本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種吖啶酮二醚類衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默病(alzheimer’sdisease,ad),俗稱老年癡呆,是一種進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和記憶功能不斷衰退,最終喪失日常生活自理能力,導(dǎo)致病人死亡。目前，臨床上抗ad藥物僅有5種:加蘭他敏、利斯的明、多奈哌齊、美金剛和他克林,但這些藥物只可暫時性緩解ad癥狀,并不能阻止病情的進行性發(fā)展。由于ad治療用藥的巨大市場潛力,世界各大制藥公司及研究機構(gòu)紛紛投入巨資,試圖尋找出攻克ad的藥物。自2003年以來,全球雖有300多種候選物進入臨床不同試驗階段,但大多數(shù)由于效果不顯著或不良反應(yīng)嚴(yán)重而被終止開發(fā),10多來沒有一個抗ad藥物被fda批準(zhǔn)用于臨床。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好抑制aβ活性的吖啶酮二醚類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的吖啶酮二醚類衍生物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式(i)、(ii)、或(iii)，記為化合物i、化合物ii、化合物iii：其中，r1選自氫，c1～6直鏈或支鏈烷基，c3～7環(huán)烷基；n選自0-5；r2選自c1～6直鏈或支鏈烷基，c3～7環(huán)烷基；r3選自(取代的)哌啶環(huán)、(取代的)哌嗪環(huán)、(取代的)嗎啉環(huán)，r5nh；r4選自(取代的)哌啶環(huán)、(取代的)哌嗪環(huán)、(取代的)嗎啉環(huán)，r5nh；r5選自c1～6直鏈或支鏈烷基，c3～7環(huán)烷基。本發(fā)明還還包括其藥用鹽，水合物和溶劑化物，其多晶或共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物。本發(fā)明還提供上述吖啶酮二醚類衍生物的制備方法，其反應(yīng)路線如下：式中，x＝cl、br、i；制備的具體操作步驟如下：(1)將2-鹵-4-甲氧基苯甲酸甲酯、間氨基苯甲醚、堿，在金屬催化劑，以及有機胺或氨基酸或有機膦配體存在下，于有機溶劑中反應(yīng)，生成中間體1；(2)將中間體1在堿存在下，于有機溶劑中反應(yīng)，酸水調(diào)ph至2～3，過濾，水洗，得中間體2；(3)將中間體2在多聚磷酸作用下關(guān)環(huán)生成中間體3；(4)中間體3在堿性條件下與鹵代烷反應(yīng)得到中間體4；(5)中間體4在三溴化硼或三氯化鋁條件下脫甲基得中間體5；(6)中間體5與鹵代烷在堿性條件下縮合，得所需化合物i；(7)中間體5與化合物a在堿性條件下縮合，得所需化合物ii；(8)中間體5與化合物b在堿性條件下縮合，得所需化合物iii。步驟(1)中，所使用的堿為堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿：三乙胺、dbu或diepa，所使用的金屬催化劑為一價銅：cubr、cui、cu2o，或二價鈀：pd(oac)2、pdcl2(pph3)2，所使用的有機胺或氨基酸：環(huán)己二胺、l-脯氨酸、n,n-二甲基甘氨酸，所使用的有機膦：三苯基膦、三環(huán)己基磷、binap；有機溶劑為甲苯或dmf；反應(yīng)溫度為80～110℃；反應(yīng)時間為8～24h；步驟(2)中，所使用的堿為堿土氫氧化物：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機溶劑為甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、dmf、dmso，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為50～80℃；反應(yīng)時間為3-8h；步驟(3)中，反應(yīng)溫度為80～140℃；步驟(4)中，所使用的堿為鈉氫或鉀氫，所使用的有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、dmf、dmso，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～50℃；反應(yīng)時間為8-24h；步驟(5)中，所使用的三溴化硼或三氯化鋁當(dāng)量為：2-10，所使用的有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20℃～40℃；反應(yīng)時間為8-24h；步驟(6)中，所使用的堿為堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿：三乙胺、dbu或diepa，所使用的有機溶劑為c1-c4醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、dmf、dmso，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～50℃；反應(yīng)時間為8-24h；步驟(7)中，所使用的堿為堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿：三乙胺、dbu或diepa，所使用的有機溶劑為c1-c4醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、dmf、dmso，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～50℃；反應(yīng)時間為8-24h；步驟(8)中，所使用的堿為堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或有機堿：三乙胺、dbu或diepa，所使用的有機溶劑為c1-c4醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、dmf、dmso，其中的單一溶劑，或者為其中幾種的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～50℃；反應(yīng)時間為8-24h。本發(fā)明制備的化合物結(jié)構(gòu)新穎，具有良好的抑制aβ40和aβ42活性。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有有效劑量的上述化合物及相關(guān)的藥用載體；本發(fā)明還涉及所述化合物或組合物在制備阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。附圖說明圖1為實施例中化合物iib對bace1的抑制活性結(jié)果。具體實施方式通過下述實施實例可以更好地理解本
