專利名稱：：鹽酸伊伐布雷定固體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型固體藥物組合物及其制備方法，特別涉及用于治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的鹽酸伊伐布雷定的藥物組合物及其制備方法。技術(shù)背景慢性穩(wěn)定型心絞痛是指某種因素引起冠狀動(dòng)脈供血不足，發(fā)生急劇、暫時(shí)的心肌缺血缺氧，引起陣發(fā)性、持續(xù)時(shí)間短暫、休息或硝酸酯制劑后緩解的前胸壓榨性疼痛為主要臨床性的綜合癥。依伐布雷定是選擇性和特異性If通道阻滯劑，通過選擇性抑制負(fù)責(zé)控制竇房結(jié)自動(dòng)去極化和調(diào)節(jié)心率的If通道發(fā)揮作用。依伐布雷定選擇性作用于竇房結(jié)，對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化沒有影響。與心絞痛的常用藥e阻滯劑不同，依伐布雷定不引起性功能障礙、因氣道收縮和痙攣引起的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)以及心動(dòng)過緩或復(fù)發(fā)現(xiàn)象。用于治療伴有正常竇性心律、對(duì)e受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛的對(duì)癥治療。US20040028743公開了一種新型控制釋放的固體藥物組合物，其通過熱發(fā)成型基于屬于聚甲基丙烯酸酯族的聚合物和依伐布雷定或其可藥用鹽之一的混合物得到。其所涉及的可用于可熱成型混合物中的聚甲基丙烯酸酯屬于Eudragit產(chǎn)品RL和/或RS族。US20050106238公開了一種依伐布雷定的可以在口中分散的固體藥物組合物，具體涉及一種口腔崩解片，將依伐布雷定，與乳糖和淀粉共干燥的顆粒制備而成。US20050106238選用的乳糖和淀粉共干燥的顆粒，是一種特定的商品，即STARLAC,鑒于其價(jià)格昂貴，且在口腔崩解片中應(yīng)用口感較差。因此，采用易得便宜的藥物用輔料，制備得到依伐布雷定口服制劑，提高藥物的吸收，方便患者使用是必要的。
發(fā)明內(nèi)容鹽酸伊伐布雷定水溶性差，口味苦，崩解慢，溶出度低，普通口服劑型的生物利用度較低。制備口腔崩解片雖然能在一定程度上提高藥物的生物利用度，但輔料81皿八0@的加入不但提高了成本，同時(shí)口服會(huì)帶來沙礫感。本發(fā)明的目的是提供一種成本低，崩解快、溶出迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度的鹽酸伊伐布雷定口服固體藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的固體藥物組合物，含有重量百分比為0.2%-20%，優(yōu)選1%-5%的伊伐布雷定或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。該組合物以片劑、膠囊或顆粒的形式存在。本發(fā)明的固體藥物組合物，含有適合的藥用載體，可選自增容劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、芳香劑和著色劑。本發(fā)明的固體藥物組合物，含有占重量百分比為0%—5%,優(yōu)選0.5%-2%的增溶劑，可選自聚乙二醇、聚維酮或其混合物。本發(fā)明的固體藥物組合物，其中含有占重量百分比為0%—99.8%,優(yōu)選50%-80%的填充劑，可選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉和磷酸氫鈣。本發(fā)明的固體藥物組合物，其中含有崩解劑，可選自交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲淀粉鈉和低取代羥丙纖維素，其所占的重量百分比為0%—20%，優(yōu)選5%-10%。本發(fā)明的固體藥物組合物，其中還含有矯味劑，可選自阿斯帕坦，甜菊苷，三氯蔗糖和甜蜜素，其所占的重量百分比為0%—20%,優(yōu)選0.5%-3%。本發(fā)明的固體藥物組合物，主要采用將藥物活性成分和其藥學(xué)上可接受的載體分開制粒的方法。具體的操作步驟如下藥物活性成分顆粒的制備稱取規(guī)定量的藥物活性成分，用增溶劑溶液制成固體分散體，或直接將藥物活性成分和增溶劑混合均勻，加粘合劑制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖、甘露醇或其他稀釋劑，將其混勻，加適量粘合劑制粒獲得顆粒II;崩解劑顆粒的制備:稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加適量的粘合劑獲得顆粒m;將顆粒i、n、m及其規(guī)定的潤滑劑、助流劑、矯味劑混合均勻，壓片、灌裝膠囊殼內(nèi)或直接封入鋁塑復(fù)合膜袋中。采用本發(fā)明技術(shù)將鹽酸伊伐布雷定制備成片劑、膠囊和顆粒劑，不僅拓展了鹽酸伊伐布雷定的劑型應(yīng)用范圍，特別是經(jīng)過對(duì)本發(fā)明配方的選擇，加入了一定量的增溶劑，大大提高了崩解迅速和溶出度，進(jìn)而有效的提高了藥物的生物利用度和血藥濃度，提高治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的療效。