專利名稱：新化合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含該化合物的藥物組合物，該化合物的制備方法，以及該化合物的藥物用途。更具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防核受體、尤其是過(guò)氧化物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病。
背景技術(shù)：
冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是造成II型糖尿病和代謝綜合征病人(即屬于受損的葡萄糖耐受性、胰島素耐性、高甘油三酯血癥和/或肥胖癥類(lèi)別的“死亡四重奏”的病人)死亡的主要原因。
促使血清脂質(zhì)減少的纖維化物(fibrate)和抗糖尿病的噻唑烷二酮(thiazolidinediones)分別具有適當(dāng)有效的降低甘油三酯的活性，盡管它們對(duì)在II型糖尿病或代謝綜合征病人中經(jīng)常觀察到的血脂異常(dyslipidaemia)既不是有力的也不是有效的，不足以成為單一的藥物選擇。噻唑烷二酮還有效地降低II型糖尿病的動(dòng)物模型和人的循環(huán)葡萄糖水平。但是，纖維化物類(lèi)的化合物對(duì)糖血癥(glycaemia)沒(méi)有有益的作用。對(duì)這些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮和纖維化物是這樣發(fā)揮它們的作用的，即通過(guò)激活PPAR族的獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子，分別導(dǎo)致特異性酶和阿樸脂蛋白(apolipoproteins)的表達(dá)增加和降低，二者均在調(diào)節(jié)血漿甘油三酯含量中起著關(guān)鍵作用。一方面，纖維化物是PPARα激活劑，主要作用于肝臟；另一方面，噻唑烷二酮是PPARγ的高度親合性配體，主要作用于脂肪組織。
脂肪組織在脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡和維持脊椎動(dòng)物能量平衡中扮演中心角色。在營(yíng)養(yǎng)豐富時(shí)，脂肪細(xì)胞以甘油三脂的形式貯存能量，并且在營(yíng)養(yǎng)喪失時(shí)以游離脂肪酸的形式釋放能量。在整個(gè)生命中，白色脂肪組織的發(fā)育是一種連續(xù)分化過(guò)程的結(jié)果。很多證據(jù)表明，PPARγ活化的主要作用是引起和調(diào)節(jié)這種細(xì)胞的分化。在脂肪細(xì)胞分化期間，誘導(dǎo)出若干種高度專一化的蛋白質(zhì)，它們中的大多數(shù)參與脂肪的貯存和代謝。從PPARγ的活化到葡萄糖代謝的變化的準(zhǔn)確聯(lián)系，最顯著的是肌肉中胰島素耐性的降低，還不清楚。一種可能的聯(lián)系是通過(guò)游離的脂肪酸，致使PPARγ的活化作用在脂肪組織中而不是肌肉組織中誘導(dǎo)出脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸轉(zhuǎn)移蛋白(FATP)和乙酰輔酶A合成酶(ACS)。這又顯著地降低了血漿中游離脂肪酸的濃度，并且由于細(xì)胞水平的底物競(jìng)爭(zhēng)，骨骼肌與其它高新陳代謝速率的組織最終由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為葡萄糖氧化，而結(jié)果是胰島素耐性的降低。
PPARα參與促進(jìn)脂肪酸的β-氧化。在嚙齒動(dòng)物中，PPARα介導(dǎo)的參與脂肪酸新陳代謝的基因的表達(dá)變化是以過(guò)氧物酶體的增殖現(xiàn)象、多效性的細(xì)胞應(yīng)答為基礎(chǔ)的，主要限于肝和腎，并且可以導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物形成肝癌。在人類(lèi)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)氧物酶體的增殖現(xiàn)象。除了在嚙齒動(dòng)物中過(guò)氧物酶體的增殖中的作用之外，PPARα還參與嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)的HDL膽固醇水平的控制。這種作用至少部分是基于PPARα介導(dǎo)的主HDL阿樸脂蛋白、阿樸(apo)A-I和阿樸A-II的翻譯調(diào)控。纖維化物和脂肪酸的低甘油三酸酯(hypotriglyceridemic)作用也涉及PPARα，而且可以總結(jié)如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和阿樸C-III水平的變化導(dǎo)致脂解作用的增加和殘余顆粒的清除，(II)由于脂肪酸結(jié)合蛋白和乙酰輔酶A合成酶的誘導(dǎo)作用，促進(jìn)了細(xì)胞的脂肪酸攝取及其后續(xù)的向乙酰輔酶A衍生物的轉(zhuǎn)化，(III)誘導(dǎo)脂肪酸氧化的途徑，(IV)降低脂肪酸和甘油三酯的合成，以及最終(V)降低VLDL的產(chǎn)生。因此，強(qiáng)化富含甘油三酯顆粒的分解作用以及降低VLDL顆粒的分泌作用構(gòu)成了對(duì)纖維化物的低血脂作用作貢獻(xiàn)的機(jī)理。
已經(jīng)報(bào)道了很多化合物可用于治療高血糖癥、高血脂癥和高膽固醇血癥(US 5306726，PCT公開(kāi)號(hào)為WO 91/19702，WO 95/03038，WO 96/04260，WO 94/13650，WO 94/01420，WO 97/36579，WO/25042，WO 95/17394，WO 99/08501，WO 99/19313和WO 99/16758)。
發(fā)明概述單一方案的葡萄糖降低沒(méi)有克服與II型糖尿病和代謝綜合征有關(guān)的大血管并發(fā)癥。因此，治療II型糖尿病和代謝綜合征的新方法，必須以降低與這些綜合征相關(guān)的明顯的高甘油三酯血癥以及緩和高血糖癥為目標(biāo)。
纖維化物和噻唑烷二酮的臨床活性表明，對(duì)具有結(jié)合的PPARα和PPARγ活化作用的化合物的研究，應(yīng)該導(dǎo)致有效降低葡萄糖和甘油三酯的藥物的發(fā)現(xiàn)，該藥物在治療II型糖尿病和代謝綜合征中具有巨大潛力(即削弱葡萄糖耐受力、胰島素耐性、高甘油三酯血癥和/或肥胖癥)。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基、氰基、甲?；駽1-12-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-12-鏈烯炔基(alkenynyl)、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基C1-12-烷基、氨基、酰氨基、C1-12-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、芳硫基、C1-12-烷硫基、硫代C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、-COR1或-SO2R2所取代，其中R1和R2互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代；其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Z為C、CR3，其中R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，這里R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Q為O、S、NR12，其中R12為氫、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、羥基C1-12-烷基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相獨(dú)立地選自羥基、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代； 代表單鍵或雙鍵；Ar代表亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)的雜環(huán)基，每種基團(tuán)均可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、氨基、羥基、C1-6-烷氧基或芳基所取代；R5代表氫、羥基、鹵素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基或芳烷基；其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者R5與R6一起成鍵；R6代表氫、羥基、鹵素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、?；蚍纪榛?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者R6與R5一起成鍵；M代表OR7，其中R7為氫、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-12-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者M(jìn)代表COYR8；R8代表氫、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Y代表氧、硫或NR10，其中R10為氫、C1-12-烷基、芳基、羥基C1-12-烷基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代；k為1-2的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，而m為0-1的整數(shù)；或者其與可藥用的酸或堿的鹽，或者其任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互變異構(gòu)體形式。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、C1-6-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、C1-6-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，這里R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR4或-SO2R11，這里R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Q為O、S或NR12，這里R12為氫、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、羥基C1-6-烷基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相獨(dú)立地選自羥基、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，所述芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Q為O、S或NR12，這里R12為氫、全鹵代甲基、C1-6-烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或?