本發(fā)明涉及一種托法替布中間體的制備方法，尤其涉及托法替布中間體1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
托法替布為美國輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服非受體型酪氨酸蛋白激酶(jak)抑制劑，其化學(xué)名稱為3-((3r,4r)-4-甲基-3-(甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，臨床上用于治療對甲氨蝶呤應(yīng)答不充分或不能耐受的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者。
根據(jù)相關(guān)專利與文獻(xiàn)報(bào)道，目前有多條可供選擇的制備托法替布的路線，但生產(chǎn)上應(yīng)用較廣的合成路線如下所示：
此條路線的起始原料(3r,4r)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺是以1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽為原料經(jīng)過l-二對甲苯甲酰酒石酸(l-dtta)或酒石酸化學(xué)拆分獲得。因此1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽在托法替布的合成過程中非常重要，其制備方法的研究也具有重要的意義與應(yīng)用價(jià)值。
目前，1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法主要有以下兩種。第一種方法的合成路線如下所示：
該路線選用四氫鋁鋰作為還原甲基化試劑，危險(xiǎn)性大，反應(yīng)條件比較苛刻，反應(yīng)過程不容易控制，后處理繁瑣，產(chǎn)物分離純化困難且其催化氫化過程的副產(chǎn)物多，后處理除雜困難。
第二種方法的合成路線如下所示：
該路線由起始原料合成1-芐基-4-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶的過程收率低、副產(chǎn)物多；烯鍵氧化成醇的過程中選擇性低；與甲胺進(jìn)行加成反應(yīng)很容易生成消除副產(chǎn)物，不易分離純化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，制備托法替布中間體的過程中，采用不同制備方法所得到的產(chǎn)物純度、收率也各不相同。在藥品的注冊申報(bào)與藥品生產(chǎn)過程中，制備方法的選擇是至關(guān)重要的，因其關(guān)系到操作步驟是否簡便，中間體是否易于純化分離，副產(chǎn)物的形成，最終產(chǎn)物的質(zhì)量等各方面問題，合適的制備方法能以最低的成本更好的滿足產(chǎn)業(yè)化需求。
按照文獻(xiàn)報(bào)道的路線制備托法替布中間體1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽，會(huì)存在分離純化困難、收率低等問題，且制備過程中需要柱層析來純化產(chǎn)物，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，迫切需要發(fā)展一種新的方法來合成1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽以滿足生產(chǎn)需要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種合成1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案為：
一種托法替布中間體的制備方法，包括以下步驟：
(1)由結(jié)構(gòu)式v所示的化合物經(jīng)選擇性脫保護(hù)合成結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物1-芐基-3-氨基-4-甲基哌啶：
(2)由結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物經(jīng)伯胺單甲基化反應(yīng)生成合成結(jié)構(gòu)式i所示的目標(biāo)化合物1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，在所述步驟(1)中，通過水合肼與所述結(jié)構(gòu)式v所示的化合物在溶劑a中進(jìn)行選擇性脫保護(hù)生成所述結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物。
優(yōu)選地，在所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為25～100℃，反應(yīng)時(shí)間為1～12h，溶劑a選自乙醇、甲醇、異丙醇、dmf中的至少一種。
優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式(v)所示的化合物與水合肼的摩爾比為1：1.0～5.0。
