本發(fā)明屬于有機(jī)及醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體涉及手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮及其制備方法。
背景技術(shù)：
哌啶是一類重要的分子結(jié)構(gòu)，許多藥物和天然產(chǎn)物均含有哌啶單元，其中，帶有3-位和4-位取代基的哌啶結(jié)構(gòu)，更是許多生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明中所制備的手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)上具有多種可衍生化的基團(tuán)，如3-位硝基可以進(jìn)行還原生成氨基，2-位則可還原為羥基或脫除羰基等，其作為一類重要的小分子中間體，可以用于合成多種帶有3-位和4-位取代基的哌啶類化合物，尤其是3-氨基-4取代哌啶和3-羥基-4取代哌啶結(jié)構(gòu)。
目前，帶有3-位和4-位取代基的哌啶結(jié)構(gòu)的合成方法雖然已有很多研究，但往往需要較多的合成步驟，例如：很多哌啶類化合物的合成是通過(guò)吡啶的氫化實(shí)現(xiàn)的(org.synth.1964,44,86)。吡啶氫化合成哌啶的方法利于工業(yè)放大，但困難在于多取代吡啶原料的成本較高，需要較多的合成步驟；迪克曼酯縮合關(guān)環(huán)是合成多取代哌啶環(huán)的另一種常用方法(wo2009010429,2009.)，具有多取代基的不同單元拼接后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的酯縮合關(guān)環(huán)，可以合成多取代哌啶；烯烴復(fù)分解反應(yīng)是構(gòu)建環(huán)狀化合物的重要方法，在哌啶環(huán)合成過(guò)程中也有較多應(yīng)用(org.lett.2002,4(25),4499-4502.)。
目前，對(duì)于3-硝基-4-取代哌啶的合成方法有兩種，第一種方法是經(jīng)過(guò)丙二酸酯和硝基烯的不對(duì)稱加成反應(yīng)，構(gòu)建所需的4-位手性中心，再經(jīng)過(guò)與甲醛和胺化合物的三組分反應(yīng)，合成哌啶環(huán)。第二種方法則是不飽和醛和β-硝基乙胺在有機(jī)催化劑作用下一步反應(yīng)關(guān)環(huán)獲得哌啶環(huán)(adv.synth.catal.2012,354,991-994)。以上兩種方法存在著以下缺點(diǎn)：一是合成方法操作繁瑣而且容易生成副產(chǎn)物，比如第一種方法中，在手性加成中間體與甲醛和胺化合物關(guān)環(huán)時(shí)，不僅硝基α-位可以反應(yīng)，底物丙二酸酯結(jié)構(gòu)的α-位也可以反應(yīng)，容易形成雙環(huán)副產(chǎn)物；二是原料成本較高，比如硝基烯、β-硝基乙胺等原料，缺少商品化來(lái)源，合成所需成本較高，而且反應(yīng)中需要催化劑來(lái)進(jìn)行催化合環(huán)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、而且原料簡(jiǎn)單易得的合成手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮的方法，
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其合成方法以硝基乙酸乙酯和反式烯醛為原料，在手性脯氨醇類催化劑及添加劑的參與下經(jīng)過(guò)邁克爾加成方法制備得到加成產(chǎn)物，加成產(chǎn)物與伯胺反應(yīng)可制備得到手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮。
本發(fā)明制備手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮反應(yīng)式如下所示：
其中，r1、r2分別為c1-c6的烷基、芳香基或取代芳香基、酯基、酰胺基、呋喃基。
本發(fā)明的手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其結(jié)構(gòu)如式(ⅰ)所示：
其中，式(ⅰ)中r1、r2可分別為c1-c6的烷基、芳香基或取代芳香基、酯基、酰胺基、呋喃基；式(ⅰ)化合物含有兩個(gè)手性中心，c3為r或s型，c4為r或s型。
手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮，其特征在于：式(ⅰ)中r1為甲基、戊基、苯基，r2為芐基、正丙基、環(huán)丙基；式(ⅰ)中c3為s型，c4為r型。
手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)將硝基乙酸乙酯、反式烯醛、手性脯氨醇類催化劑及添加劑加入到有機(jī)溶劑中，所述的添加劑為對(duì)甲基苯磺酸、苯甲酸、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)硝基苯甲酸、或醋酸鉀，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或1,2-二氯乙烷，有機(jī)溶劑用量為0.3～0.5升/摩爾硝基乙酸乙酯，硝基乙酸乙酯、反式烯醛、手性脯氨醇類催化劑及添加劑的摩爾比為1：0.95～1.05：0.05～0.1：0.1，溫度控制在-5℃～5℃之間，反應(yīng)8～16h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)；
(2)反應(yīng)完畢后恢復(fù)至10℃～25℃，向反應(yīng)體系中加入伯胺及三乙酰氧基硼氫化鈉繼續(xù)反應(yīng)24h，硝基乙酸乙酯、伯胺底物及三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1：1.2：1.3，柱層析純化后得到手性1-取代-3-硝基-4-取代-2-哌啶酮。
步驟(1)所述的手性脯氨醇類催化劑為式(ⅱ)所示結(jié)構(gòu):
式(ⅱ)中r3為氫原子、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基。
步驟(1)所述的手性脯氨醇類催化劑為叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇。
步驟(1)所述的添加劑為苯甲酸。
步驟(1)所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或甲苯。
步驟(1)的反應(yīng)溫度控制在0℃。
步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為8h。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