；?br> 在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Q為O或S。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Q為O。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ar代表亞芳基或亞雜芳基，或者代表二價(jià)的雜環(huán)基，每種基團(tuán)均可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ar代表亞芳基或亞雜芳基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Ar代表亞芳基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R5代表氫、羥基、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基或芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代，或者R5與R6一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R5代表氫、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或全鹵代甲基，或者R5與R6一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R5代表氫、鹵素，或者R5與R6一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R5代表氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R6代表氫、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、酰基或芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代，或者R6與R5一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R6代表氫、鹵素或C1-6-烷氧基，或者R6與R5一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R6代表氫或C1-6-烷氧基，或者R6與R5一起成鍵。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R6代表氫。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，這里R7為氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，這里R7為氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，這里R7為C1-6-烷基，或者M(jìn)為COYR8。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，這里R7為乙基，或者M(jìn)為COYR8。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R8代表氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R8代表氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R8代表氫、C1-6-烷基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R8代表氫、甲基或乙基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Y代表氧、硫或NR10，這里R10為氫、C1-6-烷基、芳基、羥基C1-6-烷基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Y代表氧或NR10，這里R10為氫、C1-6-烷基、芳基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Y代表氧。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中k為1-2的整數(shù)。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中n和m為1。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，
3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-{4-[3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-芐基}-丙二酸二甲酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-雙(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-雙(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-雙(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，
(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-雙聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，
(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2R)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯；或者其與可藥用的酸或堿的鹽，或者其任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互變異構(gòu)體形式。
在上述結(jié)構(gòu)式和整個(gè)本說(shuō)明書(shū)中，下面的術(shù)語(yǔ)具有指定的意義本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-n′-烷基”，其中n′可以從2至12，代表具有1至規(guī)定數(shù)目碳原子的支鏈或直鏈或環(huán)狀的烷基基團(tuán)。這類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C2-n′-鏈烯基”，其中n′可以從3至15，代表具有2至規(guī)定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)雙鍵的烯屬不飽和的支鏈或直鏈烴基。其實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C2-n′-炔基”，其中n′可以從3至15，代表具有2至規(guī)定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烴基。其實(shí)例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C4-n′-鏈烯炔基”，其中n′可以從5至15，代表具有4至規(guī)定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)雙鍵與至少一個(gè)三鍵的不飽和的支鏈或直鏈烴基。其實(shí)例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷氧基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，包括那些具有指定長(zhǎng)度的C1-12-烷基，該烷基具有直鏈或支鏈或環(huán)狀的構(gòu)型，并通過(guò)醚氧原子上具有自由價(jià)鍵的醚氧原子連接。直鏈烷氧基的實(shí)例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實(shí)例有異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環(huán)狀烷氧基的實(shí)例有環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷硫基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指直鏈或支鏈或環(huán)狀的一價(jià)取代基，該取代基包括通過(guò)硫原子上具有自由價(jià)鍵的二價(jià)硫原子連接的C1-12-烷基，且具有1至12個(gè)碳原子，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。環(huán)狀烷硫基的實(shí)例有環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指直鏈或支鏈或環(huán)狀的一價(jià)取代基，該取代基包括通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的C1-12-烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基等。