非布索坦中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種非布索坦中間體的制備方法。該制備方法包括：在三氯化鈰的催化下，以醋酸為溶劑，將2-（4-羥基苯基）-4-甲基-噻唑-5羧酸乙酯與烏洛托品進(jìn)行甲?；磻?yīng)。本發(fā)明的制備方法原料腐蝕性小、毒性小，反應(yīng)條件溫和，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
【專利說明】非布索坦中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種非布索坦中間體2- (3-甲酰基-4-羥基 苯基）-4-甲基-噻唑-5羧酸乙酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 非布索坦為新型的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸 血癥及其引發(fā)的痛風(fēng)，具有良好的療效及安全性。日本帝人公司于2004年年初在日本申請 上市，同年年底在美國申請上市，歐盟已于2008年5月份批準(zhǔn)其上市，F(xiàn)DA于2009年2月 批準(zhǔn)上市。非布索坦是一種全新的非嘌呤類高效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是別嘌醇過 敏或不耐受痛風(fēng)患者的有效替代品，尤適于有腎功能不全的痛風(fēng)患者。其對痛風(fēng)石的溶解 率較高，且極少出現(xiàn)致死性過敏綜合征。
[0003] 國內(nèi)外主要相關(guān)合成方法如下：
[0004] 1 :專利US5614520非布索坦的合成工藝：

【權(quán)利要求】
1. 一種非布索坦中間體的制備方法，其包括W下步驟：在H氯化鋪的催化下，W醋酸 為溶劑，將2- (4-輕基苯基）-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋與烏洛巧品進(jìn)行甲醜化反應(yīng)，即 可；
2. 如權(quán)利要求1所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于包括W下步驟： 1) 將2- (4-輕基苯基）-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋和醋酸混合，在8(TC?9(TC的溫 度下，再與烏洛巧品和H氯化鋪混合，在lOCrC?13CTC下進(jìn)行反應(yīng)； 2) 將步驟1)得到的反應(yīng)體系和濃硫酸混合1?10分鐘后，再與水混合，即可。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于；所述的2-(4-輕 基苯基）-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋與H氯化鋪的摩爾比為1:0. 3?1:1.0。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于；所述的醋酸為 冰醋酸；所述的2- (4-輕基苯基）-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋與醋酸的質(zhì)量(克）體積(毫 升）比為1:10?1:15。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于；2- (4-輕基苯 基）-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋與烏洛巧品的摩爾比為1:2. 0?1:3. 0。
6. 如權(quán)利要求2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于；所述的"再與烏洛巧 品和H氯化鋪混合"時的溫度為licrc?12(TC。
7. 如權(quán)利要求2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于：步驟1)反應(yīng)完全后， 冷卻步驟1)得到的反應(yīng)體系至室溫，再與濃硫酸混合；所述的室溫為10?3(TC。
8. 如權(quán)利要求2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述的濃 硫酸與2-(4-輕基苯基)-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋的體積(毫升)質(zhì)量(克)比為（0. 025? 0. 1): 1 ;所述的水與2- (4-輕基苯基)-4-甲基-喔哇-5駿酸己醋的體積(毫升)質(zhì)量(克） 比為（10?20) :1。
9. 如權(quán)利要求1或2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于；所述的非布索 坦中間體的制備方法，反應(yīng)結(jié)束后，還通過后處理步驟進(jìn)一步純化產(chǎn)物；所述的后處理步驟 包括；萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗至中性，干燥，去除溶劑即可。
10. 如權(quán)利要求2所述的非布索坦中間體的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述的 "將步驟1)得到的反應(yīng)體系和濃硫酸混合"的時間為4?5分鐘。
【文檔編號】C07D277/56GK104418823SQ201310393684
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】崔英杰, 馮虓 申請人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司