更優(yōu)選地，在所述步驟(1)中，所述溶劑a為乙醇，所述反應(yīng)溫度為50～90℃，其中，結(jié)構(gòu)式(v)所示的化合物與水合肼的摩爾比為1：1.0～3.0。最優(yōu)選地，在所述步驟(1)中，結(jié)構(gòu)式(v)所示的化合物與水合肼的摩爾比為1：1.2。具體反應(yīng)式如下：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，在所述步驟(2)中，在催化劑和還原劑存在的條件下，所述結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物與甲基化試劑在溶劑b中進(jìn)行伯胺單甲基化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式i所示的目標(biāo)化合物；其中，甲基化試劑選自甲醛、多聚甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一種；溶劑b選自甲醇、乙醇、異丙醇中的至少一種；催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉中的至少一種；還原劑為nabh4；酸為鹽酸。
優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為25～90℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24h。
優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物與甲基化試劑的摩爾用量比為1:1.0～2.0；結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物與還原劑的摩爾用量比為1:1.0～3.0；結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物與催化劑的摩爾用量比為1:1.0～2.0。
更優(yōu)選地，在所述步驟(2)中，所述甲基化試劑為多聚甲醛，所述催化劑為甲醇鈉，所述溶劑b為甲醇，所述反應(yīng)溫度為40～70℃，其中，所述結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物、多聚甲醛、甲酸鈉、nabh4的摩爾比為1:1.0～1.2:1.0～1.4:1.4～1.6。最優(yōu)選地，在所述步驟(2)中，所述結(jié)構(gòu)式vi所示的化合物、多聚甲醛、甲酸鈉、nabh4的摩爾比為1:1.05:1.2:1.5；所述氨基單甲基化反應(yīng)中的亞胺化步驟中，所述溶劑為甲醇；所述氨基單甲基化反應(yīng)中的鹽化步驟中，所述溶劑為異丙醇。具體反應(yīng)式如下：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述結(jié)構(gòu)式v所示的化合物通過以下步驟制得：
(11)結(jié)構(gòu)式ⅱ所示的化合物經(jīng)催化氫化生成結(jié)構(gòu)式ⅲ所示的化合物；
(12)結(jié)構(gòu)式ⅲ所示的化合物與鄰苯二甲酸酐在溶劑c中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(ⅳ)所示的化合物；
(13)在結(jié)構(gòu)式ⅳ所示的化合物的基礎(chǔ)上對仲胺進(jìn)行芐基保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)式ⅴ所示的化合物。
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(11)中，催化氫化的體系壓力為4～8mpa，反應(yīng)溫度為25～90℃。
優(yōu)選地，催化氫化使用的催化劑為pd/c，輔助催化用酸選自甲酸、乙酸、鹽酸中的至少一種；溶劑選自甲醇、乙醇中的至少一種。
更優(yōu)選地，在所述步驟(11)中，所述金屬催化劑為10％pd/c(濕)，所述酸為鹽酸，所述溶劑為甲醇，所述反應(yīng)溫度為45-55℃，所述，體系壓力為4～8mpa，其中，對于每1mol的結(jié)構(gòu)式ii所示的化合物，10％pd/c(濕)為100～120g，鹽酸為25～40ml。最優(yōu)選地，在所述步驟(11)中，對于每1mol的結(jié)構(gòu)式ii所示的化合物，10％pd/c(濕)為108g，鹽酸為30ml，所述反應(yīng)溫度為50℃，體系壓力為5mpa。具體反應(yīng)式如下：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，在所述步驟(12)中，反應(yīng)溫度為60～150℃，反應(yīng)時(shí)間為1h～12h；溶劑c選自乙酸、dmf、甲酸、甲醇、乙醇中的至少一種。
優(yōu)選地，所述結(jié)構(gòu)式ⅲ所示的化合物和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:1.0～2.0。