環(huán)狀烷基氨基的實(shí)例有環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“羥基C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有羥基的C1-12-烷基，如羥乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的芳基，如苯基氨基、萘基氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的芳烷基，如芐基氨基、苯乙基氨基、3-苯基丙基氨基、1-萘基甲基氨基、2-(1-萘基)乙基氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“氨基C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有氨基的C1-12-烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)碳原子上具有自由價(jià)鍵的羰基連接的芳氧基，如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基或2-萘氧基羰基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基羰基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)碳原子上具有自由價(jià)鍵的羰基連接的芳烷氧基，如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯丙氧基羰基、1-萘甲氧基羰基、2-(1-萘基)乙氧基羰基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷氧基C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有本文所定義的C1-12-烷氧基的C1-12-烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有本文所定義的芳氧基的C1-12-烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基、2-萘氧基丙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有本文所定義的芳烷氧基的C1-12-烷基，如芐氧基甲基、苯乙氧基十二烷基、3-苯基丙氧基乙基、1-萘基甲氧基丙基、2-(1-萘基)乙氧基甲基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“硫代C1-12-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的其上連接有式-SR的C1-12-烷基，其中R為氫、C1-6-烷基或芳基，如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代乙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷氧基羰基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的C1-12-烷氧基羰基，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的芳氧基羰基，如苯氧基羰基氨基、1-萘氧基羰基氨基或2-萘氧基羰基氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基羰基氨基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氮原子上具有自由價(jià)鍵的氨基連接的芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基氨基、苯乙氧基羰基氨基、3-苯基丙氧基羰基氨基、1-萘基甲氧基羰基氨基、2-(1-萘基)乙氧基羰基氨基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指包括芳環(huán)的基團(tuán)，如羧酸芳環(huán)，其選自任選地被鹵素、氨基、羥基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基等所取代的苯基、萘基、(1-萘基或2-萘基)等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“全鹵代甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-二烷基氨基”是指其中的兩個(gè)氫原子獨(dú)立地被具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈取代的氨基，如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“?；笔侵敢粌r(jià)的取代基，該取代基包含通過(guò)羰基相連的C1-6-烷基，如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、新戊?；?、戊?；取?br> 本文所使用的術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指本文所定義的與氧原子上具有自由價(jià)鍵的氧原子連接的?；缫阴Ｑ趸?、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-12-烷氧基羰基”是一價(jià)的取代基，該取代基包含通過(guò)羰基連接的C1-12-烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指一價(jià)的取代基，該取代基包含5-6元的單環(huán)芳香體系或9-10元的雙環(huán)芳香體系，所述芳香體系包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜亞芳基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指二價(jià)的基團(tuán)，該基團(tuán)包含5-6元的單環(huán)芳香體系或9-10元的雙環(huán)芳香體系，所述芳香體系包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指本文所定義的通過(guò)氧原子上具有自由價(jià)鍵的氧原子相連的雜芳基，如與氧原子相連的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被芳香性的碳?xì)浠锶〈木哂?至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈，如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指被芳香性的碳?xì)浠锶〈腃1-6-烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈，如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基”是指本文所定義的通過(guò)氧原子上具有自由價(jià)鍵的氧原子連接的雜芳烷基，如與氧原子相連的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“酰氨基”是指其中的一個(gè)氫原子被?；〈陌被?，如乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指被C3-6-環(huán)烷基單取代的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈，所述C3-6-環(huán)烷基可任選地被C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基單取代或多取代，如環(huán)丙基甲基、(1-甲基環(huán)丙基)甲基、1-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基硫基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是組合使用，均是指通過(guò)硫原子上具有自由價(jià)鍵的二價(jià)硫原子連接的芳基，所述芳基可任選地被C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基所取代，如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)-硫基等。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基氨基羰基”是指一價(jià)的取代基，該取代基包含通過(guò)羰基連接的C1-6-單烷基氨基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、正己基氨基羰基和2，2-二甲基丙基氨基羰基等。
本文所使用的短語(yǔ)“雜環(huán)基”是指一價(jià)的飽和或不飽和的非芳香性基團(tuán)，該基團(tuán)為單環(huán)且包含一個(gè)或多個(gè)，如1至4個(gè)碳原子和1至4個(gè)N、O或S原子或它們的組合。短語(yǔ)“雜環(huán)基”包括但不限于具有一個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如吡咯烷、吡咯啉等)，于1，2位或1，3位具有兩個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷(1，2-oxathiolane)、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)，具有三個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如四氫呋咱等)，具有四個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，具有一個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如哌啶等)，具有兩個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如哌嗪、嗎啉等)，具有三個(gè)雜原子的6元雜環(huán)，以及具有四個(gè)雜原子的6元雜環(huán)等。
本文所使用的短語(yǔ)“二價(jià)的雜環(huán)基”是指二價(jià)的飽和或不飽和的體系，其為單環(huán)且包含包含一個(gè)或多個(gè)，如1至4個(gè)碳原子和1至4個(gè)N、O或S原子或它們的組合。該二價(jià)的雜環(huán)基短語(yǔ)包括但不限于具有一個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如吡咯烷、吡咯啉等)，于1，2位或1，3位具有兩個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)，具有三個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如四氫呋咱等)，具有四個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，具有一個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如哌啶等)，具有兩個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如哌嗪、嗎啉等)，具有三個(gè)雜原子的6元雜環(huán)，以及具有四個(gè)雜原子的6元雜環(huán)等。
