專利名稱：：一種鹽酸伊伐布雷定新晶形及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及伊伐布雷定鹽酸鹽新晶形及其制備方法。
背景技術：
：伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽、更具體為其鹽酸鹽具有極為有價值的藥理和治療特性、尤其是減慢心律(bradycardic)特性，從而使得這些化合物用于治療或預防心肌缺血的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗塞和相關節(jié)律失常，以及涉及節(jié)律失常的各種病理情況、尤其是室上性節(jié)律失常和心力衰竭。歐洲專利說明書EP0534859中已經描述了伊伐布雷定及其藥學上可接受的酸形成的加成鹽、更尤其是其鹽酸鹽的制備和治療用途。鑒于該化合物的藥物價值，所以最重要的是獲得具有極佳純度的該化合物。另外重要的是能夠通過一種易于轉化成工業(yè)化規(guī)模的方法合成它，尤其是允許快速過濾和干燥的形式。最終，該晶形必須完全可再現，易于配置且足夠穩(wěn)定以便其長期貯存，而對溫度、光或氧的水平沒有特定的要求。專利說明書EP0534859中描述了用于伊伐布雷定及其鹽酸鹽的合成方法。然而，該對比文獻未詳述用于以可再現方式獲得表現出那些特征的伊伐布雷定形式的條件。然而法國瑟維爾公司在中國申請的專利CN200610132230和CN200610132229同樣采用EP0534859中重結晶條件得到了鹽酸伊伐布雷定的Sd和結晶水形態(tài)的S兩種新的晶型；另外法國瑟維爾公司在中國申請了專利CN200610058078、CN200610058077、CN200610058074、CN200610058076以及CN200510051779分別保護了鹽酸伊伐布雷定的Y、Yd、Pd、P及a-五種新的晶型。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種新的鹽酸伊伐布雷定的新的晶體形式及其制備方式，其區(qū)別于所有已公開晶型的新的晶體形態(tài)，其輪廓分明，可完美在線，并且就過濾、干燥、穩(wěn)定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價值的特征，可用作減慢心率藥的藥物中的用途。本發(fā)明提供的鹽酸伊伐布雷定新晶形，其粉末X射線衍射圖，所述衍射圖使用日本理學RigakuD/MAXRC衍射儀測定，并根據譜線位置(布拉格角2e，以度表示)、譜線高度(以計數表示)、譜線面積(以計數X度表示)、半高處的譜線寬度("FWHM"，以度表示)和晶面間距d(以A表示)。本發(fā)明還提供鹽酸伊伐布雷定新晶形的制備方法，使用晶體或無定型的鹽酸伊伐布雷定與甲醇和丙酮的混合物加熱，直至溶解完全，自然靜置析晶，直至結晶完全，并且通過過慮收集產物。本發(fā)明還提供一種制備鹽酸伊伐布雷定的無定晶型的方法，將鹽酸伊伐布雷定用甲醇溶解完全，蒸干溶劑收集產物。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定新晶形和一種或多種合適的、惰性且無毒的賦形劑，可以為適合于口服、腸胃外(靜脈內或皮下)或經鼻施用的藥片或糖衣丸、舌下用藥片、膠囊、錠劑、栓劑、霜、軟膏、皮膚凝膠、可注射制劑、可引用的混懸液。本申請中包括的附圖是說明書的一個構成部分，附圖與說明書和權利要求書一起用于本發(fā)明的實質內容，用于更好地理解本發(fā)明。圖1:伊伐布雷定鹽酸鹽晶型W的X-ray粉末衍射圖譜。具體實施例方式下列實施例所采用的分析儀器，X-ray日本理光RigakuD/MAXRC型粉晶衍射儀實施例1:W-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定將伊伐布雷定鹽酸鹽1.0g加入到30mL丙酮和2mL甲醇中回流溶解，濾液靜置析晶。然后抽慮，慮餅用少量丙酮洗滌。慮餅于85t:真空干燥至恒重。得到晶型W樣品O.85g。熔點196.5-197.7°C。粉末X射線衍射圖見圖(1)。5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2:藥物組合物用于制備1000片藥片、其中每片藥片含有5mg伊伐布雷定堿的片劑，采用如下的處方實施例1的化合物5.39g，乳糖60.Og，微晶纖維素20.Og，硬酯酸鎂1.Og，淀粉13.61g，并通過常規(guī)片劑制備工藝制備得到。權利要求一種鹽酸伊伐布雷定的新晶形，其特征在于粉末X射線衍射布拉格角2θ、譜線高度、譜線面積、半高處的譜線寬度和晶面間距d如下表所示2.根據權利要求1的新晶形的制備方法，其特征在于將鹽酸伊伐布雷定與甲醇和丙酮的混合物加熱，直至溶解完全，自然靜置析晶，直至結晶完全，并且通過過慮收集產物。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸伊伐布雷定的新晶形，其通過將鹽酸伊伐布雷定與甲醇和丙酮的混合物加熱，直至溶解完全，自然靜置析晶，直至結晶完全，并且通過過慮收集產物得到。文檔編號C07D223/16GK101768117SQ200810246548公開日2010年7月7日申請日期2008年12月29日優(yōu)先權日2008年12月29日發(fā)明者盧文,張志強,王春霞申請人:北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司