(1)本發(fā)明所述合成方法相較于現(xiàn)有合成技術(shù)操作繁瑣而且容易生成副產(chǎn)物等缺點(diǎn)具有操作簡(jiǎn)單，可一鍋進(jìn)行，不需要對(duì)中間體進(jìn)行純化，沒有副產(chǎn)物生成等優(yōu)點(diǎn)。
(2)本發(fā)明所述合成方法以商品化的硝基乙酸乙酯、反式烯醛及伯胺為原料，相較于硝基烯、β-硝基乙胺等缺少商品化來(lái)源的原料具有簡(jiǎn)單易得，合成成本低的優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡述，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。
實(shí)施例1
在反應(yīng)器中，將133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、32mg(0.1mmol)三甲硅基二苯脯氨醇和17mg(0.1mmol)對(duì)硝基苯甲酸溶于3ml二氯甲烷中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入129mg(1.2mmol)芐胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-芐基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮72毫克，收率29％。產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體比例即dr值由500mhz1hnmr確定，ee值由手性hplc測(cè)定，產(chǎn)物構(gòu)型由比對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)構(gòu)象和計(jì)算核磁圖譜上3-位氫原子耦合常數(shù)的方式來(lái)確定。
hplc分離條件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/異丙醇＝80:20，流速1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝7:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為62％，63％
(3s,4r)-1-芐基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波譜：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.28(m,3h),7.27–7.22(m,2h),4.90(d,j＝10.8hz,1h),4.61(dd,j＝60hz,15hz,2h),3.35(td,j＝11.9,4.6hz,1h),3.27–3.21(m,1h),2.71–2.60(m,1h),2.00–1.91(m,1h),1.66–1.53(m,1h),1.12(d,j＝6.5hz,3h).
實(shí)施例2
在反應(yīng)器中，將133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、32mg(0.1mmol)三甲硅基二苯脯氨醇和12mg(0.1mmol)苯甲酸溶于3ml甲苯中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入129mg(1.2mmol)芐胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-芐基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮145毫克，收率59％。產(chǎn)物表征方法同實(shí)施例1。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝8:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為77％、79％
實(shí)施例3
在反應(yīng)器中，將133mg(1mmol)硝基乙酸乙酯、70mg(1mmol)反式丁烯醛、36mg(0.1mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和12mg(0.1mmol)苯甲酸溶于3ml二氯甲烷中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入129mg(1.2mmol)芐胺和276mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-芐基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮123毫克，收率50％。產(chǎn)物表征方法同實(shí)施例1。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝8:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為86％、87％
實(shí)施例4
在反應(yīng)器中，將67mg(0.5mmol)硝基乙酸乙酯、35mg(0.5mmol)反式丁烯醛、18mg(0.05mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和6mg(0.05mmol)苯甲酸溶于1.5ml二氯甲烷中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入35mg(0.6mmol)正丙胺和137mg(0.65mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-正丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮45毫克，收率45％。
hplc分離條件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/異丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝8.5:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為87％、89％
(3s,4r)-1-正丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波譜：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.82(d,j＝10.8hz,1h),3.47(td,j＝12.0,4.6hz,1h),3.37(td,j＝7.2,2.9hz,2h),3.33–3.28(m,1h),2.69–2.60(m,1h),2.05–1.99(m,1h),1.70–1.56(m,3h),1.14(d,j＝6.5hz,3h),0.92(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.48,92.83,49.20,46.40,33.85,28.00,20.04,18.54,11.13.