本文所使用的短語(yǔ)“5-6元環(huán)”是指不飽和的或飽和的或芳香體系，該體系包含一個(gè)或多個(gè)碳原子并任選地包含1至4個(gè)N、O或S原子或它們的組合。短語(yǔ)“5-6元環(huán)”包括但不限于，如環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、環(huán)己烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶子基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二氧雜環(huán)戊烷基等，具有一個(gè)雜原子的的5元雜環(huán)(如噻吩、吡咯、呋喃等)，于1，2位或1，3位具有兩個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤等)，具有三個(gè)雜原子的5元雜環(huán)(如三唑、噻二唑等)，具有四個(gè)雜原子的5元雜環(huán)，具有一個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如吡啶、喹啉、異喹啉、菲啶、環(huán)庚[b]吡啶等)，具有兩個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(噠嗪、肉啉、2，3-二氮雜萘、吡嗪、嘧啶、喹唑啉、嗎啉等)，具有三個(gè)雜原子的6元雜環(huán)(如1，3，5-三嗪等)，具有四個(gè)雜原子的6元雜環(huán)等。
本文所使用的短語(yǔ)“9-10元雙環(huán)”是指不飽和的或飽和的或芳香體系，該體系包含一個(gè)或多個(gè)碳原子并任選地包含1至4個(gè)N、O或S原子或它們的組合。短語(yǔ)“9-10元雙環(huán)”包括但不限于萘、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃等。
某些上面定義的術(shù)語(yǔ)在前述式(I)中可能不止出現(xiàn)一次，而且在每次出現(xiàn)時(shí)，每個(gè)術(shù)語(yǔ)將彼此獨(dú)立地進(jìn)行定義。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的可藥用的鹽。這種鹽包括可藥用的酸加成鹽、可藥用的堿加成鹽、可藥用的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。適宜的無(wú)機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適宜的有機(jī)酸的有代表性的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、羥基乙酸(glycolic)、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、pamoic、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥基乙酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。可藥用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實(shí)例包括J.Pharm.Sci.1997，66，2中列出的可藥用的鹽，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨鹽和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。有機(jī)堿的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿等。
所述可藥用的鹽是通過(guò)使式I的化合物與1至4當(dāng)量的堿，如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等在醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、乙醇等溶劑中反應(yīng)而制備的。可以使用溶劑混合物。也可以使用如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍及其衍生物等有機(jī)堿。作為選擇，凡是可應(yīng)用的酸加成鹽均可通過(guò)溶劑中的酸處理來(lái)制備，所述的酸有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯甲磺酸、酒石酸等，所述溶劑有乙酸乙酯、醚、醇、酮、THF、二氧六環(huán)等。也可以使用溶劑的混合物。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體，可以使用在所有可能的步驟中均處于單一對(duì)映異構(gòu)體形式的反應(yīng)物來(lái)制備，或者在單一對(duì)映異構(gòu)體形式的試劑或催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備，或者通過(guò)常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物來(lái)制備。一些優(yōu)選的方法包括使用微生物進(jìn)行拆分，拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，或者拆分與手性堿如番木鱉堿(brucine)、金雞納樹(shù)生物堿及其衍生物等形成的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。常用的方法見(jiàn)Jaques等人編輯的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience，1981)。更具體地，式I的化合物可以通過(guò)用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)酰胺的1∶1的混合物；可以使用常規(guī)的反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化成酰胺；非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或色譜法進(jìn)行分離，而且式I化合物的立體異構(gòu)體可以通過(guò)水解純的非對(duì)映異構(gòu)酰胺來(lái)制備。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的通式I的化合物的各種多晶型物，可以通過(guò)在不同條件下結(jié)晶式I的化合物來(lái)制備。例如，使用不同的常用溶劑或其混合物進(jìn)行重結(jié)晶；在不同的溫度下進(jìn)行結(jié)晶；在結(jié)晶過(guò)程中使用從非?？熘练浅Ｂ鋮s的不同的冷卻方式。多晶型物的存在可以通過(guò)固體探針的NMR光譜、IR光譜、示差掃描量熱法、粉末X-射線衍射或如此的其它技術(shù)來(lái)測(cè)定。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥一經(jīng)給藥，即通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，之后變成具有活性的藥物。通常，這類(lèi)前藥是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式(I)的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier編輯，1985中描述了選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
此外，本發(fā)明的式I的化合物可用于治療和/或預(yù)防核受體、特別是過(guò)氧物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病。
另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防I型或II型糖尿病的方法。
再一方面，本發(fā)明涉及一種或多種通式I的化合物或其可藥用的鹽在制備治療和/或預(yù)防I型或II型糖尿病的藥物中的用途。
再一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防IGT。
再一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病。
再一方面，本發(fā)明的化合物可用于延緩或預(yù)防從IGT到II型糖尿病的發(fā)展。
再一方面，本發(fā)明的化合物可用于延緩或預(yù)防從非胰島素需求的II型糖尿病到胰島素需求的II型糖尿病的發(fā)展。
又一方面，本發(fā)明的化合物降低血糖和甘油三酯的水平，因此可用于治療和/或預(yù)防失調(diào)(ailmems)和紊亂，如糖尿病和/或肥胖癥。
又一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防胰島素耐性(II型糖尿病)、受損的葡萄糖耐受性、血脂異常、與綜合征X有關(guān)的疾病如高血壓、肥胖癥、胰島素耐性、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌缺血和其它心血管疾病。
又一方面，本發(fā)明的化合物可有效地降低哺乳動(dòng)物細(xì)胞，如朗格漢斯胰島β-細(xì)胞的編程性死亡。
又一方面，本發(fā)明的化合物可用于治療某些腎疾病，其中包括腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓腎硬化。
又一方面，本發(fā)明的化合物還可用于改善癡呆的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)，以及預(yù)防和治療骨損失，如骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的至少一種式I的化合物或者它的任何旋光或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，包括這些異構(gòu)體或其可藥用的鹽與一種或多種可藥用的載體或稀釋劑的混合物。
此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、可藥用的鹽或其可藥用的溶劑合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療和/或預(yù)防核受體、特別是過(guò)氧物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病，如上面提到的疾病。
本發(fā)明還涉及上述新穎化合物及其衍生物、類(lèi)似物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、可藥用的鹽或可藥用的溶劑合物的制備方法。
