枸櫞酸托法替布的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成藥物領(lǐng)域，具體涉及枸櫞酸托法替布的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎任何年齡均可發(fā)病，多發(fā)于30-60歲，45歲左右最常見，隨年齡 增長發(fā)病率也增高，女性明顯高于男性。我國發(fā)病率在0.32% -0.36%，全球發(fā)病率在 0.5%-1.0%。按此推算，我國患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者已超過400萬。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的危害 很大，如不及時(shí)治療，75%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)患者在發(fā)病兩年內(nèi)即可出現(xiàn)骨破壞，高達(dá) 80%的患者在患病20年后出現(xiàn)殘疾；有工作能力患者中，有1/3的RA患者在發(fā)病之后2年 內(nèi)喪失勞動(dòng)能力。
[0003] 與當(dāng)前多數(shù)其他RA治療藥物主要作用于細(xì)胞外靶點(diǎn)不同，托法替布以細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)，作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分。托法替布對(duì)JAK3的抑制強(qiáng)度是對(duì) JAKl及JAK2的5?100倍。在有效治療劑量下，托法替布對(duì)JAKl部分抑制，對(duì)JAK2無明 顯抑制作用。
[0004] 枸櫞酸托法替布，化學(xué)名稱為：N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-N-甲 基-7-對(duì)甲苯磺?；?7H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種枸櫞酸托法替布的制備方法，其包括以下步驟： (1) 將化合物I加入氫碘酸中，得化合物II ; (2) 將化合物III溶于溶劑，加入堿，得化合物IV ; (3) 將化合物IV與化合物II反應(yīng)，得化合物V，即制得枸櫞酸托法替布。 其中，所述化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V的分子結(jié)構(gòu)如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：化合物I與化合 物III的摩爾比為8-13 :1-4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（1)中將化 合物I加入氫碘酸過程中氫碘酸攪拌，冷攪拌溫度為O°C，氫碘酸的濃度為47 %，冷攪拌時(shí) 間為 0. 5-1. 5h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（2)所述溶 劑為水、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或甲醇中的一種或多種，所述堿為弱酸強(qiáng)堿無機(jī)鹽、吡啶 或有機(jī)路易斯堿中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中 將化合物IV與化合物II反應(yīng)過程中需升溫?cái)嚢璨⒔禍靥幚?，所述的升溫為將溫度升?90-105°C，所述攪拌時(shí)間為2-3h，所述降溫為將溫度降至15-20°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：步驟（3)中將化 合物IV與化合物II反應(yīng)后需洗滌，所述用于洗滌的洗滌液選用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或 丙酮中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：化合物I與化合 物III的摩爾比為11 :1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述溶劑為水。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鹽 或碳酸氫鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的枸櫞酸托法替布的制備方法，其特征在于：所述的洗滌液為 乙酸乙酯。
【專利摘要】本發(fā)明屬于合成藥物領(lǐng)域，具體涉及枸櫞酸托法替布的制備方法，其包括以下步驟：(1)將化合物Ⅰ加入氫碘酸中，得化合物Ⅱ；(2)將化合物Ⅲ溶于溶劑，加入堿，得化合物Ⅳ；(3)將化合物Ⅳ與化合物Ⅱ反應(yīng)，得化合物Ⅴ，即制得枸櫞酸托法替布。其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的分子結(jié)構(gòu)如下：本發(fā)明大大縮小了反應(yīng)時(shí)間，簡化了后處理，降低成本。
【IPC分類】C07C51-41, C07D487-04, C07C59-265
【公開號(hào)】CN104530055
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410808719
【發(fā)明人】王雪根, 何凌云, 李貽文, 汪洋, 金皓潔
【申請(qǐng)人】南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月23日