更優(yōu)選地，在所述步驟(12)中，所述結(jié)構(gòu)式iii所示的化合物和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:1～1.2，所述溶劑為乙酸，所述溫度為118～125℃。最優(yōu)選地，在所述步驟(12)中，所述結(jié)構(gòu)式iii所示的化合物和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:1.05。具體反應(yīng)式如下：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(13)中，在堿存在的條件下，結(jié)構(gòu)式iv所示的化合物與芐溴在溶劑d中反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式v所示的化合物；其中，反應(yīng)溫度為25～90℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～24h；溶劑d選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等，所用堿選自氫化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸銫中的至少一種；
優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)式iv所示的化合物與芐溴的摩爾用量比為1:1.0～2.0；結(jié)構(gòu)式ⅳ所示的化合物與堿的摩爾用量比為1:1.0～3.0。
更優(yōu)選地，在所述步驟(13)中，所述堿為三乙胺，所述溶劑為乙腈，所述反應(yīng)溫度為25～40℃，其中，結(jié)構(gòu)式iv所示的化合物、芐溴和三乙胺的摩爾比為1:1～1.2:1～2。最優(yōu)選地，在所述步驟(13)中，結(jié)構(gòu)式iv所示的化合物、芐溴和三乙胺的摩爾比為：1:1.01:1.5。具體反應(yīng)式如下：
作為所述制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述托法替布中間體采用如下所示的步驟制得：
另一方面，本發(fā)明還提供了一種如結(jié)構(gòu)式v所示的托法替布中間體：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下有益效果：
1、本發(fā)明所述的合成托法替布中間體1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的方法具有原料易得、路線新穎、副產(chǎn)物少、操作簡便、收率高等特點(diǎn)。
2、本發(fā)明所述的合成托法替布中間體1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的方法，以3-氨基-4-甲基吡啶為起始原料，直接進(jìn)行催化氫化，可避免了其他副產(chǎn)物的生成，收率高；采用了鄰苯二甲酸酐作為氨基保護(hù)基，且水合肼脫保護(hù)基的方式，選擇性高，副產(chǎn)物少，便于純化分離?？傮w來說，本發(fā)明所述的路線收率高、副產(chǎn)物少、產(chǎn)物易于純化，為托法替布關(guān)鍵中間體(如結(jié)構(gòu)式i所示)的制備提供了新的思路。
附圖說明：
圖1為本發(fā)明所述的托法替布中間體1-芐基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶雙鹽酸鹽的代表性的合成方法的示意圖。
具體實(shí)施方式
為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
制備實(shí)施例1：化合物iii的制備
設(shè)置實(shí)驗(yàn)組1～5分別制備化合物iii，所述方法為：將化合物ii、酸、100ml溶劑、10％pd/c(濕)置于氫化釜中，于4～8mpa氫壓下45～55℃反應(yīng)16～24h，至不吸氫為止，tlc檢驗(yàn)原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后，加乙酸乙酯(50ml)溶解，用5％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph至12，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次(30ml×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iii。實(shí)驗(yàn)組1～5的區(qū)別及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1所示：
表1
化合物iii的表征數(shù)據(jù)：1h-nmr(dmso,300mhz)δ:0.89(d,j＝6.3hz,3h,ch3ch)；1.23～1.26(m,2h,chch2ch2)；1.66～1.72(m,1h,ch3ch)；2.42～2.44(m,1h,chch2nh)；2.52～2.60(m,2h,ch2ch2nh)；2.68～2.72(m,1h,chchahbnh)；2.92～2.96(m,1h,chchahbnh)；3.45～3.49(m,1h,chch2nh)；3.53～3.58(m,1h,chnh2)；6.98(d,j＝8.4hz,2h,nh2)。ms(m/z):115([m+h]+)。
制備實(shí)施例2：化合物iv的制備