實(shí)施例5
在反應(yīng)器中，將67mg(0.5mmol)硝基乙酸乙酯、35mg(0.5mmol)反式丁烯醛、18mg(0.05mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和6mg(0.05mmol)苯甲酸溶于1.5ml二氯甲烷中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入34mg(0.6mmol)環(huán)丙胺和137mg(0.65mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-環(huán)丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮61毫克，收率62％。hplc分離條件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/異丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝115:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為90％
(3s,4r)-1-環(huán)丙基-3-硝基-4-甲基-2-哌啶酮核磁共振波譜：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.80(d,j＝11.0hz,1h),3.40(td,j＝12.1,4.4hz,1h),3.35–3.28(m,1h),2.74–2.68(m,1h),2.67–2.56(m,1h),2.05–1.97(m,1h),1.67–1.55(m,1h),1.12(d,j＝6.4hz,3h),0.93–0.86(m,1h),0.85–0.78(m,1h),0.76–0.69(m,1h),0.65–0.58(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.55,93.27,46.81,33.74,30.18,28.25,18.50,6.99,6.23.
實(shí)施例6
在反應(yīng)器中，將199mg(1.5mmol)硝基乙酸乙酯、198mg(1.5mmol)反式肉桂醛、27mg(0.075mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和18mg(0.15mmol)苯甲酸溶于4ml甲苯中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入102mg(1.8mmol)環(huán)丙胺和410mg(1.95mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-環(huán)丙基-3-硝基-4-苯基-2-哌啶酮220毫克，收率56％。
hplc分離條件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/異丙醇＝80:20，流速1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝28:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為12％
(3s,4r)-1-環(huán)丙基-3-硝基-4-苯基-2-哌啶酮核磁共振波譜：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.27(m,3h),7.21–7.14(m,2h),5.30(d,j＝11.6hz,1h),3.71(td,j＝11.7,4.3hz,1h),3.57–3.50(m,1h),3.45–3.38(m,1h),2.80–2.71(m,1h),2.22–2.08(m,2h),0.97–0.90(m,1h),0.88–0.83(m,1h),0.83–0.75(m,1h),0.69–0.63(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.56,138.29,129.25,128.29,126.64,92.17,47.20,44.26,30.35,28.20,7.10,6.35.
實(shí)施例7
在反應(yīng)器中，將199mg(1.5mmol)硝基乙酸乙酯、189mg(1.5mmol)反式辛烯醛、27mg(0.075mmol)叔丁基二甲硅基二苯脯氨醇和18mg(0.15mmol)苯甲酸溶于4ml甲苯中，0℃下反應(yīng)8h，恢復(fù)室溫后，向反應(yīng)體系中加入102mg(1.8mmol)環(huán)丙胺和410mg(1.95mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫條件下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)體系用飽和nahco3溶液洗滌2次，有機(jī)相干燥后，過(guò)濾旋干，直接用柱色譜進(jìn)行分離，得到1-環(huán)丙基-3-硝基-4-正戊基-2-哌啶酮243毫克，收率64％。
hplc分離條件：chiralpakoj-h(250mmⅹ4.6mm(i.d)手性柱)，正己烷/異丙醇＝90:10，流速1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。
產(chǎn)物手性表征結(jié)果如下：
dr值＝12:1，相對(duì)應(yīng)的ee值為79％、68％
(3s,4r)-1-環(huán)丙基-3-硝基-4-正戊基-2-哌啶酮核磁共振波譜：1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.87(d,j＝10.6hz,1h),3.39–3.30(m,2h),2.75–2.69(m,1h),2.53–2.44(m,1h),2.10(dq,j＝14.2,3.7hz,1h),1.58–1.50(m,1h),1.48–1.37(m,2h),1.32–1.24(m,6h),0.90–0.86(m,4h),0.84–0.79(m,1h),0.76–0.70(m,1h),0.65–0.59(m,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.66,92.00,46.74,38.26,32.32,31.50,30.18,25.36(d,j＝11.8hz),22.37,13.90,6.89,6.28。