的順式異構(gòu)體，為金黃色油狀物，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為淡黃色固體，mp分解＞145℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.25H2O)計算值C，70.41；H，6.74；N，9.85測定值C，69.91；H，6.69；N，9.75實施例1b3-[(1，4-反)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例1a同時分離出反式異構(gòu)體，得到320mg(27％)淡黃色固體，mp分解＞140℃。元素分析(C25H27N3O·0.25H2O)計算值C，76.99；H，7.11；N，10.77測定值C，76.79；H，7.09；N，10.50實施例2a3-[(1，4-順)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例1a同樣的方法制備化合物，使用8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(300mg，1.85mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到300mg(44％)標題化合物，為黃色油狀物，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp分解＞155℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.50H2O)計算值C，69.67；H，6.78；N，9.75測定值C，69.91；H，6.77；N，9.89實施例2b3-[(1，4-反)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例2a的順式異構(gòu)體同時分離出反式異構(gòu)體，得到200mg(28％)淡黃色固體，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp分解＞250℃。元素分析(C25H27N3O·HC·0.25H2O)計算值C，70.41；H，6.74；N，9.85測定值C，70.48；H，6.65；N，9.69實施例3a3-[(14-順)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例1a同樣的方法制備化合物，使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(500mg，3.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到520mg(44％)標題化合物，為黃色油狀物，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp分解＞180℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·0.25H2O)計算值C，70.41；H，6.74；N，9.85測定值C，70.21；H，6.80；N，9.63實施例3b3-[(1，4-反)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例3a的順式異構(gòu)體同時分離出反式異構(gòu)體，得到250mg(21％)淡黃色固體，mp分解＞200℃。元素分析(C25H27N3O·0.25H2O)計算值C，76.99；H，7.11；N，10.77測定值C，76.81；H，7.08；N，10.56實施例4a3-[(1，4-順)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例1a同樣的方法制備化合物，使用5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(500mg，3.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到400mg(34％)標題化合物，為黃色油狀物，mp 223-226℃。元素分析(C25H27N3O·0.85H2O)計算值C，74.91；H，7.22；N，10.48測定值C，75.30；H，7.15；N，10.08實施例4b3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈和實施例4a的順式異構(gòu)體同時分離出反式異構(gòu)體，得到200mg(17％)白色固體，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp分解＞181℃。元素分析(C25H27N3O·HCl·1H2O)計算值C，68.25；H，6.87；N，9.55測定值C，68.23；H，6.64；N，9.33實施例5a3-[(1，4-順)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-腈和實施例1a同樣的方法制備化合物，使用商品1，2，3，4-四氫-異喹啉(250mg，2.1mmol)代替7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到330mg(44％)標題化合物，為黃色固體，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp 188-191℃。元素分析(C24H25N3·HCl·0.75H2O)計算值C，71.10；H，6.84；N，10.36測定值C，71.37；H，6.82；N，9.89實施例5b3-[(1，4-反)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-腈和實施例5a的順式異構(gòu)體同時分離出反式異構(gòu)體，得到250mg(21％)淡黃色固體，mp 196-200℃。元素分析(C24H25N3·0.25H2O)計算值C，80.08；H，7.14；N，11.67測定值C，80.01；H，7.14；N，11.37實施例62-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(500mg，3.1mmol)的溶液，3-(5-氟-吲哚基)丙基溴(604mg，2.36mmol)和Et3N(0.86ml，6.2mmol)溶解于DMSO(20ml)中，加熱到100℃5小時，然后室溫過夜，反應物倒入水中(150ml)，再萃取到EtOAc(2×100ml)中，合并有機部分，用NaHCO3洗滌(150ml)，Na2SO4干燥，過濾，濃縮，所得油狀物用色譜法提純(使用5％的MeOH/EtOAc作為洗脫劑)，得到570mg(71％)的金黃色油狀物，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為白色固體，mp 183-186℃。元素分析(C21H23FN2O·HCl)計算值C，67.28；H，6.45；N，7.47測定值C，67.00；H，6.52；N，7.30實施例72-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉和實施例6同樣的方法制備化合物，使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(190mg，1.16mmol)代替5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到標題化合物，為棕色油狀物，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為收濕褐色固體，mp分解＞90℃。元素分析(C21H23FN2O·HCl·H2O)計算值C，64.20；H，6.67；N，7.13測定值C，64.18；H，6.51；N，6.90實施例82-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉和實施例6同樣的方法制備化合物，使用商品1，2，3，4-四氫-異喹啉(500mg，4.2mmol)代替5-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉，得到730mg蠟狀橙色固體，從EtOAc中得到鹽酸鹽，為淡黃色固體，mp235-238℃。元素分析(C20H21FN2·HCl)計算值C，69.66；H，6.43；N，8.12測定值C，69.55；H，6.34；N，7.84本發(fā)明化合物的活性通過以下標準藥理學試驗方法說明。