發(fā)明內(nèi)容，但是不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1：中間體1的制備2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(245mg,1.0mmol)、間氨基苯甲醚(148mg,1.2mmol,1.2equiv)、碳酸銫(456mg，1.4equiv)、binap(50mg,0.08equiv)、pd(oac)2(11.2mg,0.05equiv)、甲苯20ml,n2保護下，110℃，反應(yīng)18h，過濾，回收溶劑、柱層析，得固體165mg，收率57％。h1nmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,1h),7.92-7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.25-7.29(t,j＝8.0hz,1h),6.90-6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.83-6.86(dd,j＝2.4,11.2hz,2h),6.66-6.69(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.32-6.35(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),3.89(s,3h),3.82(s,3h),3.76(s,3h)。實施例2：中間體3的合成將中間體1(500mg，)、20％naoh(2ml)加入甲醇(8ml)中，于55℃，反應(yīng)3.5h，減壓回收大部分甲醇后，于冰浴下，殘余液用10％hcl調(diào)ph至2左右。過濾，濾餅水洗至中性，干燥，無需分離純化得中間體2，直接用于下一步反應(yīng)。中間體2(500mg)、多聚磷酸(約5ml)于120℃反應(yīng)過夜，于冰浴下，滴加冰的80％naoh水溶液，調(diào)節(jié)ph至8左右，過濾，濾餅水洗至中性，干燥，乙醇重結(jié)晶得中間體3(178mg,30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h),8.06-8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.00-7.01(d,j＝2.4hz,2h),6.79-6.82(dd,j＝2.0,8.8hz,2h),3.86(s,6h)。將中間體3(470mg,1.84mmol,1.0equiv)溶于干燥的dmf(12ml)，0℃下分批加入鈉氫(258mg,60％,3.5equiv)，再加入碘甲烷(1.05g,7.37mmol,4equiv)。加畢，室溫反應(yīng)過夜。低溫攪拌下，滴加冰水(4ml)，過濾得中間體4。3,6-dimethoxy-10-methylacridin-9(10h)-one(4a,r1＝me)：收率85％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49-8.51(d,j＝8.8hz,2h),6.88-6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.83(s,2h),3.97(s,6h),3.78(s,3h)。10-ethyl-3,6-dimethoxyacridin-9(10h)-one(4b,r1＝et)：收率83％；1hnmr(400mhz,meod)δ8.27-8.25(d,j＝8.6hz,2h),6.87(s,2h),6.87-6.85(d,j＝8.9hz,2h),4.36-4.30(q,j＝7.0hz,2h),3.94(s,6h),1.44-1.41(t,j＝6.7hz,3h)。實施例3：中間體5的合成將中間體4(637mg,2.5mmol,1.0equiv)溶于干燥的二氯甲烷(5ml)中，-40℃緩慢滴加bbr3溶液(2m二氯甲烷溶液，6.25ml,12.5mmol,5equiv)，室溫反應(yīng)過夜。加入15ml二氯甲烷稀釋，低溫下依次緩慢滴加5％hcl(10ml)、水(10ml),過濾，二氯甲烷洗滌，濾液分出有機層，干燥得中間體5。無需分離純化，直接用于下一步反應(yīng)。3,6-dihydroxy-10-methylacridin-9(10h)-one(5a,r1＝me)：收率87％；1hnmr(400mhz,meod)δ8.35-8.33(d,j＝8.9hz,2h),7.10-7.09(d,j＝2.0hz,2h),6.94-6.92(dd,j＝9.0,2.0hz,2h),3.92(s,3h)。3,6-dihydroxy-10-methylacridin-9(10h)-one(5b,r1＝et)：收率80％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52-8.50(d,j＝8.9hz,2h),6.95-6.94(d,j＝1.9hz,2h),6.84-6.82(dd,j＝8.9,1.9hz,2h),4.33-4.27(q,j＝7.2hz,2h),1.26(m,3h)。將中間體5a(1.0mmol)、1-溴正己烷(2.05mmol)、無水碳酸鉀(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物ia。收率：75％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41-8.43(d,j＝8.8hz,2h),6.80-6.82(dd,j＝2.0,8.8hz,2h),6.71-6.72(d,j＝2.0hz,2h),4.02-4.06(t,j＝6.4hz,4h),3.66(s,3h),1.81-1.87(m,4h),1.48-1.52(m,4h),1.36-1.39(m,8h),0.91-0.95(t,j＝7.2hz,6h)。lc-ms:410[m+1]。將中間體5b(1.0mmol)、n-(2-氯乙基)嗎啉(2.05mmol)、無水碳酸銫(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iia。