本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)和有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙醇胺類抗組胺藥物琥珀酸多西拉敏的合成方法。
背景技術(shù)：
琥珀酸多西拉敏是一類乙醇胺類藥物，具有抗組胺作用、抗膽堿作用和顯著的鎮(zhèn)靜作用，其活性強(qiáng)而胃腸道副作用低等特點(diǎn)，適用于多種過(guò)敏性皮膚病，枯草熱，過(guò)敏性鼻炎，哮喘性支氣管炎等，琥珀酸多西拉敏屬于非精神類，非管制的非處方藥，1978年10月fda批準(zhǔn)chattem公司的多西拉敏25mg片劑上市，用于幫助減輕入睡困難，1979年成為otc，1996年9月批準(zhǔn)和2004年8月批準(zhǔn)lnk公司的仿制藥上市。2013年4月8日f(shuō)da批準(zhǔn)diclegis(琥珀酸多西拉敏和鹽酸吡哆醇)為口服緩釋片，用于治療對(duì)保守處理反應(yīng)不佳的妊娠發(fā)生惡心和嘔吐婦女。
目前琥珀酸多西拉敏的化學(xué)合成技術(shù)都是以2-乙?；拎槠鹗荚?，與碘苯或溴苯制成的grignard試劑反應(yīng)生成重要中間體2-吡啶基苯基甲基甲醇，2-吡啶基苯基甲基甲醇再與2-二甲胺基氯乙烷在有機(jī)堿作用下生成多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺，最后與琥珀酸成鹽即得到琥珀酸多西拉敏。中國(guó)專利cn102108059專利公開(kāi)了一種以2-乙?；拎槠鹗荚?，與溴苯制成的grignard試劑反應(yīng)生成重要中間體2-吡啶基苯基甲基甲醇，再與2-二甲胺基氯乙烷在有機(jī)堿作用下生成多西拉敏，該法：1、采用了工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)不能實(shí)現(xiàn)的高真空(129-134℃/0.5mmhg)精餾對(duì)2-吡啶基苯基甲基甲醇進(jìn)行純化；2、最終產(chǎn)品多西拉敏需要通過(guò)柱層析分離純化，這種純化方法要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)是不可能的；3、收率低；4、熔點(diǎn)偏低為101-103℃，達(dá)不到美國(guó)藥典規(guī)定要求為103-108℃，顯然是純度不夠，才會(huì)使熔點(diǎn)偏低；4、會(huì)產(chǎn)生有毒苯副產(chǎn)物。如式一所示：
中國(guó)專利cn103524403公布了的方法與cn102108059基本一致，只是用碘苯來(lái)代替溴苯，起始原料也是2-乙酰基吡啶，該法克服了cn102108059專利存在的部份缺點(diǎn)，不用高真空蒸餾來(lái)提純2-吡啶基苯基甲基甲醇，但還是不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，1、制備2-吡啶基苯基甲基甲醇需用混合溶劑結(jié)晶或柱層析分離提純，且沒(méi)有給出熔點(diǎn)數(shù)據(jù)；2、最終產(chǎn)品多西拉敏需要通過(guò)柱層析純化；3、會(huì)產(chǎn)生有毒苯副產(chǎn)物。如式二所示：
中國(guó)專利用cn105001149公布了用2-苯甲?；拎ず弯寮淄橹苽渲匾虚g體2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成方法，該法是以2-苯甲?；拎槠鹗荚希c溴甲烷制成grignard試劑反應(yīng)來(lái)合成重要中間體2-吡啶基苯基甲基甲醇，該工藝使用的起始原料2-苯甲?；拎ど虡I(yè)上不易得到、成本高，另外溴甲烷常溫下為氣體，運(yùn)輸和貯存條件苛刻，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。如式三所示：
綜上所述，目前制備琥珀酸多西拉敏的化學(xué)合成技術(shù)存在諸多不足如收率低、后處理繁瑣、成本高、毒性大，不能工業(yè)化大生產(chǎn)等，因此，研究開(kāi)發(fā)一條安全可靠、原料易得、收率高、成本低、后處理簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的琥珀酸多西拉敏工藝具有重大意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于此，為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種新的琥珀酸多西拉敏的化學(xué)合成方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：
一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，包括以下步驟：
(1)、按醚類溶劑與2-溴吡啶的重量比為2-10：1的比例，在醚類溶劑中加入2-溴吡啶，然后在-80～0℃無(wú)水無(wú)氧條件下向反應(yīng)液中滴加摩爾濃度為2.5mol/l的丁基鋰正己烷溶液，所述丁基鋰正己烷溶液與2-溴吡啶的投料摩爾比為0.9～1.2：1，同溫反應(yīng)1小時(shí)，然后在-80～0℃下繼續(xù)滴加由苯乙酮和醚類溶劑組成的溶液，所述2-溴吡啶與苯乙酮的投料摩爾比為0.9～1.2：1，同溫反應(yīng)30分鐘后讓其升溫到-30℃以下，并在此溫度下反應(yīng)2-3小時(shí)，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制溫度在0℃以下慢慢加入10-20％的鹽酸溶液使反應(yīng)液ph值為3-4，分離有機(jī)層，有機(jī)層再用10-20％的鹽酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚類溶劑洗滌1～2次，水相先用活性炭脫色再用20％氨水堿化使ph值為9-10并降溫到-5～0℃后析出黃色固體，過(guò)濾后濾餅用0-5℃的水洗滌后得黃色固體，將得到的固體加入醚類溶劑溶解后分出水相并干燥脫色，過(guò)濾，減壓濃縮出部分溶劑后降溫到-5～0℃進(jìn)行結(jié)晶，得到白色結(jié)晶即為重要中間體2-吡啶基苯基甲基甲醇；