該制備方法包括a)使式(II)的化合物，其中的A1和A2如前面所定義的那樣，與一種磷酸酯進(jìn)行Homer Emmons反應(yīng)， 得到式III的化合物，其中的A1、A2和n如前面所定義的那樣。 于是，可以用二異丁基鋁氫化物還原式III的化合物，得到式IV的化合物，其中的A1、A2和n如前面所定義的那樣。作為選擇，式IV的化合物可以通過(guò)式II的化合物與(Ph3P)3PCH2(CH2)nCH2OH·Br和BuLi進(jìn)行Wittig反應(yīng)來(lái)制備。 式IV化合物中的醇基可與式V化合物進(jìn)行Mitsunobo反應(yīng)，換句話說(shuō)，它可以轉(zhuǎn)化成適宜的離去基團(tuán)(甲磺酰氧基，鹵素)并在烷基化的條件下與式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中Q為OH、SH或氨基，Ar、M、Y和R5-R8如前面所定義的那樣， 得到式I的化合物，其中k＝1，A1、A2、Q、Ar、M、Y、n和R5-R8如前面所定義的那樣。 可以用標(biāo)準(zhǔn)的水解技術(shù)對(duì)式(I)的化合物進(jìn)行酯的去保護(hù)，得到式I的化合物，其中Y為O，k＝1，而A1、A2、Q、Ar、M、n和R5-R8則如前面所定義的那樣。
在鈀催化下對(duì)式IV的化合物進(jìn)行氫化，得到式VI的化合物，其中A1、A2和n如前面所定義的那樣 式VI的化合物可與式V的化合物進(jìn)行Mitsunobo反應(yīng)，得到式I的化合物，其中k＝2，而A1、A2、Q、Ar、M、Y、n和R5-R8則如前面所定義的那樣。 可以用標(biāo)準(zhǔn)的水解技術(shù)對(duì)式(I)的化合物進(jìn)行酯的去保護(hù)，得到式I的化合物，其中Y為O，k＝2，而A1、A2、Q、Ar、M、n和R5-R8則如前面所定義的那樣。
藥理方法體外的PPARα和PPARγ受激活性原理PPAR基因轉(zhuǎn)錄激活檢測(cè)，是以兩種分別編碼嵌合的試驗(yàn)蛋白和報(bào)道基因蛋白的質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染至人類(lèi)HEK293細(xì)胞中為基礎(chǔ)的。所述嵌合的試驗(yàn)蛋白是酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)與人類(lèi)PPAR蛋白的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的融合體。除了配體結(jié)合袋(pocket)之外，該P(yáng)PAR LBD還包藏著(harbored)天然的激活結(jié)構(gòu)域(激活功能2＝AF2)，該激活結(jié)構(gòu)域使所述融合蛋白起到PPAR配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子的作用。所述GAL4 DBD會(huì)迫使所述融合蛋白只與GAL4增強(qiáng)子(HEK293細(xì)胞中不存在這種增強(qiáng)子)結(jié)合。報(bào)道基因質(zhì)粒包含驅(qū)動(dòng)螢火蟲(chóng)熒光素酶蛋白表達(dá)的GAL4增強(qiáng)子。轉(zhuǎn)染之后，HEK293細(xì)胞表達(dá)了GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。該融合蛋白又結(jié)合到控制熒光素酶表達(dá)的GAL4增強(qiáng)子上，并且在不存在配體的情況下不起任何作用。一旦加到PPAR配體的細(xì)胞中，就產(chǎn)生數(shù)量上與PPAR蛋白的激活相對(duì)應(yīng)的熒光素酶蛋白。熒光素酶蛋白的數(shù)量可通過(guò)加入適當(dāng)?shù)孜镏蟮陌l(fā)光來(lái)測(cè)量。
方法細(xì)胞的培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染將HEK293細(xì)胞在DMEM+10％FCS，1％PS中培養(yǎng)。在轉(zhuǎn)染的前一天，將細(xì)胞接種于96孔的平板上，以在轉(zhuǎn)染時(shí)得到80％的融合。根據(jù)制造商的說(shuō)明(Boehringer-Mannheim)用FuGene轉(zhuǎn)染試劑使每孔轉(zhuǎn)染0.8μg的DNA。使細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)48小時(shí)，然后加入化合物。
質(zhì)粒分別使用得自肝、腸和脂肪組織的cDNA模板，通過(guò)PCR擴(kuò)增，得到人類(lèi)的PPARα和PPARγ。將擴(kuò)增的cDNA克隆到pCR2.1中并測(cè)序。來(lái)自每一同種型PPAR的LBD是通過(guò)PCR(PPARαaa 167-C端；PPARγaa165-C端)生成的，并通過(guò)將框架中的片段亞克隆到產(chǎn)生質(zhì)粒pM1αLBD和pM1γ LBD的載體pM1中而與GAL4-DBD融合。通過(guò)測(cè)序檢驗(yàn)隨后的融合體。報(bào)道基因是通過(guò)將寡核苷酸插入pGL2載體(Promega)中而構(gòu)建的，所述寡核苷酸編碼5個(gè)重復(fù)的GAL4識(shí)別序列。
化合物所有化合物均溶解于DMSO中，并稀釋成1∶1000之后才加到細(xì)胞中。用化合物(1∶1000于包括脫脂血清的200μl培養(yǎng)基中)處理細(xì)胞24小時(shí)，然后進(jìn)行熒光素酶檢測(cè)。
熒光素酶檢測(cè)吸入包括試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基，并向每一孔中加入100μl包括1mM Mg++和Ca++的PBS。用LucLite試劑盒，根據(jù)制造商的說(shuō)明(Packard Instruments)進(jìn)行熒光素酶檢測(cè)。通過(guò)Packard Instruments頂端計(jì)數(shù)器(top-counter)的SPC模式計(jì)數(shù)，使發(fā)光進(jìn)行定量。
藥物組合物另一方面，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的至少一種通式I的化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的化合物還可以與一種或多種另外的藥理活性物質(zhì)組合起來(lái)給藥，所述另外的藥理活性物質(zhì)選自如抗肥胖劑，抗糖尿病劑，抗高血壓劑，治療和/或預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的或與其有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑，以及治療和/或預(yù)防肥胖癥導(dǎo)致的或與其有關(guān)的并發(fā)癥與失調(diào)的藥劑。
于是，在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明的化合物可與一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑組合起來(lái)給藥。
這種藥劑可以選自CART(可卡因安非他明調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物)激動(dòng)劑，NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑，MC4(黑色皮質(zhì)激素4)激動(dòng)劑，orexin拮抗劑，TNF(瘤壞死因子)激動(dòng)劑，CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動(dòng)劑，CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑，Urocortin激動(dòng)劑，β3激動(dòng)劑，MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑，MCH(黑素細(xì)胞富集激素)拮抗劑，CCK(腸促胰酶肽)激動(dòng)劑，血清素再吸收抑制劑，血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑，血清素與產(chǎn)生去甲腎上腺素的化合物的混合物，5HT(血清素)激動(dòng)劑，蛙皮素激動(dòng)劑，galanin拮抗劑，生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素釋放化合物，TRH(甲狀腺素釋放激素)激動(dòng)劑，UCP2或3(解耦聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑，leptin激動(dòng)劑，DA激動(dòng)劑(溴麥角環(huán)肽，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑，RXR(維生素A類(lèi)(retinoid)X受體)調(diào)節(jié)劑或TRβ激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是leptin。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是右旋安非他明(dexamphetamine)或安非他明。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是苯氟拉明(fenfluramine)或右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是sibutramine。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是orlistat。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是氯苯咪吲哚(mazindol)或苯丁胺(phentermine)。
適宜的抗糖尿病劑包括胰島素、GLP-1(類(lèi)胰高血糖素肽-1)衍生物，如NovoNordisk A/S的WO 98/08871中所公開(kāi)的那些GLP-1衍生物，該文獻(xiàn)引入本文作為參考，以及口服的活性低血糖劑。
所述口服的活性低血糖劑優(yōu)選包含磺脲，雙胍，氯茴苯酸(meglitinides)，葡萄糖苷酶抑制劑，Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO99/01423中公開(kāi)的那些胰高血糖素拮抗劑，GLP-1激動(dòng)劑，Novo Nordisk A/S的并引入本文作為參考文獻(xiàn)的WO 97/26265和WO 99/03861中公開(kāi)的鉀通道開(kāi)啟劑，DPP-IV(二肽酰肽酶-IV)抑制劑，參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑，葡萄糖吸收調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的化合物如作為HMG輔酶A抑制劑(statins)的抗高血脂劑和抗血脂劑，降低食物吸收的化合物，RXR激動(dòng)劑和作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與胰島素組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與磺脲，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或glicazide組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與雙胍(biguanide)，如二甲雙胍(metformin)組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與氯茴苯酸，如repaglinide組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑，如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，如甲苯磺丁胺、格列本脲、格列吡嗪、glicazide或repaglinide組合起來(lái)給藥。