設(shè)置實(shí)驗(yàn)組1～6分別制備化合物iii，所述方法為：向反應(yīng)瓶中加入化合物iii、鄰苯二甲酸酐、40ml溶劑，攪拌條件下，在60～150℃下反應(yīng)1～12h，降至室溫，加入氯化氫飽和的乙醇溶液40ml，攪拌1h至固體析出，繼續(xù)攪拌5h，0℃靜置過夜至固體析出完全，過濾，濾餅加入到二氯甲烷(50ml)和水(20ml)的混合溶液中，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)ph至9-10，萃取收集有機(jī)相，水相以二氯甲烷萃取2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iv。實(shí)驗(yàn)組1～6的區(qū)別及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表2所示：
表2
化合物iv的表征數(shù)據(jù)：1h-nmr(dmso,300mhz)δ:0.92～0.94(m,2h,ch2ahbch)；0.99～1.02(m,1h,ch2ahbch)；1.21～1.24(m,2h,chch2ch2)；1.64～1.70(m,1h,ch3ch)；2.41～2.44(m,1h,chch2nh)；2.53～2.58(m,2h,ch2ch2nh)；2.68～2.70(m,1h,chchahbnh)；2.71～2.75(m,1h,chchahbnh)；3.41～3.46(m,1h,chch2nh)；3.59～3.62(m,1h,chn)；7.23～7.32(m,2h,ar-h)；7.62～7.70(m,2h,ar-h)。ms(m/z):245([m+h]+)。
制備實(shí)施例3：化合物v的制備
設(shè)置實(shí)驗(yàn)組1～6分別制備化合物v，所述方法為：向反應(yīng)瓶中加入化合物iv、60ml溶劑、堿，冰浴下滴加溴芐的前述溶劑的溶液(25ml)，滴畢升至室溫～80℃反應(yīng)2h，減壓濃縮蒸除溶劑，加入水(50ml)、二氯甲烷(100ml),攪拌10min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物v。實(shí)驗(yàn)組1～6的區(qū)別及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表3所示：
表3
化合物v的表征數(shù)據(jù)：1h-nmr(dmso,300mhz)δ:1.02(m,3h,ch3ch)；1.25～1.29(m,2h,chch2ch2)；1.66～1.71(m,1h,ch3ch)；2.43～2.46(m,1h,chch2nh)；2.55～2.59(m,2h,ch2ch2nh)；2.69～2.71(m,1h,chchahbnh)；2.73～2.76(m,1h,chchahbnh)；3.42～3.48(m,1h,chch2nh)；3.50～3.53(m,1h,chn)；3.58～3.60(s,2h,ar-ch2)；7.21～7.34(m,7h,ar-h)；7.65～7.71(m,2h,ar-h)。ms(m/z):386([m+h]+)。
制備實(shí)施例4：化合物vi的制備
設(shè)置實(shí)驗(yàn)組1～6分別制備化合物vi，所述方法為：將化合物v溶于溶劑(60ml)與水合肼的混合溶液中，回流條件下反應(yīng)1～12h，降至室溫，加入水50ml，攪拌1h有固體出現(xiàn)，過濾，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)的混合溶液，攪拌30min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物vi。實(shí)驗(yàn)組1～6的區(qū)別及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表4所示：
表4
化合物vi的表征數(shù)據(jù)：1h-nmr(dmso,300mhz)δ:0.93～0.95(m,2h,ch2ahbch)；1.01～1.03(m,1h,ch2ahbch)；1.24～1.29(m,2h,chch2ch2)；1.63～1.70(m,1h,ch3ch)；2.44～2.48(m,1h,chch2nh)；2.53～2.58(m,2h,ch2ch2nh)；2.65～2.68(m,1h,chchahbnh)；2.89～2.93(m,1h,chchahbnh)；3.41～3.47(m,1h,chch2nh)；3.52～3.55(m,1h,chn)；3.60～3.62(s,2h,ar-ch2)；7.21～7.34(m,5h,ar-h)。ms(m/z):205([m+h]+)。
實(shí)施例1：化合物i的制備
設(shè)置實(shí)驗(yàn)組1～6分別制備化合物i，所述方法為：將化合物vi溶于溶劑20ml中，加入甲基化試劑、堿，25～90℃攪拌4～15h，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉，室溫下繼續(xù)攪拌1～3h，冰浴條件下，加水淬滅,抽濾，濾液減壓濃縮。剩余淡黃色油狀物溶于異丙醇中，持續(xù)通入氯化氫氣體，50℃反應(yīng)2h，冷卻至0℃攪拌2h，析出固體，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥，得化合物i。實(shí)驗(yàn)組1～6的區(qū)別及實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表5所示：
