非布索坦中間體及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種非布索坦中間體及其制備方法。本發(fā)明的非布索坦中間體為式V所示的化合物：式V。由本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過(guò)該非布索坦中間體制備非布索坦的方法得到的非布索坦的收率較高，可高達(dá)90%以上，并且所得的非布索坦的純度高，可高達(dá)99%以上。此外，在本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過(guò)該非布索坦中間體制備非布索坦的方法中可避免使用劇毒氰化物，并且該方法中所用的脫水劑環(huán)保經(jīng)濟(jì)，適合應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】非布索坦中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物的化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種新的非布索坦中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]痛風(fēng)是由于體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸過(guò)多而導(dǎo)致的高尿酸血癥，一直以來(lái)都是引起致殘性麻痹的重要原因之一，近年來(lái)其發(fā)病率一直呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。尿酸的生成是一個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程，需要一些本酶的參與，其中黃嘌呤氧化酶是一種主要的促進(jìn)尿酸合成的酶。
[0003]非布索坦是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，能有效地降低痛風(fēng)病患者體內(nèi)尿酸的水平，其英文名為=Febuxostat,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，化學(xué)名為:2_(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS編號(hào):144060-53-7。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種非布索坦中間體，其中，所述的非布索坦中間體為式V所示的化合物:
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦中間體的方法，所述方法包括: 使式IV所示的化合物在脫水劑的存在下進(jìn)行如下所示的脫水反應(yīng)，得到式V所示的化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的脫水劑為酸性脫水劑；所述的酸性脫水劑優(yōu)選選自:三氯氧磷、氯化亞砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更優(yōu)選為三氯氧磷或氯化亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10°C至100°C；優(yōu)選為50°C至70°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的脫水反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)；優(yōu)選為2-6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的脫水劑與式IV所示的化合物的摩爾比為(2-20):1 ;優(yōu)選為(4-7):1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通過(guò)使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發(fā)生如下所示的格氏反應(yīng)而制備得到的:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C至15°C，優(yōu)選為-10°C至(TC。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選為2-5小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑的摩爾比為(1-1.3):1,優(yōu)選為1:1。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的，所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、乙醚或苯，更優(yōu)選為四氫呋喃。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是用質(zhì)子性試劑進(jìn)行淬滅的，所述質(zhì)子性試劑優(yōu)選選自:1重量％的鹽酸水溶液或10重量％的氯化銨水溶液，更優(yōu)選為10重量％的氯化銨水溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式III所示的格氏試劑是通過(guò)使式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)發(fā)生如下所示的反應(yīng)而制備得到的:
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK103788010SQ201210431202
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月1日
【發(fā)明者】王威, 徐虹, 張錚, 任娟 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司