人體基因組譜圖的人體5-HT1A受體亞型的PCR克隆記載于先前的Mol.Pharmacol..43516(1993)(Chanda et al.)中，在整個研究中使用表達人體5-HT1A受體亞型(5-HT1A，CHO細胞)的穩(wěn)定的中國倉鼠卵巢細胞系。將細胞保持在DMEM中，補充10％胎兒腓腸血清，非必需氨基酸和盤尼西林/鏈霉素。
在被采集之前細胞以單層生長到95-100％融合以便進行結(jié)合研究，細胞輕輕地從培養(yǎng)皿刮下，轉(zhuǎn)移到離心管。通過離心(2000rpm，10分鐘，4℃)在緩沖液(50mM Tris，pH7)中洗滌兩次，分出部分得到的小球，維持在-80℃。在試驗當天，細胞在冰上解凍，并且懸浮在緩沖液中。使用[3H]8-OH-DPAT作為放射性配體進行研究，結(jié)合試驗在96穴微效價培養(yǎng)皿中進行，最終總體積為250μl緩沖液。使用7倍濃度的未標記藥物和最終配體粘度1.5nM作比較試驗，非特異結(jié)合在10μM 5HT存在下進行，使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-3.0nM濃度范圍進行飽和分析，隨后于室溫進行30分鐘培養(yǎng)，通過加入冰冷卻的緩沖液停止反應，使用M-96 Brandel Cell Harvester(Gaitherburg，MD)通過GF/B過濾器迅速過濾，過濾器在0.5％聚乙烯亞胺中預浸濕30分鐘。
類似于Cheetham et al.(Neuropharmacol.，32737(1993))使用的原始記錄被用于確定化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)移的親和力。簡言之，從雄性Sprague-Dawley小鼠制備的前額皮層膜使用3H-氟苯哌苯醚(0.1nM)于25℃培養(yǎng)60分鐘。全部試管也含有或者賦形劑，試驗化合物(1-8種濃度)或飽和濃度的氟苯哌苯醚(10μm)，以便確定特異結(jié)合。所有反應通過加入冰冷卻的Tris緩沖液停止，隨后使用Tom Tech過濾裝置迅速過濾，以便從自由的3H-氟苯哌苯醚中分離被結(jié)合的3H-氟苯哌苯醚，被結(jié)合的放射性使用Wallac 1205 Beta計數(shù)器定量，用非線性回歸分析確定IC50，再使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmaco1.，223099(1973))提出的方法轉(zhuǎn)化為Ki(Ki＝IC50/((放射配體濃度)/(1+KD))。-GTPγS結(jié)合試驗類似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.1091120(1993))使用的試驗。簡言之，克隆的受體膜碎片(如對于5-HT1A受體結(jié)合試驗使用的)儲存于-70℃，當需要時將膜迅速解凍，于40,000×g離心10分鐘，再懸浮于4℃的試驗緩沖液(25mM HEPES，3mMMgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，10uMGDP，500mM DTT，pH8.0)中10分鐘。在賦形劑，試驗化合物(1-8種濃度)，或過量的8-OH-DPAT存在下使用[35S]-GTPgS(1nM)將上述膜在30℃培養(yǎng)30分鐘，以便確定最大的激動答應。通過加入冰冷卻的Tris緩沖液停止所有反應，隨后使用Tom Tech過濾裝置迅速過濾，從自由的[35S]-GTPgS中分離出結(jié)合的[35S]-GTPgS。產(chǎn)生的激動劑增加了[35S]-GTPgS結(jié)合的數(shù)量，但是產(chǎn)生的拮抗劑沒有增加結(jié)合，對結(jié)合的放射性計數(shù)，如上述進行分析。
于37℃使用含有25mMHEPES，5mM茶堿和10μm巴吉林的DMEM培養(yǎng)細胞20分鐘進行以下試驗，通過用Forskolin(1uM最終濃度)處理細胞評價功能活性，隨后立即是試驗化合物(6種濃度)于37℃再用10分鐘培養(yǎng)。在分離試驗中，6種濃度的拮抗劑在加入10nM 8-OH-DPAT和Forskolin之前預培養(yǎng)20分鐘，通過除去介質(zhì)和加入0.5ml的冰冷卻的試驗緩沖液停止反應，培養(yǎng)皿儲存于-20℃，然后通過cAMP SPA試驗(Amersham)評價c AMP形成。
表A實施例號 5-HT1AST GTPgSED50(Ki，nM，) (％EMax)[Ki，nM(％inh@1uM)]1a (26％) 0.81b (48％) 122a (14％) 1.02b (46％) 7.53a (21％) 0.13b 3008.0 (0％)4a (7％) 0.61 (12％)4b (47％) 12.0 350(33％)5a (0％) 1.35b (10％) 10.06 2431.9 1346(23％)7 2881.4 (100％)8 (48％) 4.85 (13％)上述結(jié)果證明本發(fā)明的化合物對于5HT1A受體具有活性，通常能夠通過抑制5-HT轉(zhuǎn)移提高5-羥色胺水平，因此本發(fā)明的化合物能夠用于治療與5-羥色胺濃度不是有關的疾病。
使用式I化合物治療或治病的方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的化合物可以通過口服或非腸道，使用純的或和通常的藥物載體一起給藥。使用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們也作為調(diào)味劑，潤滑劑，增溶劑懸浮劑，填充劑，滑動劑，壓縮助劑，黏合劑或片劑崩解劑或膠囊材料。當是粉末狀態(tài)時，載體是精細分散的固體，它們和精細分散的活性組份混合；當是片劑時，活性組份和有適當必要壓縮性的載體混合，壓成需要的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有直到99％的活性成份，本領域技術(shù)人員公知的任何固體載體都可以和本發(fā)明的化合物一起使用，優(yōu)選的合適的固體載體包括例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點的臘和離子交換樹脂。
