本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種治療胃癌藥物阿帕替尼的合成方法。
背景技術(shù)：
阿帕替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑，化學(xué)名稱為n-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，具體結(jié)構(gòu)如下：
作為新一代酪氨酸激酶抑制劑，臨床證實(shí)阿帕替尼治療晚期胃癌病人的療效、安全性以及良好的耐受性。該藥物首次證明抗血管生成的小分子靶向藥物在胃癌里的療效。酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)及其受體(vegfr)在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是體內(nèi)最主要促進(jìn)血管生成的反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、遷移、血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞前體從骨髓移出。大量的人類腫瘤顯示出較高的vegfr水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于阿帕替尼的合成也有了較多的研究。
cn1281590c公開了一種六員氨基酰胺類衍生物，具體公開了阿帕替尼的合成方法，該方法以1-(4-硝基苯基)環(huán)戊基腈作原料，經(jīng)過(guò)pd/c催化氫化得1-(4-氨基苯基)環(huán)戊基腈后，與2-氯煙酰氯縮合得ii-a，再和4-氨甲基吡啶反應(yīng)生成目標(biāo)物，最終經(jīng)過(guò)柱層析純化的方法獲得阿帕替尼。該方法存在條件苛刻、產(chǎn)物純化困難、收率不高等缺陷。具體合成路線如下：
因此，本領(lǐng)域仍需條件更溫和、產(chǎn)品易于純化、收率更高的阿帕替尼的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有的阿帕替尼的合成方法中存在反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)物不易純化和收率偏低的問(wèn)題，提供一種新的阿帕替尼的合成方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療胃癌藥物阿帕替尼的合成方法，該合成方法包括以下步驟：
步驟一在堿存在下，將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與4-重氮基甲基-吡啶在混合溶液中接觸反應(yīng)得到式i所示的化合物；
步驟二將式i所示的化合物在叔丁醇鈉催化下與式ii所示的化合物攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入亞硫酸氫鈉溶液中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，得到阿帕替尼；
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述合成方法包括如下詳細(xì)步驟：
步驟一先將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與堿在室溫下在混合溶劑中進(jìn)行混合，然后將4-重氮基甲基-吡啶加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)得到式i所示的化合物，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述混合溶劑為體積比為5～10：1的乙腈和水的混合溶液；
步驟二將式i所示的化合物加入叔丁醇鈉醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液在40～50℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至50～70℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，得到阿帕替尼。
為了提高反應(yīng)更加充分，在步驟一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與堿、4-重氮基甲基-吡啶的摩爾用量比為1～1.2：3～8：1。進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟一中，2-氯-3-吡啶甲酸甲酯與堿、4-重氮基甲基-吡啶的摩爾用量比為1.1：6：1。
在本發(fā)明中，所述堿可以為本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，在本發(fā)明的溶劑體系下，優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿，一方面反應(yīng)更快，另一方面減少后續(xù)純化工作量，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
在本發(fā)明的步驟二中，從式i所示的化合物到最終阿帕替尼是通過(guò)兩個(gè)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行的，首先，在強(qiáng)堿(如叔丁醇鈉)的醇溶液中，先進(jìn)行苯環(huán)的親核反應(yīng)，然后再亞硫酸氫鈉中開環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于亞硫酸氫鈉特異性的使得本發(fā)明的n-苯基化化合物開環(huán)的發(fā)現(xiàn)大大減少了生成目標(biāo)產(chǎn)物的步驟，取得了意料不到的效果。優(yōu)選情況下，在步驟二中，式i所示的化合物與叔丁醇鈉、式ii所示的化合物的摩爾用量比為1：2～4：1～2。
在步驟二中，飽和亞硫酸氫鈉的用量并沒有特別的限定，飽和亞硫酸氫鈉水溶液中的亞硫酸氫鈉的量大于式ii所示的化合物的投料量即可。
在本發(fā)明中，對(duì)于各步反應(yīng)的監(jiān)控，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行，例如tlc、lcms、gcms等。各步反應(yīng)結(jié)束后，可以根據(jù)需要對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行合理的后處理或純化，例如洗滌、重結(jié)晶等。
本發(fā)明提供的合成方法中，4-重氮基甲基-吡啶可以通過(guò)常規(guī)方法制備得到，例如以4-甲基吡啶為起始原料，在-10～0℃下，lihmds存在下與對(duì)甲苯磺酰疊氮在無(wú)水thf中反應(yīng)，石油醚重結(jié)晶即可得到純度好的4-重氮基甲基-吡啶。
通過(guò)本發(fā)明的方法合成阿帕替尼由于副反應(yīng)較少、目標(biāo)產(chǎn)物收率明顯提高，并且純度好，可以直接用作api在藥物制備中使用。
根據(jù)本發(fā)明額一種具體實(shí)施方式，本發(fā)明的阿帕替尼的合成方法路線可以表示如下：