(2)、將2-吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加熱回流使反應(yīng)體系水份小于0.1％，將反應(yīng)液降溫到室溫，在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制反應(yīng)液溫度為30-50℃，分批慢慢加入有相強(qiáng)堿或堿金屬，升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃下反應(yīng)1小時(shí)，100℃下反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直到所加堿全部反應(yīng)完畢；所述有相強(qiáng)堿或堿金屬與2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩爾比為0.9-1.5：1；然后降溫90-100℃下，將2-二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液在5-6小時(shí)內(nèi)加入，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與2-二甲胺基氯乙烷的投料摩爾比為1：0.8～2，100℃加熱回流18-28小時(shí)后降溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃下滴加冰水猝滅反應(yīng)，攪拌1小時(shí)后，分出水相，有機(jī)相繼續(xù)用冰水洗滌，分出水相，有機(jī)相再加入15-20％有機(jī)酸溶液使反應(yīng)液ph＝3-4，攪拌30分鐘后，分出水相，重復(fù)操作兩次，并用所有水相，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，室溫加入活性炭脫色后過(guò)濾，濾液在15-25℃下加10％氫氧化鈉使ph為10-11，再加入環(huán)己烷提取水相三次，有機(jī)相再用10-15％鹽水洗二次，無(wú)水硫酸鈉干燥后，在45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物即為多西拉敏，化學(xué)名為n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺；
(3)、將步驟(2)得到的多西拉敏溶于2～10重量的有機(jī)溶劑中，加入藥用活性炭脫色后，在45-50℃下加入琥珀酸，析出結(jié)晶，慢慢降溫至10℃，攪拌結(jié)晶1小時(shí)后抽濾，再用預(yù)冷的有機(jī)溶劑洗滌，真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏結(jié)晶；所述多西拉敏與琥珀酸的摩爾比為1：0.8-1.2。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述醚類溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃，優(yōu)選乙醚、異丙醚、四氫呋喃中的一種或幾種。最優(yōu)選為異丙醚。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述醚類溶劑與2-溴吡啶的重量比為3-6:1。
在其中一些實(shí)施例中，所述醚類溶劑與2-溴吡啶的重量比為4：1。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述反應(yīng)溫度為-70～-30℃。
在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)溫度為-65～-55℃。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述醚類溶劑與固體的重量比為1～10：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述醚類溶劑與固體的重量比為2～4：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述醚類溶劑與固體的重量比為2：1。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述正丁基鋰正已烷溶液與2-溴吡啶的投料比為1～1.1：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述正丁基鋰正已烷溶液與2-溴吡啶的投料比為1.05：1。