液體載體用于制備本發(fā)明化合物的溶液，懸浮液，乳液，糖漿和酏劑。本發(fā)明化合物可以溶解或懸浮于藥學上可接受的液體載體中，如水，有機溶劑，藥學上可接受的油或脂肪的混合物中。液體載體可以含有其它適當?shù)乃帉W上可接受的添加劑，如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，甜味劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，著色劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。對于口服和非腸道給藥的液體載體的合適實例包括水(特別是含有上述添加劑例如纖維素衍生物，特別是羧甲基纖維素鈉溶液的水)，醇(包括單羥基醇和多元醇如甘醇)及其衍生物和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體也可以是油狀的酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯，無菌液體載體可用于非腸道給藥的組合物。
作為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)或皮下注射使用，無菌溶液也可以靜脈給藥。口服給藥組合物可以是液體或固體組合物的形式。
優(yōu)選藥物組合物以單位劑量形式如片劑或膠囊含有本發(fā)明的化合物，在這種形式中，該組合物可以在單位劑量中再細分，使含有適當數(shù)量的本發(fā)明化合物。單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如粉末包，小瓶，安瓶，預填充的針劑，含有液體的小香袋。另外單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身或者是包裝形式的適當數(shù)量的任何上述組合物。
包括式I化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
給藥和劑量允許的本發(fā)明化合物的治療有效量依賴于各種因素，包括患者的體重，年齡，性別，患者的醫(yī)療狀態(tài)，疾病的嚴重程度，給藥的方式和次數(shù)，以及使用的特定化合物，因此可以在很寬的范圍變化，但是可以相信，藥物組合物含有本發(fā)明化合物的范圍為約0.1-約2000mg，優(yōu)選范圍是約0.5-約500mg，更優(yōu)選約1-約100mg。一般活性化合物的日劑量為約0.01-約100mg/kg體重，日劑量通常能夠每天給藥2-4次。
在不脫離其精神和實質(zhì)貢獻的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以包括其它特定的形式，因此如本發(fā)明的范圍所指出，除了上述說明書以外，請見其后的權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，烷氧基或酰胺基；R5是氫，鹵素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳環(huán)，其中n是2-4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫或烷氧基R5是鹵素或CN；以及X是(CH2)n或6元碳環(huán)，其中n是2-3的整數(shù)。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-順)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-反)-4-(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-順)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-反)-4-(8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-順)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-反)-4-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-順)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚-5-腈。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-順)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚腈。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[(1，4-反)-4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-環(huán)己基]-1H-吲哚腈。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，是2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，是2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
15.按照權(quán)利要求1的化合物，是2-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
16.包括下式化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，烷氧基或酰胺基；R5是氫，鹵素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳環(huán)，其中n是2-4的整數(shù)。
17.用于治療目的的下式化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，烷氧基或酰胺基；R5是氫，鹵素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳環(huán)，其中n是2-4的整數(shù)。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中的用途是治療被5-羥色胺感染的神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的病癥。
19.治療患者要求治療的抑郁癥的方法，包括對所說患者給藥抗抑郁有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫，鹵素，烷氧基或酰胺基；R5是氫，鹵素，CF3，CN，脲基或烷氧基；以及X是(CH2)n或4-6元碳環(huán)，其中n是2-4的整數(shù)。
20.制備下式化合物的方法， 其中R1，R2，R3，R4和R5和權(quán)利要求1-15任何一項的定義相同，X是4-6元碳環(huán)，該方法包括使下式的四氫異喹啉 其中R1，R2，R3和R4定義和上述相同，和下式化合物反應 其中X和R5定義和上述相同，并且任意形成藥學上可接受的鹽。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中制備下式的四氫異喹啉的方法是 將下式化合物 和氯甲酸甲酯反應，形成下式化合物 再環(huán)化形成下式化合物 然后在還原劑存在下進行還原反應。
22.制備下式化合物的方法， 其中R1，R2和R5的定義如權(quán)利要求1或2，R3和R4都是氫，X是(CH2)n，該方法包括使下式化合物 其中R1，R2的定義和上述相同，和下式化合物反應
全文摘要
本發(fā)明提供式右化合物或其藥學上可接受的鹽:其中:R
文檔編號A61P25/24GK1348450SQ00806577
公開日2002年5月8日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月22日
發(fā)明者R·E·穆肖, K·L·梅赫爾 申請人:美國家用產(chǎn)品公司