表5
化合物i的表征數(shù)據(jù)：1h-nmr(dmso,300mhz)δ:0.92(d,j＝6.0hz,3h,ch3ch)；1.10～1.28(m,2h,chch2ch2)；1.54～1.58(m,1h,ch3ch)；1.59～1.77(m,2h,ch2ch2n)；1.98～2.04(m,2h,chchahbn)；2.22～2.24(s,3h,ch3nh)；2.50～2.52(s,1h,nh)；2.64～2.69(m,2h,chchahbn)；3.02～3.06(m,1h,nhch)；3.35～3.60(m,2h,phch2)；7.25～7.36(m,5h,ar-h)。ms(m/z):219([m+h]+)。
實(shí)施例2：化合物i的制備
(1)化合物iii的制備：將0.1mol化合物ii、3.0ml鹽酸、100ml甲醇、10.8g10％pd/c(濕)置于氫化釜中，于5mpa氫壓下50℃反應(yīng)20h，至不吸氫為止，tlc檢驗(yàn)原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后，加乙酸乙酯(50ml)溶解，用5％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph至12，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次(30ml×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iii?；衔飅ii的產(chǎn)率為95.6％
(2)化合物iv的制備：向反應(yīng)瓶中加入87.6mmol化合物iii、92.0mmol鄰苯二甲酸酐、40ml乙酸，攪拌條件下，在118℃下反應(yīng)2h，降至室溫，加入氯化氫飽和的乙醇溶液40ml，攪拌1h至固體析出，繼續(xù)攪拌5h，0℃靜置過夜至固體析出完全，過濾，濾餅加入到二氯甲烷(50ml)和水(20ml)的混合溶液中，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)ph至9-10，萃取收集有機(jī)相，水相以二氯甲烷萃取2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iv。化合物iv的產(chǎn)率為81.8％。
(3)化合物v的制備：向反應(yīng)瓶中加入61.4mmol化合物iv、60ml乙腈、92.1mmol三乙胺，冰浴下滴加62.0mmol溴芐的乙腈溶液(25ml)，滴畢升至室溫反應(yīng)2h，減壓濃縮蒸除溶劑，加入水(50ml)、二氯甲烷(100ml),攪拌10min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物v?；衔飗的產(chǎn)率為90.9％。
(4)化合物vi的制備：將38.9mmol化合物v溶于乙醇(60ml)與46.7mmol水合肼的混合溶液中，回流條件下反應(yīng)5h，降至室溫，加入水50ml，攪拌1h有固體出現(xiàn)，過濾，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)的混合溶液，攪拌30min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物vi?；衔飗i的產(chǎn)率為84.3％。
(5)化合物i的制備：將24.5mmol化合物vi溶于甲醇20ml中，加入25.7mmol多聚甲醛、29.4mmol甲醇鈉，60℃攪拌6h，冷卻至0℃，加入36.7mmol硼氫化鈉，室溫下繼續(xù)攪拌2h，冰浴條件下，加水淬滅,抽濾，濾液減壓濃縮。剩余淡黃色油狀物溶于異丙醇中，持續(xù)通入氯化氫氣體，50℃反應(yīng)2h，冷卻至0℃攪拌2h，析出固體，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥，得化合物i?；衔飅的產(chǎn)率為85.5％。
實(shí)施例3：化合物i的制備
(1)化合物iii的制備：將0.1mol化合物ii、4.0ml鹽酸、100ml甲醇、12.0g10％pd/c(濕)置于氫化釜中，于8mpa氫壓下55℃反應(yīng)16h，至不吸氫為止，tlc檢驗(yàn)原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后，加乙酸乙酯(50ml)溶解，用5％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph至12，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次(30ml×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iii?；衔飅ii的產(chǎn)率為96.2％