在其中一些實(shí)施例中，步驟1)中所述2-溴吡啶與苯乙酮的投料摩爾比為1.0～1.1：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述2-溴吡啶與苯乙酮的投料摩爾比為1.05：1。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(2)中所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、鄰苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、軟脂酸、丙烯酸中的一種或幾種，優(yōu)選乙酸、丙酸、馬來(lái)酸、乙二酸、丙二酸中的一種或幾種，特別優(yōu)選乙酸。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(2)中所述有相強(qiáng)堿或堿金屬為叔丁醇鈉/鉀、氫化鈉/鉀、氨基鈉/鉀或金屬單質(zhì)鋰、鈉、或鉀，優(yōu)選氫化鈉/鉀、氨基鈉/鉀或金屬單質(zhì)鈉，特別優(yōu)選氨基鈉。
在其中一些實(shí)施例中，所述有相強(qiáng)堿或堿金屬與2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩爾比為1～1.2：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述有相強(qiáng)堿或堿金屬與2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩爾比為1.1：1。
在其中一些實(shí)施例中，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與2-二甲胺基氯乙烷的投料摩爾比為1：1～1.5。
在其中一些實(shí)施例中，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇與2-二甲胺基氯乙烷的投料摩爾比為1：1.2。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酸、乙酸甲酯中的一種或幾種，優(yōu)選為異丙醇、丙酮、丁酮、異丙醚、乙酸乙酸、乙酸甲酯的一種或幾種，特別優(yōu)選為丙酮、乙酸乙酸中的一種或兩種。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為多西拉敏的3～6倍重量。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(3)中所述有機(jī)溶劑為多西拉敏的4倍重量。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(3)中所述多西拉敏與琥珀酸的摩爾比為1：0.9-1.1。
在其中一些實(shí)施例中，步驟(3)中所述多西拉敏與琥珀酸的摩爾比為1：1。
本發(fā)明的琥珀酸多西拉敏的合成方法，步驟(1)在-30℃反應(yīng)2-3小時(shí)后，加入10-20％的鹽酸溶液使反應(yīng)液ph3-4，目的是使產(chǎn)物2-吡啶基苯基甲基甲醇和少量未反應(yīng)的2-溴吡啶成鹽從而由有機(jī)相轉(zhuǎn)入水相，其它不能成鹽的有機(jī)物仍然留在有機(jī)相；另一方面由于原料轉(zhuǎn)化完全，所以水相經(jīng)20％氨水堿化后目標(biāo)產(chǎn)物能直接以固體形態(tài)從水相中析出，這一顯著優(yōu)點(diǎn)在目前現(xiàn)有技術(shù)是無(wú)法做到的，現(xiàn)有技術(shù)純化目標(biāo)產(chǎn)物2-吡啶基苯基甲基甲醇要么色譜柱分離要么用不能實(shí)現(xiàn)的高真空精餾。步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫先用水洗去無(wú)機(jī)鹽，然后用有機(jī)酸水溶液將產(chǎn)物多西拉敏轉(zhuǎn)移到水相，之所以能將多西拉敏轉(zhuǎn)移到水相，是因?yàn)楫a(chǎn)物多西拉敏能與有機(jī)酸成鹽，而未反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇由于堿性比較弱不能與有機(jī)酸成鹽仍留在有機(jī)相中，故通過(guò)加入有機(jī)酸與產(chǎn)物多西拉敏成鹽能非常有效地將產(chǎn)物與其它雜質(zhì)特別是未反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇進(jìn)行分離，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，以除去未反應(yīng)的原料2-苯基甲基甲醇和不成與有機(jī)酸成鹽的其它有機(jī)雜質(zhì)，合并有機(jī)相用并用水洗滌二次后減壓濃縮得到未反應(yīng)原料2-吡啶基苯基甲基甲醇，用醚類溶劑重結(jié)晶后可回收利用。步驟(3)中所使用的多西拉敏原料液相純度必須大于99.0％，否則會(huì)使最終產(chǎn)物琥珀酸多西拉敏結(jié)晶不合格。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明的琥珀酸多西拉敏的合成方法原料易得、收率高、成本低、每一步產(chǎn)物都不需要經(jīng)色譜柱分離即可得到合格產(chǎn)品、工藝簡(jiǎn)單、后處理簡(jiǎn)單、工藝全安可靠，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。經(jīng)本發(fā)明的合成方法合成得到的琥珀酸多西拉敏純度99.80％，單雜小于0.10％，熔點(diǎn)符合美國(guó)藥典要求為103-108℃，收率95.0-96.0％，三步總收率為71.0-73.0％。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步敘述本發(fā)明，本發(fā)明未述及之處適用于現(xiàn)有技術(shù)。下面給出本發(fā)明的具體實(shí)施例，但實(shí)施例僅是為了進(jìn)一步詳細(xì)敘述本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求。