而且，本發(fā)明的化合物可以與nateglinide組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與抗高血脂劑或抗血脂劑，如膽苯烯胺、考來(lái)替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素組合起來(lái)給藥。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與一種以上上述化合物組合起來(lái)給藥，如與磺脲和二甲雙胍、磺脲和阿卡波糖、repaglinide和二甲雙胍、胰島素和磺脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素以及胰島素和洛伐他汀等組合起來(lái)給藥。
此外，本發(fā)明的化合物還可以與一種或多種抗高血壓劑組合起來(lái)給藥?？垢哐獕簞┑膶?shí)例有β-阻斷劑，如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻斷劑，如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米，以及α-阻斷劑，如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪?？蛇M(jìn)一步參考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，編輯，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選地與一種或多種藥理活性物質(zhì)的任何適宜的組合，均被認(rèn)為是落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可以通過(guò)常規(guī)的技術(shù)來(lái)制備，如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，1995中所描述的技術(shù)。所述組合物可以以常規(guī)的形式出現(xiàn)，如膠囊劑、片劑、氣溶膠、溶液、懸浮液或局部施用的劑型。
有代表性的組合物包括式I的化合物或其可藥用的酸加成鹽，與可藥用的賦形劑的組合，所述賦形劑可以是載體或稀釋劑或者被載體所稀釋，或者可以以膠囊、小袋、紙或其它容器的形式封閉在載體中。在組合物的制備中，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，活性化合物通常與載體混合或用載體稀釋，或者封閉在ampoule、膠囊、小袋(sachet)、紙或其它容器中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料，其用作活性化合物的載體、賦形劑或媒介?；钚曰衔锟梢晕皆陬w粒狀的固體容器上如吸收在小袋中。一些適宜載體的實(shí)例有水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣地，所述載體和稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中已知的任何持續(xù)釋放的物質(zhì)，如單獨(dú)的或與蠟相混合的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。制劑還可以包括潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。本發(fā)明的制劑可以通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的方法如此配制，以便在給藥于病人之后提供快速、緩釋或延時(shí)釋放的活性成分。
如果需要，可以使藥物組合物滅菌并與不與活性化合物發(fā)生有害的反應(yīng)的助劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖液和/或著色物等相混合。
給藥途徑可以是有效地將活性化合物傳遞至適當(dāng)或所需作用位置的任何途徑，如通過(guò)口、鼻、肺、經(jīng)皮或胃腸外給藥，如通過(guò)直腸、depot、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、眼液或油膏給藥，優(yōu)選通過(guò)口腔給藥。
如果口服給藥使用了固體載體，那么制劑可以制成片劑，或者以粉末或小球狀放置在硬明膠膠囊中，制劑也可以是含片或錠劑的形式。如果使用液體載體，那么制劑可以為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌注射液的形式，如含水或無(wú)水的液體懸浮液或溶液。
對(duì)于鼻腔給藥，制劑可以包含用于氣溶膠的溶解或懸浮于液體載體、特別是含水載體中的式I的化合物。所述載體可包含諸如增溶劑等的添加劑，如乙二醇、表面活性劑、如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精等吸收增強(qiáng)劑或如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)的防腐劑。
對(duì)于胃腸外的應(yīng)用，特別適宜的是可注射的溶液或懸浮液，優(yōu)選活性化合物溶解于多羥基化蓖麻油中的水溶液。
具有滑石和/或糖載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊劑特別適用于口服。優(yōu)選的用于片劑、糖衣丸或膠囊劑的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用增甜載體的情況下，可以使用糖漿或酏劑。
通過(guò)常規(guī)制片技術(shù)制備的典型片劑可以包含核活性化合物(游離的化合物或其鹽)5mg膠體二氧化硅(氣溶膠) 1.5mg纖維素微晶(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 Ad.
包衣HPMC 約9mg*Mywacett 9-40 T 約0.9mg*用作膜包衣增塑劑的?；视蛦熙?。
本發(fā)明的化合物可以給藥于哺乳動(dòng)物，特別是需要治療、預(yù)防、消除、緩解或改善與血糖調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的人。這類(lèi)哺乳動(dòng)物還包括動(dòng)物，既包括家養(yǎng)動(dòng)物如寵物，又包括非家養(yǎng)動(dòng)物如野生動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物在很寬的劑量范圍是有效的。例如，成人的治療劑量從每天約0.05至約100mg，優(yōu)選每天約0.1至約70mg。在為病人選擇治療方案時(shí)，常常需要每天約2至約70mg的開(kāi)始劑量，當(dāng)病情得到控制之后，將劑量降低至每天約0.1至約10mg。準(zhǔn)確的劑量取決于給藥方式，所需的療法，所給予的藥物類(lèi)型，所治療的對(duì)象及其體重，以及醫(yī)師或負(fù)責(zé)獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
一般地，本發(fā)明的化合物以單位劑量的形式進(jìn)行配藥，所述單位劑量包含約0.1至約100mg的活性成分和每單位劑量的可藥用的載體。
通常，適于口腔、鼻腔、肺部或經(jīng)皮給藥的劑量形式包含約0.001至約100mg、優(yōu)選約0.01至約50mg的式I的化合物，并混有可藥用的載體或稀釋劑。
本文所描述的任何新穎的特征或特征組合被認(rèn)為是本發(fā)明的基本內(nèi)容。
實(shí)施例在下面的實(shí)施例中，將進(jìn)一步說(shuō)明式I化合物的制備方法和包含式I化合物的制劑，但是這些實(shí)施例不應(yīng)視為是對(duì)本發(fā)明的限制。
化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)元素分析(MA)核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(d)以百萬(wàn)分之一(ppm)的方式給出，并且僅給出選定峰的位移。mp是以℃給出的熔點(diǎn)。柱色譜是用W.C.Still等，J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中描述的技術(shù)，在Merck silica gel 60(Art 9385)硅膠上進(jìn)行的。用作原料的化合物，或者是已知的化合物，或者是通過(guò)本身是已知的方法可容易制備的化合物。
縮寫(xiě)TLC薄層色譜；DMSO二甲基亞砜；CDCl3氘化的氯仿；DMFN，N-二甲基甲酰胺；min分鐘；h小時(shí)。
另外，在下面實(shí)施例中，在NMR數(shù)據(jù)中，CHalkene為亞烷基的CH；aryl為芳基；remaining H為其余的氫；pyridyl為吡啶基；arylCH為芳基的CH；electrospray為電子噴射；ethyl acetate為乙酸乙酯。
MSC29H32O4的計(jì)算值為444.6，實(shí)測(cè)值為444.2。
(E，Z)-2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸使(E，Z)-2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(實(shí)施例1)(80mg，0.18mmol)在1N NaOH(0.35ml)和乙醇(0.35ml)中水解，室溫下進(jìn)行4小時(shí)、5℃下進(jìn)行16小時(shí)。加水(1ml)，并用6N的HCl中和反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取粗產(chǎn)物并在減壓下濃縮。快速色譜給出標(biāo)題化合物(48mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.07-1.20(3H，CH3)，2.32 and 2.40(3H，CH3)，2.85-3.10(2H，CH2)，3.30-3.45 and 3.51-3.68(2H，OCH2)，3.95-4.06(1H，CHCO2)，4.51.4.61(2H，OCH2)6.21-6.41(1H，CHalkene)，6.72-6.82(2H，aryl)，7.03-7.50(remaining H，aryl).