本發(fā)明提供的阿帕替尼的合成方法反應(yīng)更加簡(jiǎn)潔，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單，阿帕替尼收率高、純度高；原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化擴(kuò)大化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯37.7g(220mmol)與碳酸鈉127.2g(1.2mol)在室溫下在240ml混合溶劑中進(jìn)行混合，所述混合溶劑為體積比為5：1的乙腈和水的混合溶液，然后將4-重氮基甲基-吡啶23.8g(200mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)3小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)反應(yīng)，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物39.6g，收率87.6％，hplc純度99.31％。ms(esi)：m/z[m+h]+227.10。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.17(s,1h),8.26-8.19(d,2h),8.15-8.09(d,1h),7.79-7.71(d,1h),7.48-7.44(d,2h),6.76-6.70(m,1h),4.57-5.49(d,2h)。
實(shí)施例2
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進(jìn)行混合，所述混合溶劑為體積比為8：1的乙腈和水的混合溶液，然后將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)3.5小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)反應(yīng)，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物20g，收率88.3％，hplc純度99.22％。
實(shí)施例3
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯18.9g(110mmol)與碳酸鉀41.4g(300mmol)在室溫下在180ml混合溶劑中進(jìn)行混合，所述混合溶劑為體積比為10：1的乙腈和水的混合溶液，然后將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)3小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物19.6g，收率86.8％，hplc純度99.40％。
實(shí)施例4
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進(jìn)行混合，所述混合溶劑為體積比為20：1的乙腈和水的混合溶液，然后將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)5小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物16.8g，收率74.1％，hplc純度99.07％。
實(shí)施例5
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml混合溶劑中進(jìn)行混合，所述混合溶劑為體積比為1：1的乙腈和水的混合溶液，然后將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物14.9g，收率65.7％，hplc純度98.75％。
實(shí)施例6
式i所示的化合物的合成
將2-氯-3-吡啶甲酸甲酯20.6g(120mmol)與碳酸鉀55.2g(400mmol)在室溫下在160ml乙腈中進(jìn)行混合，然后將4-重氮基甲基-吡啶11.9g(100mmol)加入到體系中進(jìn)行接觸反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)液加水，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，干燥得到式i所示的化合物9.5g，收率41.9％，hplc純度＜97％。
實(shí)施例7
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物37.5g)在40℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入60ml飽和亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶、干燥得到阿帕替尼36.1g，收率90.7％，hplc純度99.49％。
ms(esi)：m/z[m+h]+398.27,[m+na]+420.14。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ10.36(s,1h),8.47(d,2h),8.45(brs,1h),8.17-8.16(d,1h),8.13-8.10(d,1h),7.80-7.75(d,2h),7.51-7.49(d,2h),7.31-7.28(d,2h),6.72-6.68(d,1h),4.74-4.69(d,2h),2.42-2.38(m,2h),2.07-2.02(m,2h),1.89-1.86(m,4h)。
實(shí)施例8
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉28.8g(300mmol)加入到40ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物26.3g)在45℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入65ml亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至70℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶、干燥得到阿帕替尼34.9g，收率87.7.％，hplc純度99.60％。
實(shí)施例9
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉38.4g(400mmol)加入到60ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物50g)在50℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入80ml亞硫酸氫鈉水溶液中，升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時(shí)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶、干燥得到阿帕替尼35.5g，收率89.3％，hplc純度99.11％。
實(shí)施例10
阿帕替尼的合成
將式i所示的化合物22.6g(100mmol)、叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到55ml乙醇溶液中，然后滴入式ii所示的化合物的dmf溶液(含式ii所示的化合物8.9g(150mmol))在40℃進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，傾入60ml亞硫酸鈉水溶液中，升溫至60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時(shí)，飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為8～9，二氯甲烷萃取，減壓濃縮，柱層析得到阿帕替尼7.4g，收率18.7％，hplc純度98.84％。