以下實(shí)施例中所使用的原料，均來(lái)源于市售。
本發(fā)明的一種琥珀酸多西拉敏的合成方法，包括以下步驟：
1、苯乙酮和2-溴吡啶在丁基鋰條件下合成2-吡啶基苯基甲基甲醇；
2、2-吡啶基苯基甲基甲醇與2-二甲胺基氯乙烷在有機(jī)堿作用下生成多西拉敏游離堿；
3、多西拉敏游離堿最后與琥珀酸成鹽生成琥珀酸多西拉敏。
實(shí)施例1琥珀酸多西拉敏的合成方法
本實(shí)施例的琥珀酸多西拉敏的合成方法反應(yīng)式如下：
包括以下具體合成步驟：
a、在無(wú)水反應(yīng)釜中加入無(wú)水乙醚1850g和2-溴吡啶370g(水份0.05％，gc純度99.50％，2.34mol)，降溫到-65℃后用氮?dú)庵脫Q三次以確保反應(yīng)體系無(wú)氧，然后控制反應(yīng)液溫度為-65～-55℃下滴加983.54ml(約670g，2.46mol)2.5m丁基鋰正已烷溶液(約需4-6小時(shí))，完畢、同溫反應(yīng)1小時(shí)。然后在-65～-55℃條件下滴加由270.0g苯乙酮(2.25mol)和400g無(wú)水異丙醚組成的溶液(約3小時(shí))，完畢，同溫反應(yīng)0.5小時(shí)后，升溫到-40到-35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，完畢、氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制溫度在0-5℃下加入500g冰水和800g的20％鹽酸使其ph值為3-4，分離有機(jī)層，有機(jī)層用10％的鹽酸溶液200ml洗一次，有機(jī)相回收乙醚。水相合并用回收乙醚200ml洗二次，水相加入5g活性炭在20-25℃下脫色0.5小時(shí)，然且用1000ml20％氨水在10-20℃下進(jìn)行堿化使ph＝9-10，完畢、降溫到0-5℃析出黃色固體，過(guò)濾，濾餅用0-5℃的冰水洗滌后得黃色固體450g，加入1200ml異丙醚30-35℃攪拌溶解后分出水相并加入20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至總體積約為1000-1200ml，降溫-5～0℃攪拌結(jié)晶，離心、30℃減壓干燥，得白色結(jié)晶2-吡啶基苯基甲基甲醇398.50g，收率89.0％(以苯乙酮為原料計(jì))，純度99.60％，熔點(diǎn)為38-40℃。
ms:200[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，5.86(1h，s)，7.18-7.36(5h，m)，7.50-7.60(2h，m)，7.65(1h，dt)，8.55(1h，m)。
b、在3000l的反應(yīng)釜中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇398.50g(2.00mol)，然后加入甲苯1200ml，攪拌溶解后加熱回流分水，當(dāng)水份檢測(cè)小于0.1％后,將反應(yīng)液降溫到室溫，然后在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批慢慢加入氨基鈉86.0g(2.20mol)，加入氨基鈉時(shí)嚴(yán)格控溫反應(yīng)液在30-50℃下分批加入，完畢、氮?dú)庵脫Q后升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后再在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃反應(yīng)1小時(shí)，100℃反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直至氨基鈉完全反應(yīng)。然后降溫95-100℃下，在5-6小時(shí)加入由258.0g2-二甲胺基氯乙烷(2.40mol)和500ml甲苯組成的溶液，完畢，將反應(yīng)液加熱回流28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃滴加300g冰水來(lái)猝滅反應(yīng)，分相，甲苯相繼續(xù)用300g水洗2次，分相，有機(jī)相加入20％的乙酸溶液720g，在25-30℃下攪拌0.5小時(shí)，分出水相，有機(jī)相再用20％乙酸溶液100g提取2次，最后一次檢測(cè)有機(jī)相看產(chǎn)物是否完全轉(zhuǎn)到水相，合并水相，有機(jī)相減壓濃縮回收未反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇。水相用回收甲苯100ml×反洗2次，在室溫加入5g活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾，濾液在15-25℃下加10％氫氧化鈉調(diào)ph＝10-11，當(dāng)ph合格后加環(huán)已烷：800ml、600ml、400ml提取三次，水相排污，有機(jī)相加15％鹽水300ml、300ml、300ml洗三次，過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，在45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺460.50g，液相純度99.48％，收率85.28％。
