本發(fā)明涉及一種關(guān)于制備3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮的合成工藝，屬于藥物合成和農(nóng)用化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

含氮雜環(huán)骨架廣泛地存在于天然產(chǎn)物、農(nóng)化和藥物化學(xué)中。在各種含氮化合物中，3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮作為一類重要的生物活性和有治療潛能的砌塊，如抗?jié)?，抗高血壓、麻醉劑和抗病毒等。目前，文獻中所報道的方法存在底物預(yù)先官能團化，制備過程中需使用有毒和易燃試劑，底物難拓展，條件苛刻等缺陷，因此發(fā)展簡單高效、綠色的異吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具有重要的意義。

我們使用3-羥基異吲哚啉酮與末端炔在三氟化硼乙醚催化下，室溫下反應(yīng)，得到一系列3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮衍生物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種簡單無金屬催化的，以3-羥基異吲哚啉酮衍生物和末端炔為原料，一步法合成得到3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮衍生物的方法。該方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：發(fā)展一種無金屬催化合成異吲哚啉酮的方法，以3-羥基異吲哚啉酮和末端炔為原料，在三氟化硼乙醚催化下，加入適量溶劑后，攪拌反應(yīng)，生成3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮衍生物。

反應(yīng)條件為：空氣條件下，室溫攪拌，反應(yīng)時間為2-3小時。

上述的原料摩爾配比為3-羥基異吲哚啉酮和末端炔1:2。

上述的催化劑為三氟化硼乙醚，用量為3-羥基異吲哚啉酮衍生物摩爾數(shù)的2倍。

上述的原料3-羥基異吲哚啉酮衍生物可以3-羥基異吲哚啉酮，6-氟-3-羥基異吲哚啉酮、6-氯-3-羥基異吲哚啉酮、6-溴-3-羥基異吲哚啉酮、6-苯氧基-3-羥基異吲哚啉酮、5-氟-3-羥基異吲哚啉酮和4-氟-3-羥基異吲哚啉酮。

上述的原料末端炔可以是苯乙炔，4-甲基苯乙炔，4-甲氧基苯乙炔，4-戊基苯乙炔，4-氟苯乙炔，4-三氟甲基苯乙炔，2-氟苯乙炔，2-乙炔噻吩等。

本發(fā)明反應(yīng)過程及得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為：

反應(yīng)后處理簡便，只需要簡單的柱色譜分離方法，以石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑就可以得到純凈的3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮衍生物。合成的化合物采用¹hnmr和¹³cnmr表征，譜圖數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)吻合。

本發(fā)明的有益效果在于：3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮是一類重要的生物、農(nóng)化和藥物活性的分子，在醫(yī)學(xué)和藥物學(xué)具有廣泛的用途。我們首次使用3-羥基異吲哚啉酮和末端炔為原料，無金屬催化制備系列3-烷基2,3-二氫異吲哚啉酮，產(chǎn)率達59-91％。3-羥基異吲哚啉酮和末端炔都易于拓展，反應(yīng)普適性好。

具體實施方式

實施例1

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3a的產(chǎn)率為91％。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.97-7.95(m,2h),7.99(d,j＝7.5hz,1h),7.63-7.46(m,6h),6.97(br,1h),5.12(dd,j＝10.0,3.0hz,1h),3.75(dd,j＝10.0,3.0hz,1h),3.11(dd,j＝10.0,7.8hz,1h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ197.9,169.9,146.5,136.0,133.9,132.0,128.8,128.6,128.1,124.2,122.3,52.4,44.1.

實施例2

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3b的產(chǎn)率為88％。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.86(t,j＝8.2hz,3h),7.62-7.59(m,1h),7.50(t,j＝7.8hz,2h),7.28-7.26(m,2h),7.00(br,1h),5.13(dd,j＝10.0,2.8hz,1h),3.69(dd,j＝18.0,3.3hz,1h),3.08(dd,j＝18.0,10.0hz,1h),2.42(s,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ197.5,170.0,146.6,144.9,133.6,132.3,131.9,129.5,128.5,128.2,124.1,122.4,52.5,43.9,21.7.

實施例3

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-甲氧基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3c的產(chǎn)率為78％。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.95-7.88(m,3h),7.63-7.58(m,1h),7.53-7.47(m,2h),6.96-6.94(m,2h),6.83(br,1h),5.15-5.12(m,1h),3.88(s,3h),3.67(dd,j＝18.0,3.0hz,1h),3.05(dd,j＝18.0,10.0hz,1h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ196.4,169.8,164.1,146.6,132.0,131.9,129.1,128.5,124.2,122.3,114.0,55.6,52.6,43.7.

實施例4

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-乙基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3d的產(chǎn)率為76％。

實施例5

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-戊基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)3小時，硅膠柱層析分離，得到3e的產(chǎn)率為73％。

實施例6

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-氟苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3f的產(chǎn)率為80％。

實施例7

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-三氟甲基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3g的產(chǎn)率為75％。

實施例8

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),3-氟苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3h的產(chǎn)率為73％。

實施例9

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),2-氟苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3i的產(chǎn)率為78％。

實施例10

將3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),2-噻吩苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3j的產(chǎn)率為68％。

實施例11

將3-氟-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3k的產(chǎn)率為71％。

實施例12

將6-氟-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),4-甲基苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3l的產(chǎn)率為82％。

實施例13

將4-氟-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3m的產(chǎn)率為75％。

實施例14

將6-氯-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3n的產(chǎn)率為65％。

實施例15

將6-溴-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)2.5小時，硅膠柱層析分離，得到3o的產(chǎn)率為59％。

實施例16

將6-苯氧基-3-羥基異吲哚啉酮(1mmol),苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5mmol％)和3ml二氯乙烷加入到15ml試管中，室溫下攪拌，反應(yīng)3小時，硅膠柱層析分離，得到3p的產(chǎn)率為62％。