(2)化合物iv的制備：向反應(yīng)瓶中加入87.6mmol化合物iii、96.4mmol鄰苯二甲酸酐、40ml甲酸，攪拌條件下，在101℃下反應(yīng)3h，降至室溫，加入氯化氫飽和的乙醇溶液40ml，攪拌1h至固體析出，繼續(xù)攪拌5h，0℃靜置過夜至固體析出完全，過濾，濾餅加入到二氯甲烷(50ml)和水(20ml)的混合溶液中，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)ph至9-10，萃取收集有機(jī)相，水相以二氯甲烷萃取2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iv?；衔飅v的產(chǎn)率為81.5％。
(3)化合物v的制備：向反應(yīng)瓶中加入61.4mmol化合物iv、60ml三氯甲烷、70mmol氫氧化鈉，冰浴下滴加62.0mmol溴芐的乙腈溶液(25ml)，滴畢升至60℃反應(yīng)2h，減壓濃縮蒸除溶劑，加入水(50ml)、二氯甲烷(100ml),攪拌10min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物v。化合物v的產(chǎn)率為90.1％。
(4)化合物vi的制備：將38.9mmol化合物v溶于甲醇(60ml)與42.8mmol水合肼的混合溶液中，65℃下反應(yīng)6h，降至室溫，加入水50ml，攪拌1h有固體出現(xiàn)，過濾，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)的混合溶液，攪拌30min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物vi?；衔飗i的產(chǎn)率為83.6％。
(5)化合物i的制備：將24.5mmol化合物vi溶于甲醇20ml中，加入29.4mmol多聚甲醛、34.3mmol甲醇鈉，40℃攪拌9h，冷卻至0℃，加入39.2mmol硼氫化鈉，室溫下繼續(xù)攪拌2h，冰浴條件下，加水淬滅,抽濾，濾液減壓濃縮。剩余淡黃色油狀物溶于異丙醇中，持續(xù)通入氯化氫氣體，50℃反應(yīng)2h，冷卻至0℃攪拌2h，析出固體，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥，得化合物i?；衔飗的產(chǎn)率為82.9％。
實(shí)施例4：化合物i的制備
(1)化合物iii的制備：將0.1mol化合物ii、3.0ml乙酸、100ml乙醇、11.0g10％pd/c(濕)置于氫化釜中，于6mpa氫壓下50℃反應(yīng)20h，至不吸氫為止，tlc檢驗(yàn)原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后，加乙酸乙酯(50ml)溶解，用5％氫氧化鈉水溶液調(diào)ph至12，分層，水層用乙酸乙酯萃取2次(30ml×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iii?；衔飅ii的產(chǎn)率為89.1％
(2)化合物iv的制備：向反應(yīng)瓶中加入87.6mmol化合物iii、87.6mmol鄰苯二甲酸酐、40ml乙酸，攪拌條件下，在125℃下反應(yīng)2h，降至室溫，加入氯化氫飽和的乙醇溶液40ml，攪拌1h至固體析出，繼續(xù)攪拌5h，0℃靜置過夜至固體析出完全，過濾，濾餅加入到二氯甲烷(50ml)和水(20ml)的混合溶液中，以飽和碳酸鈉水溶液調(diào)ph至9-10，萃取收集有機(jī)相，水相以二氯甲烷萃取2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物iv。化合物iv的產(chǎn)率為79.5％。
(3)化合物v的制備：向反應(yīng)瓶中加入61.4mmol化合物iv、60ml乙腈、67.5mmol三乙胺，冰浴下滴加73.7mmol溴芐的乙腈溶液(25ml)，滴畢升至80℃反應(yīng)1h，減壓濃縮蒸除溶劑，加入水(50ml)、二氯甲烷(100ml),攪拌10min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物v。化合物v的產(chǎn)率為87.5％。
(4)化合物vi的制備：將38.9mmol化合物v溶于乙醇(60ml)與77.8mmol水合肼的混合溶液中，50℃下反應(yīng)7h，降至室溫，加入水50ml，攪拌1h有固體出現(xiàn)，過濾，濾液減壓濃縮，加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)的混合溶液，攪拌30min，分層，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌2次(50ml×2)，無水硫酸鈉干燥6h，過濾，減壓濃縮得化合物vi?；衔飗i的產(chǎn)率為81.7％。
(5)化合物i的制備：將24.5mmol化合物vi溶于異丙醇20ml中，加入16mmol硫酸二甲酯、29.4mmol甲醇鈉，83℃攪拌6h，冷卻至0℃，加入36.7mmol硼氫化鈉，室溫下繼續(xù)攪拌2h，冰浴條件下，加水淬滅,抽濾，濾液減壓濃縮。剩余淡黃色油狀物溶于異丙醇中，持續(xù)通入氯化氫氣體，50℃反應(yīng)2h，冷卻至0℃攪拌2h，析出固體，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥，得化合物i。化合物v的產(chǎn)率為83.4％。
最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。