ms:271[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，2.28(6h，s),2.58(2h,m)，3.42(2h,m)，7.11-7.26(4h，m)，7.40(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
c、將460.50g多西拉敏加入丙酮1850g中，攪拌溶清后，在45-50℃下加入琥珀酸202g，當(dāng)琥珀酸慢慢反應(yīng)溶解后反應(yīng)液會(huì)慢慢析出大量白色結(jié)晶，降溫至5-10℃攪拌結(jié)晶1小時(shí)。抽濾結(jié)晶，用少量丙酮洗結(jié)晶，50℃真空干燥得琥珀酸多西拉敏633.5g，純度99.80％，單雜小于0.10％，熔點(diǎn)符合美國(guó)藥典要求為103-108℃，收率95.60％，三步總收率為72.50％。
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.98(3h，s)，2.54(4h，s),2.80(6h,s)，3.20(2h,m)，3.65(2h,m)7.18-7.28(4h，m)，7.35(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
實(shí)施例2琥珀酸多西拉敏的合成方法
本實(shí)施例的琥珀酸多西拉敏的合成方法反應(yīng)式如下：
包括以下具體合成步驟：
a、在無(wú)水反應(yīng)釜中加入無(wú)水四氫呋喃1450g和2-溴吡啶370g(水份0.05％，gc純度99.50％，2.34mol)，降溫到-65℃后用氮?dú)庵脫Q三次以確保反應(yīng)體系無(wú)氧，然后控制反應(yīng)液溫度為-65～-55℃下滴加983.54ml(約670g，2.46mol)2.5m丁基鋰正已烷溶液(約需4-6小時(shí))，完畢、同溫反應(yīng)1小時(shí)。然后在-65至-55℃條件下滴加由270.0g苯乙酮(2.25mol)和400g無(wú)水異丙醚組成的溶液(約3小時(shí))，完畢，同溫反應(yīng)0.5小時(shí)后，升溫到-40到-35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，完畢、氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制溫度在0-5℃下加入500g冰水和800g的20％鹽酸使其ph值為3-4，分離有機(jī)層，有機(jī)層用10％的鹽酸溶液200ml洗一次，有機(jī)相回收乙醚。水相合并用回收乙醚200ml洗二次，水相加入5g活性炭有20-25℃下脫色0.5小時(shí)，然且用1000ml20％氨水在10-20℃下進(jìn)行堿化使ph＝9-10，完畢、降溫到0-5℃析出黃色固體，過(guò)濾，濾餅用0-5℃冰水洗滌后得黃色固體450g，加入1200ml異丙醚30-35℃攪拌溶解后分出水相并加入20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至總體積約為1000-1200ml，降溫-5至0℃攪拌結(jié)晶，離心、30℃減壓干燥，得白色結(jié)晶2-吡啶基苯基甲基甲醇394.02g，收率88.0％(以苯乙酮為原料計(jì))，純度99.51％,熔點(diǎn)為38-40℃。
ms:200[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，5.86(1h，s)，7.18-7.36(5h，m)，7.50-7.60(2h，m)，7.65(1h，dt)，8.55(1h，m)。
b、在3000ml的反應(yīng)釜中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇394.02g(1.98mol)，然后加入甲苯1200ml，攪拌溶解后加熱回流分水，當(dāng)水份檢測(cè)小于0.1％后,將反應(yīng)液降溫到室溫，然后在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批慢慢加入60％氫化鈉87.01g(2.175mol)，加入氫化鈉時(shí)嚴(yán)格控溫反應(yīng)液在30-50℃下分批加入，完畢、氮?dú)庵脫Q后升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后再在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃反應(yīng)1小時(shí)，100℃反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直至氫化鈉完全反應(yīng)。然后降溫95-100℃下，在5-6小時(shí)加入由255.28g2-二甲胺基氯乙烷(2.37mol)和500ml甲苯組成的溶液，完畢,將反應(yīng)液加熱回流28小時(shí),反應(yīng)結(jié)束，降溫,氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃滴加300g冰水來(lái)猝滅反應(yīng),分相,甲苯相繼續(xù)用300g水洗2次，分相，有機(jī)相加入20％的乙酸溶液720g,在25-30℃下攪拌0.5小時(shí)，分出水相，有機(jī)相再用20％乙酸溶液100g提取2次，最后一次檢測(cè)有機(jī)相看產(chǎn)物是否完全轉(zhuǎn)到水相，合并水相，有機(jī)相減壓濃縮回收末反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇。水相用回收甲苯100ml×2反洗次，在室溫加入5g活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾，濾液在15-25℃下加10％氫氧化鈉調(diào)ph＝10-11，當(dāng)ph合格后加環(huán)已烷：800ml、600ml、400ml提取三次，水相排污，有機(jī)相加15％鹽水300ml、300ml、300ml洗三次，過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺459.75g，液相純度99.55％，收率86.0％。