MSC27H28O4的計(jì)算值為416.5，實(shí)測(cè)值為416.3。
MSC28H29ClO4的計(jì)算值為465.0，實(shí)測(cè)值為464.2。
MSC26H25ClO4的計(jì)算值為436.9，實(shí)測(cè)值為436.2。
3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯使3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(216mg，0.8mmol)、三苯基膦(240g，0.9mmol)、2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(240mg，1.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.11mL，0.9mmol)按與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(90mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.10-1.30(6H，2×CH3)，2.90-2.95(2H，CH2)，3.29-3.39 and3.52-3.65(2H，OCH2)，3.78(3H，OCH3)，3.82(3H，OCH3)，3.90-3.99(1H，CHCO2)，4.10-4.20(2H，OCH2)，4.51-4.59(1H，OCH2)6.12-6.19(1H，CHalkene)，6.70-7.45(remaining Haryl).
MSC30H34O6的計(jì)算值為490.6，實(shí)測(cè)值為488.3。
MSC28H30O6的計(jì)算值為462.5，實(shí)測(cè)值為462.1。
MSC34H34O4的計(jì)算值為506.6，實(shí)測(cè)值為504.2。
(E，Z)-3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸使(E，Z)-3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(實(shí)施例7)(70mg，0.13mmol)按與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行水解，得到標(biāo)題化合物(25mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.02-1.23(3H，CH3)，2.83-3.12(2H，CH2)，3.32-3.50 and 3.523.63(2H，OCH2)，3.96-4.07(1H，CHCO2)，4.51-4.70(1H，OCH2)6.39-6.41(1H，CHalkene)6.72-7.82(2H，aryl)，7.01-7.65(remaining H，aryl).
MSC32H30O4的計(jì)算值為478.6，實(shí)測(cè)值為478.2。
MSC26H28O4S的計(jì)算值為436.6，實(shí)測(cè)值為436.1。
MSC24H24O4S的計(jì)算值為408.5，實(shí)測(cè)值為408.2。
MSC27H29O4N的計(jì)算值為431.5，實(shí)測(cè)值為431.3。
MSC25H25O4N的計(jì)算值為403.5，實(shí)測(cè)值為403.2。
MSC28H32O4的計(jì)算值為432.6，實(shí)測(cè)值為432.3。
MSC26H28O4N的計(jì)算值為404.5，實(shí)測(cè)值為404.3。
MSC29H34O4的計(jì)算值為446.6，實(shí)測(cè)值為446.3。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.11-1.21(3H，CH3)，2.29(3H，CH3)，2.42-2.53(2H，CH2)，2.83-3.12(2H，CH2)，3.38-3.50 and 3.51-3.63(2H，OCH2)，3.80-3.88(2H，CH2)，3.99-4.05(1H，CHCO2)，4.12-4.22(1H，arylCH)，6.69-6.73(2H，aryl)，7.03-7.29(remaining H，aryl).
MSC27H30O4的計(jì)算值為418.5，實(shí)測(cè)值為418.3。
MSC34H36O4的計(jì)算值為508.7，實(shí)測(cè)值為508.3。
MSC32H32O4的計(jì)算值為480.6，實(shí)測(cè)值為480.3。
LCMS(電子噴射)491(M+Na)，259(100％)。
3-{4-[3，3-雙(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯使3，3-雙(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(0.50g，1.36mmol)、三苯基膦(0.39g，1.50mmol)、2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(0.39g，1.63mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.26g，1.51mmol)按與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(450mg，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(3H，t)，1.22(3H，t)，2.94(2H，d)，3.28-3.42(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.96(1H，t)，4.16(2H，q)，4.52(2H，d)，6.32(1H，t)，6.75(2H，dm)，7.01-7.20(6H，m)，7.43(2H，dm)，7.52(2H，dm).MS(EI)586/588/590(M+)，513/515/517，349/351/353(100％).
2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸使2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(實(shí)施例29)(200mg，0.46mmol)按與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行水解，得到標(biāo)題化合物(50mg，27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.16(3H，t)，2.98(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.33-3.49(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.52(2H，d)，6.46(1H，t)，6.78(2H，dm)，7.09-7.40(9H，m)，8.63(2H，dm)，9.23(1H，br s).
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.17(3H，t)，2.24-2.41(3H，m)，2.93(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.37-3.64(2H，m)，4.03(1H，dd)，4.50-4.63(2H，m)，6.20-6.32(1H，m)，6.78(2H，dm)，7.07.43(11H，m)，羧基太寬了而觀察不到。
MS(EI)416(M+)，207(100％).
C28H29BrO4+0.1H2O微量分析計(jì)算值為65.78％C，5.76％H；實(shí)測(cè)值為65.79％C，5.91％H。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.13(3H，t)，2.93(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.35-3.50(1H，m)，3.50-3.64(1H，m)，4.02(1H，dd)，4.62(2H，d)，6.39(1H，t)，6.80(2H，dm)，7.02(2H，dm)，7.27-7.72(18H，m)，羧基太寬了而觀察不到。
使(Z)-3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(300mg，1.09mmol)、三丁基膦(0.40mL，1.64mmol)、(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(286mg，1.20mmol)和偶氮二羧酸二胡椒酯(413mg，1.64mmol)在苯中按與實(shí)施例3相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(260mg，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(3H，t)，1.21(3H，t)，2.93(2H，d)，3.28-3.40(1H，m)，3.52-3.65(1H，m)，3.94(1H，t)，4.14(2H，q)，4.60(2H，d)，6.30(1H，t)，6.49(1H，dd)，6.69(1H，d)6.77(2H，dm)，7.11(2H，dm)，7.18-7.32(7H，m)，7.49(1H，d)，7.69(2H，dm).LCMS(electrospray)519(M+Na)，514(M+NH4)，259(100％).
