本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法,更特別地涉及一種作為醫(yī)藥中間體的菲啶酮化合物的合成方法。
背景技術(shù):
菲啶酮結(jié)構(gòu)存在于各種生物活性分子中,是許多抗腫瘤活性化合物和治療精神疾病的化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)之一。菲啶酮化合物作為藥物合成中間體,可以通過多種反應而進行基團的拓展和修飾,從而得到生物活性化合物,其在有機化學合成中具有重要的地位。
近年來,開發(fā)菲啶酮化合物的合成方法越來越受到重視,對其進行了的大量研究,獲得了一些新的合成路線和方法。迄今為止,現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了多種有關(guān)菲啶酮化合物的合成方法。
然而,現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷,例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復雜、成本高昂等,嚴重該類化合物的大規(guī)模生產(chǎn)和利用。為克服上述缺陷,本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的新的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中菲啶酮化合物合成方法存在的上述產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復雜、成本高昂等缺陷,本發(fā)明人對該類化合物的制備方法進行了深入的研究,從而獲得一種菲啶酮化合物的新合成方法。
本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法,包括以下步驟:在銅催化劑、助催化劑、以及氧化劑和亞硝酸異戊酯的存在下,式(i)化合物和式(ii)化合物在有機溶劑中反應,得到式(iii)的菲啶酮化合物。
其中,r1、r2各自獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基;
所述c1-c6烷基選自具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
所述c1-c6烷氧基選自具有上述含義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團。
上述菲啶酮化合物的合成方法,包括以下步驟:在銅催化劑、助催化劑、以及氧化劑和助劑的存在下,式(i)化合物和式(ii)化合物在有機溶劑中,30-100℃下反應6-12小時,反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,即得所述式(iii)化合物。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述銅催化劑選自乙酸銅、氯化銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅中的任意一種,優(yōu)選三氟甲磺酸銅。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述氧化劑為過雙(三氟乙酸)碘苯或二乙酸碘苯,優(yōu)選雙(三氟乙酸)碘苯。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述助催化劑結(jié)構(gòu)式為
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述有機溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、乙酸或n-甲基吡咯烷酮中的任意一種或任意多種的混合物,優(yōu)選體積比2:1的乙酸與乙腈的混合物。
其中,所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定,本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定,例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可,在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1-2,例如可為1:1.1、1:1.5或1:1.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(i)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-3,例如可為1:2、1:2.2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(i)化合物與銅催化劑的摩爾比為1:0.1-0.5,例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中,所述式(i)化合物與助催化劑的摩爾比為1:0.1-0.5,例如可為1:0.11、1:0.12、1:0.15或1:0.2。
綜上所述,本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法,所述方法通過起始物料的選擇、特殊的催化反應體系綜合協(xié)同和相互促進,從而實現(xiàn)了菲啶酮化合物的高收率合成,具有良好的應用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明,但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明,并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定,更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
在惰性氣體保護下,在反應器中加入100ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入10mmol上式(i-1)化合物、12mmol上式(ii-1)化合物、1mmol催化劑三氟甲磺酸銅、1mmol助催化劑、20mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入15mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃,并在該溫度下攪拌反應8小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-1)化合物,產(chǎn)率為93.5%。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.53-8.44(m,1h),8.09(t,j=8.2hz,2h),7.72-7.63(m,1h),7.49(dd,j=7.9,7.2hz,1h),7.16-7.05(m,1h),6.86(dd,j=9.0,2.0hz,1h),4.10(s,3h),3.90(s,3h)。
實施例2
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-2)化合物、1.2mmol上式(ii-2)化合物、0.1mmol催化劑三氟甲磺酸銅、0.1mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃,并在該溫度下攪拌反應8小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-3)化合物,產(chǎn)率為91.6%。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.55(d,j=8.0hz,1h),8.22-8.16(m,2h),7.79(t,j=7.2hz,1h),7.70-7.57(m,2h),7.38-7.31(m,1h),4.17(s,3h)
實施例3
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-3)化合物、1.2mmol上式(ii-3)化合物、0.12mmol催化劑三氟甲磺酸銅、0.12mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至50℃,并在該溫度下攪拌反應8小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-3)化合物,產(chǎn)率為88.3%。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.40-8.32(m,2h),8.06(d,j=8.2hz,1h),7.66(dd,j=8.5,1.3hz,1h),7.49(s,1h),7.16(d,j=8.2hz,1h),4.13(s,3h),2.53(s,3h)。
實施例4:
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol乙酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃,并在該溫度下攪拌反應10小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-1)化合物,產(chǎn)率為90.5%。
實施例5:
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol三氟乙酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃,并在該溫度下攪拌反應10小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-1)化合物,產(chǎn)率為90.8%。
實施例6:
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.12mmol氯化銅催化劑、0.12mmol助催化劑、2mmol雙(三氟乙酸)碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃,并在該溫度下攪拌反應10小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-1)化合物,產(chǎn)率為87.9%。
實施例7:
在惰性氣體保護下,在反應器中加入10ml體積比2:1的乙酸與乙腈的混合有機溶劑,依次向其中加入1mmol上式(i-1)化合物、1.2mmol上式(ii-1)化合物、0.15mmol三氟甲磺酸銅催化劑、0.15mmol助催化劑、2mmol二乙酸碘苯,然后再向反應液中加入1.5mmol亞硝酸異戊酯。邊攪拌邊加熱升溫至60℃,并在該溫度下攪拌反應10小時。反應完成后,真空除去所有揮發(fā)物,產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取,有機相除去溶劑,將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離,洗脫溶劑為體積比4:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物,即得上述式(iii-1)化合物,產(chǎn)率為91.2%。
綜上所述,本發(fā)明提供了一種菲啶酮化合物的合成方法,所述方法通過起始物料的選擇、特殊的催化反應體系綜合協(xié)同和相互促進,從而實現(xiàn)了菲啶酮化合物的高收率合成,具有良好的應用前景。
這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外,在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型,所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。