ms:271[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，2.28(6h，s),2.58(2h,m)，3.42(2h,m)，7.11-7.26(4h，m)，7.40(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
c、將459.75g多西拉敏加入乙酸乙酸2000g，攪拌溶清后，在45-50℃下加入琥珀酸201g，當(dāng)琥珀酸慢慢反應(yīng)溶解后反應(yīng)液會(huì)慢慢析出大量白色結(jié)晶，降溫至5-10℃攪拌結(jié)晶1小時(shí)。抽濾結(jié)晶，用少量乙酸乙酯洗結(jié)晶，在50℃真空干燥得琥珀酸多西拉敏627.15g，純度99.81％，單雜小于0.10％，熔點(diǎn)符合美國(guó)藥典要求為103-108℃，收率95.02％，三步總收率為71.90％。
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.98(3h，s)，2.54(4h，s),2.80(6h,s)，3.20(2h,m)，3.65(2h,m)7.18-7.28(4h，m)，7.35(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
實(shí)施例3琥珀酸多西拉敏的合成方法
本實(shí)施例的琥珀酸多西拉敏的合成方法反應(yīng)式如下：
具體包括以下合成步驟：
a、在無(wú)水反應(yīng)釜中加入無(wú)水異丙醚1450g和2-溴吡啶370g(水份0.05％，gc純度99.50％，2.34mol)，降溫到-65℃后用氮?dú)庵脫Q三次以確保反應(yīng)體系無(wú)氧，然后控制反應(yīng)液溫度為-65至-55℃下滴加983.54ml(約670g)2.5m丁基鋰正已烷溶液(約需4-6小時(shí))，完畢、同溫反應(yīng)1小時(shí)。然后在-65至-55℃條件下滴加由270.0g苯乙酮(2.25mol)和400g無(wú)水異丙醚組成的溶液(約3小時(shí))，完畢，同溫反應(yīng)0.5小時(shí)后，升溫到-40到-35℃下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，完畢、氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制溫度在0-5℃下加入500g冰水和800g的20％鹽酸使其ph值為3-4，分離有機(jī)層，有機(jī)層用10％的鹽酸溶液200l洗一次，有機(jī)相回收異丙醚。水相合并用回收異丙醚200ml洗二次，水相加入5g活性炭有20-25℃下脫色0.5小時(shí)，然且用1000ml20％氨水在10-20℃下進(jìn)行堿化使ph＝9-10，完畢、降溫到0-5℃析出黃色固體，過(guò)濾，濾餅用0-5℃冰水洗滌后得黃色固體450g，加入1200ml異丙醚30-35℃攪拌溶解后分出水相并加入20g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至總體積約為1000-1200ml，降溫-5至0℃攪拌結(jié)晶，離心、結(jié)晶在30℃下減壓真空干燥，得白色結(jié)晶2-吡啶基苯基甲基甲醇380.40g，收率85.0％(以苯乙酮為原料計(jì))，純度99.20％，熔點(diǎn)為35-37℃。
ms:200[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，5.86(1h，s)，7.18-7.36(5h，m)，7.50-7.60(2h，m)，7.65(1h，dt)，8.55(1h，m)。
b、在3000l的反應(yīng)釜中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇380.40g(1.91mol)，然后加入甲苯1200ml，攪拌溶解后加熱回流分水，當(dāng)水份檢測(cè)小于0.1％后,將反應(yīng)液降溫到室溫，然后在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批慢慢加入金屬鈉48.30g(2.10mol)，加入金屬鈉時(shí)嚴(yán)格控溫反應(yīng)液在30-50℃下分批加入，完畢、氮?dú)庵脫Q后升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后再在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃反應(yīng)1小時(shí)，100℃反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直至金屬鈉完全反應(yīng)。然后降溫95-100℃下，在5-6小時(shí)加入由246.46g2-二甲胺基氯乙烷(2.29mol)和500ml甲苯組成的溶液，完畢，將反應(yīng)液加熱回流28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃滴加300g冰水來(lái)猝滅反應(yīng)，分相，甲苯相繼續(xù)用300g水洗2次，分相，有機(jī)相加入20％的乙酸溶液720g，在25-30℃下攪拌0.5小時(shí)，分出水相，有機(jī)相再用20％乙酸溶液100g提取2次，最后一次檢測(cè)有機(jī)相看產(chǎn)物是否完全轉(zhuǎn)到水相，合并水相，有機(jī)相減壓濃縮回收末反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇。水相用回收甲苯100ml×反洗2次，在室溫加入5g活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾，濾液在15-20℃下加10％氫氧化鈉調(diào)ph＝10-11，當(dāng)ph合格后加環(huán)已烷：800ml、600ml、400ml提取三次，水相排污，有機(jī)相加15％鹽水300ml、300ml、300ml洗三次，過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺433.50g，液相純度99.18％，收率84.00％。
ms:271[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，2.28(6h，s),2.58(2h,m)，3.42(2h,m)，7.11-7.26(4h，m)，7.40(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
c、將433.50g多西拉敏加入丙酮1800g，攪拌溶清后，在45-50℃下加入琥珀酸190.0g，當(dāng)琥珀酸慢慢反應(yīng)溶解后反應(yīng)液會(huì)慢慢析出大量白色結(jié)晶，降溫至5-10℃攪拌結(jié)晶1小時(shí)。抽濾結(jié)晶，用少量丙酮洗結(jié)晶，50℃真空干燥得琥珀酸多西拉敏591.70g，純度99.78％，單雜小于0.10％，熔點(diǎn)符合美國(guó)藥典要求為103-108℃，收率95.0％，三步總收率為67.83％。
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.98(3h，s)，2.54(4h，s),2.80(6h,s)，3.20(2h,m)，3.65(2h,m)7.18-7.28(4h，m)，7.35(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
實(shí)施例4琥珀酸多西拉敏的合成方法
本實(shí)施例的琥珀酸多西拉敏的合成方法反應(yīng)式如下：
具體包括以下合成步驟：
a、此操作與實(shí)施例1a操作相同。
b、在3000ml的反應(yīng)瓶中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇400.00g(2.00mol)，然后加入甲苯1200ml，攪拌溶解后加熱回流分水，當(dāng)水份檢測(cè)小于0.1％后，將反應(yīng)液降溫到室溫，然后在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批慢慢加入叔丁醇鈉288.5kg(3.0mol)，加入叔丁醇鈉時(shí)嚴(yán)格控溫反應(yīng)液在30-50℃下分批加入，完畢、氮?dú)庵脫Q后升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后再在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃反應(yīng)1小時(shí)，100℃反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直至氨基鈉完全反應(yīng)。然后降溫95-100℃下，在5-6小時(shí)加入由258.0g2-二甲胺基氯乙烷(2.40mol)和500ml甲苯組成的溶液，完畢，將反應(yīng)液加熱回流28小時(shí),反應(yīng)結(jié)束，降溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃滴加300g冰水來(lái)猝滅反應(yīng),分相,甲苯相繼續(xù)用300g水洗2次，分相，有機(jī)相加入20％的乙酸溶液600g,在25-30℃下攪拌0.5小時(shí),分出水相,有機(jī)相再用20％乙酸溶液50g提取2次，最后一次檢測(cè)有機(jī)相看產(chǎn)物是否完全轉(zhuǎn)到水相，合并水相，有機(jī)相減壓濃縮回收末反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇。水相用回收甲苯100ml×反洗2次，在室溫加入10g活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾，濾液在15-25℃下加10％氫氧化鈉調(diào)ph＝10-11，當(dāng)ph合格后加環(huán)已烷：800ml、600ml、400ml提取三次，水相排污，有機(jī)相加15％鹽水300ml、300ml、300ml洗三次，過(guò)無(wú)水硫酸鈉、干燥，45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺160.8kg，液相純度99.08％，收率29.76％。共回收出末反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇206.0g。
ms:271[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，2.28(6h，s),2.58(2h,m)，3.42(2h,m)，7.11-7.26(4h，m)，7.40(2h，m)，7.56-7.