使(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(實(shí)施例55)(382mg，0.75mmol)按與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行水解，得到標(biāo)題化合物(350mg，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.16(3H，t)，2.93(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.38-3.50(1H，m)，3.50-3.63(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.53(2H，d)，6.30(1H，t)，6.75(2H，dm)，7.03-7.45(11H，m)，羧基太寬了而觀察不到。LCMS(electrospray)503/505(M+Na)，498/500(M+NH4)，271/273(100％).
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基、氰基、甲?；駽1-12-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基C1-12-烷基、氨基、酰氨基、C1-12-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、芳硫基、C1-12-烷硫基、硫代C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、-COR1或-SO2R2所取代，其中R1和R2互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代；其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Z為C、CR3，其中R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，其中R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Q為O、S、NR12，其中R12為氫、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；⒘u基C1-12-烷基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相獨(dú)立地選自羥基、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代； 代表單鍵或雙鍵；Ar代表亞芳基、亞雜芳基或二價(jià)的雜環(huán)基，每種基團(tuán)均可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、氨基、羥基、C1-6-烷氧基或芳基所取代；R5代表氫、羥基、鹵素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基或芳烷基；其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者R5與R6一起成鍵；R6代表氫、羥基、鹵素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、?；蚍纪榛淙芜x地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者R6與R5一起成鍵；M代表OR7，其中R7為氫、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-12-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代，或者M(jìn)代表COYR8；R8代表氫、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代；Y代表氧、硫或NR10，其中R10為氫、C1-12-烷基、芳基、羥基C1-12-烷基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代；k為1-2的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，而m為0-1的整數(shù)；或者其與可藥用的酸或堿的鹽，或者其任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互變異構(gòu)體形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、C1-6-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、C1-6-烷基、(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)或9-10元的雙環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中A1和A2互相獨(dú)立地為5-6元的單環(huán)，這些環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，其中R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-12-烷基、C4-12-鏈烯炔基、C2-12-鏈烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，這里R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR4或-SO2R11，這里R4和R11互相獨(dú)立地選自羥基、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫、鹵素、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為雙鍵末端的碳原子，或者Z為CR3，這里R3為氫。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為O、S或NR12，這里R12為氫、全鹵代甲基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、羥基C1-6-烷基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相獨(dú)立地選自羥基、全鹵代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、全鹵代甲基或芳基所取代，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為O、S或NR12，這里R12為氫、全鹵代甲基、C1-6-烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基或酰基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為O或S。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為O。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中 代表單鍵或雙鍵。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar代表亞芳基，亞雜芳基，或二價(jià)的雜環(huán)基，每種基團(tuán)均可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar代表亞芳基或亞雜芳基。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar代表亞芳基。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表氫、羥基、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基或芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代，或者R5與R6一起成鍵。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表氫、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或全鹵代甲基，或者R5與R6一起成鍵。
20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表氫、鹵素，或者R5與R6一起成鍵。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表氫。
22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表氫、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、?；蚍纪榛?，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代，或者R6與R5一起成鍵。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表氫、鹵素或C1-6-烷氧基，或者R6與R5一起成鍵。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表氫或C1-6-烷氧基，或者R6與R5一起成鍵。
25.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6代表氫。
26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M代表OR7，這里R7為氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M代表OR7，這里R7為氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M代表OR7，這里R7為C1-6-烷基，或者M(jìn)為COYR8，這里R8如權(quán)利要求1所定義的那樣。
29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中M代表OR7，這里R7為乙基，或者M(jìn)為COYR8，這里R8如權(quán)利要求1所定義的那樣。
30.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8代表氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、全鹵代甲基、羥基、硝基或氰基所取代。
31.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8代表氫、C1-6-烷基、C4-6-鏈烯炔基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或全鹵代甲基所取代。
32.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8代表氫或C1-6-烷基。
33.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8代表氫或乙基。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y代表氧、硫或NR10，這里R10為氫、C1-6-烷基、芳基、羥基C1-6-烷基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代。
35.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y代表氧或NR10，這里R10為氫、C1-6-烷基、芳基或芳烷基，或者當(dāng)Y為NR10時(shí)，R8與R10可以形成5或6元含氮的環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基所取代。
36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y代表氧。
37.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中k為1-2的整數(shù)。
38.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中n和m為1。
39.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-二(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-二(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-{4-[3，3-雙(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-芐基}-丙二酸二甲酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-雙(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-雙(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-雙(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-雙-聯(lián)苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-雙-(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-雙-(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-對(duì)甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2R)-3-[4-(3-聯(lián)苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯；或者其與可藥用的酸或堿的鹽，或者其任意的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互變異構(gòu)體形式。
40.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體或稀釋劑。
41.權(quán)利要求40的組合物，其呈單劑形式，包含約0.05至約100mg、優(yōu)選約0.1至約50mg的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽。
42.一種用于治療和/或預(yù)防由核受體、特別是過(guò)氧化物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體或稀釋劑。
43.一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體或稀釋劑。
44.權(quán)利要求40-43中任一項(xiàng)的藥物組合物，該組合物通過(guò)口腔、鼻腔、經(jīng)皮、肺或非經(jīng)胃腸給藥。
45.一種治療疾病的方法，該方法包括將有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，或者前述權(quán)利要求40-44中任一項(xiàng)的組合物，給藥于需要治療的對(duì)象。
46.一種治療和/或預(yù)防由核受體、特別是過(guò)氧化物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，或者前述權(quán)利要求40-44中任一項(xiàng)的組合物，給藥于需要治療的對(duì)象。
47.一種治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的方法，該方法包括將有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽，或者前述權(quán)利要求40-44中任一項(xiàng)的組合物，給藥于需要治療的對(duì)象。
48.權(quán)利要求45、46或47的方法，其中前述化合物權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽或其酯的有效量的范圍為每天約0.05至約100mg，優(yōu)選每天約0.1至約50mg。
49.前述化合物權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途。
50.前述化合物權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防核受體、尤其是過(guò)氧化物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病。
51.前述化合物權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,該化合物可用于治療和/或預(yù)防核受體、尤其是過(guò)氧化物酶體增殖體激活的受體(PPAR)介導(dǎo)的疾病。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1348439SQ00806561
公開(kāi)日2002年5月8日 申請(qǐng)日期2000年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月20日
發(fā)明者安東尼·默里, 珀·索爾伯格, 朗·杰普森, 英格里德·彼得森, 保羅·S·伯里 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司