收率：65％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46-8.48(d,j＝8.8hz,2h),6.85-6.87(m,4h),4.26-4.30(q,j＝7.2hz,2h),4.23-4.26(t,j＝4.8hz,4h),3.75-.3.78(m,8h),2.86-2.89(t,j＝5.6hz,4h),2.61-2.63(m,8h),1.49-1.52(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:482[m+1]。將中間體5a(1.0mmol)、n-(2-氯乙基)嗎啉(2.05mmol)、無水碳酸銫(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iib。收率：68％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41-8.44(d,j＝8.8hz,2h),6.84-6.82(dd,j＝1.6,8.8hz,2h),6.77-6.78(d,j＝1.6hz,2h),4.21-4.23(t,j＝5.6hz,4h),3.75-.3.77(m,8h),3.70(s,3h),2.84-2.87(t,j＝8.4hz,4h),2.60-2.62(m,8h)。lc-ms:468[m+1]。將中間體5a(1.0mmol)、2-氯－n-丙基乙酰胺(2.05mmol)、無水碳酸鉀(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iiia。收率：62％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50-8.52(d,j＝6.8hz,2h),6.92-6.93(d,j＝1.6hz,2h),6.89-6.91(dd,j＝1.6,6.8hz,2h),6.57(brs,2h),4.65(s,4h),3.81(s,3h),3.33-3.37(m,4h),1.60-1.62(m,4h),0.93-0.96(t,j＝7.2hz,6h)。lc-ms:440[m+1]。將中間體5a(1.0mmol)、b-2(2.05mmol)、無水碳酸鉀(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iiib。收率：70％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50-8.51(d,j＝6.8hz,2h),6.92-6.93(d,j＝1.6hz,2h),6.89-6.91(dd,j＝1.6,5.2hz,2h),6.60(brs,2h),4.66(s,4h),3.80(s,3h),3.20-3.22(m,4h),1.81-1.86(m,2h),0.92-0.93(t,j＝5.2hz,6h)。lc-ms:468[m+1]。將中間體5a(1.0mmol)、b-3(2.05mmol)、無水碳酸鉀(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iiic。收率：72％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45-8.47(d,j＝8.4hz,2h),7.05-7.06(d,j＝1.6hz,2h),6.85-6.88(dd,j＝1.6,7.2hz,2h),4.84(s,4h),3.78(s,3h),3.51-3.58(m,8h),1.52-1.64(m,12h)。lc-ms:492[m+1]。將中間體5b(1.0mmol)、b-4(2.05mmol)、無水碳酸鉀(5.0mmol)，加入dmf(10ml)中，于90℃攪拌過夜，冷卻后，倒入冰水中，過濾，乙酸乙酯/石油醚柱層析純化，得終產(chǎn)物iiid。收率：65％；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48-8.50(d,j＝8.8hz,2h),7.06-7.07(d,j＝1.6hz,2h),6.86-6.89(dd,j＝2.0,8.8hz,2h),4.86(s,4h),4.29-4.35(q,j＝6.8hz,2h),3.64-3.65(m,8h),2.40-2.41(m,8h),2.28(s,6h),1.51-1.54(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:536[m+1]。實施例4：抗aβ生物活性測試具體操作如下：分別取各化合物，先加入dmso溶解，再用培養(yǎng)基稀釋，配制濃度分別為1nmol、10nmol、100nmol、1000nmol的梯度濃度。取對數(shù)生長期的細(xì)胞，0.25％胰酶消化，制成單細(xì)胞懸液，用細(xì)胞培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞數(shù)為1×105ml-1。12孔圓底細(xì)胞培養(yǎng)板每孔加入細(xì)胞懸液1ml。培養(yǎng)24h后，吸出培養(yǎng)液，用dmem培養(yǎng)液沖洗1次，再加入dmem培養(yǎng)液1ml及不同濃度的藥物各111μl，使各組終質(zhì)量濃度為0.1nmol、1nmol、10nmol、100nmol。另設(shè)對照組和陽性組，每組3個復(fù)孔。繼續(xù)培養(yǎng)24h后，每孔取培養(yǎng)液500μl，離心取上清，依照elisa試劑盒說明書的步驟測定細(xì)胞外aβ40、aβ42含量，對照組化合物為azd3293。實驗結(jié)果表明，化學(xué)結(jié)構(gòu)通式i、ii、iii中所包含的化合物普遍具有較強的抗aβ40、aβ42活性。部分化合物對aβ40、aβ42的抑制活性結(jié)果如下：cmpdaβ40ic50(μmol)aβ42ic50(μmol)ia27.688±2.44225.652±3.132iib0.075±0.0130.048±0.006iiia0.966±0.22718.749±2.944iiic12.928±1.51818.097±3.550iiid0.020±0.0070.284±0.045azd32930.247±0.0391.549±0.389化合物iib對bace1的抑制活性結(jié)果如圖1所示。將上述任何一種化合物和常規(guī)藥用載體制成藥物組合物，可用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病。當(dāng)前第1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