62(2h，m)，8.56(1h，m)。
c、此操作與實(shí)施例1c操作相同。
實(shí)施例5琥珀酸多西拉敏的合成方法
本實(shí)施例的琥珀酸多西拉敏的合成方法反應(yīng)式如下：
a、此操作與實(shí)施例2a操作相同。
b、在3000ml的反應(yīng)釜中加入2-吡啶基苯基甲基甲醇400.00g(2.00mol)，然后加入甲苯1200ml，攪拌溶解后加熱回流分水，當(dāng)水份檢測(cè)小于0.1％后,將反應(yīng)液降溫到室溫，然后在激烈攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批慢慢加入氨基鈉86.0g(2.20mol)，加入氨基鈉時(shí)嚴(yán)格控溫反應(yīng)液在30-50℃下分批加入氨基鈉，完畢、氮?dú)庵脫Q后升溫到60℃下反應(yīng)1小時(shí)再在70℃下反應(yīng)1小時(shí)，然后再在80℃下反應(yīng)1小時(shí)，在90℃反應(yīng)1小時(shí)，100℃反應(yīng)1小時(shí)，110℃下回流反應(yīng)1小時(shí)直至氨基鈉完全反應(yīng)。然后降溫95-100℃下，在5-6小時(shí)加入由258.0g2-二甲胺基氯乙烷(2.40mol)和500ml甲苯組成的溶液，完畢，將反應(yīng)液加熱回流28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在15-25℃滴加300g冰水來(lái)猝滅反應(yīng)，分相，甲苯相繼續(xù)用300g水洗2次，分相，有機(jī)相加入20％的丙酸溶液880g,在25-30℃下攪拌0.5小時(shí)，分出水相，有機(jī)相再用20％丙酸溶液125g提取2次，最后一次檢測(cè)有機(jī)相看產(chǎn)物是否完全轉(zhuǎn)到水相，合并水相，有機(jī)相減壓濃縮回收末反應(yīng)的原料2-吡啶基苯基甲基甲醇。水相用回收甲苯100ml×反洗2次，在室溫加入20g活性炭脫色1小時(shí)，過(guò)濾，濾液在15-25℃下加10％氫氧化鈉調(diào)ph＝10-11，當(dāng)ph合格后加環(huán)已烷：800ml、600ml、400ml提取三次，水相排污，有機(jī)相加15％鹽水300ml、300ml、300ml洗三次，過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，45℃下減壓濃縮至干得黃色油狀物多西拉敏即n、n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺465.50g，液相純度99.18％，收率86.10％。
ms:271[m+1]+
1h-nmr：(400mhz，cdcl)，δ1.96(3h，s)，2.28(6h，s),2.58(2h,m)，3.42(2h,m)，7.11-7.26(4h，m)，7.40(2h，m)，7.56-7.62(2h，m)，8.56(1h，m)。
c、此操作與實(shí)施例1c操作相同
以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說(shuō)明書(shū)記載的范圍。
以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。