具體實(shí)施方式用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但是不是要用其以任何方式來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例1:100mg片劑組分?jǐn)?shù)量(mg)依伐布雷定5聚維酮5乳糖M交聯(lián)羧甲纖維素鈉5微晶纖維素巡硬脂酸鎂1工藝過程藥物活性成分顆粒的制備稱取規(guī)定量的藥物活性成分和增溶劑混合均勻，加粘合劑制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖和微晶纖維素，將其混勻，加水適量制粒獲得顆粒n;崩解劑顆粒的制備稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加水適量獲得顆粒m;將顆粒I、II、III及其潤滑劑混合均勻，壓片。實(shí)施例2:100me片劑組分?jǐn)?shù)量(mg)依伐布雷定PEG600011乳糖交聯(lián)羧甲纖維素鈉微晶纖維素硬脂酸鎂i工藝過程藥物活性成分顆粒的制備稱取規(guī)定量的藥物活性成分，用增溶劑溶液制成固體分散體，加水制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖和微晶纖維素，將其混勻，加水適量制粒獲得顆粒II;崩解劑顆粒的制備稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加水適量獲得顆粒III;將顆粒I、II、III及其潤滑劑混合均勻，壓片。實(shí)施例3:180mg膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg)依伐布雷定聚維酮乳糖136交聯(lián)羧甲纖維素鈉微晶纖維素硬脂酸鎂1工藝過程藥物活性成分顆粒的制備稱取規(guī)定量的藥物活性成分和增溶劑混合均勻，加粘合劑制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖和微晶纖維素，將其混勻，加水適量制粒獲得顆粒II;崩解劑顆粒的制備稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加水適量獲得顆粒m;將顆粒i、n、m及其潤滑劑混合均勻，灌膠囊。實(shí)施例4:180me膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg)依伐布雷定PEG600011乳糖126交聯(lián)羧甲纖維素鈉微晶纖維素硬脂酸鎂丄工藝過程藥物活性成分顆粒的制備稱取規(guī)定量的藥物活性成分，用增溶劑溶液制成固體分散體，加水制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖和微晶纖維素，將其混勻，加水適量制粒獲得顆粒II;崩解劑顆粒的制備稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加水適量獲得顆粒ni;將顆粒I、II、III及其潤滑劑混合均勻，灌膠囊。實(shí)施例5:2g的顆粒劑<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>工藝過程:將藥物活性成分和其他輔料混合均勻，加含有檸檬黃色淀的粘合劑溶液制粒，灌入鋁塑復(fù)合膜袋中。實(shí)施例6:2g的顆粒劑<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>工藝過程將藥物活性成分用增溶劑溶液制成固體分散體；將藥物活性成分的固體分散體與其它輔料混合均勻，加含有檸檬黃色淀的粘合劑溶液制粒，灌入鋁塑復(fù)合膜袋中。權(quán)利要求1.一種口服固體藥物組合物，其特征在于含有鹽酸伊伐布雷定及藥學(xué)上可接受的載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物為片劑、膠囊或顆粒的形式。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比為0.2%-20%，優(yōu)選1%-5%的鹽酸伊伐布雷定。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的載體可包括增溶劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、芳香劑和著色劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比0%—5%，優(yōu)選0.5%-2%的增溶劑，可選自聚乙二醇、聚維酮或二者的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比0%—99.8%,優(yōu)選50%-80%的填充劑，可選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉和磷酸氫鈣。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比0%—20%,優(yōu)選5%-10%的崩解劑，可選自交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲淀粉鈉和低取代羥丙纖維素。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于含有重量百分比0%—20%，優(yōu)選0.5%-3%的矯味劑，可選自阿斯帕坦，甜菊苷，三氯蔗糖和甜蜜素。9.一種權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟鹽酸伊伐布雷定顆粒的制備稱取規(guī)定量的鹽酸伊伐布雷定，用增溶劑溶液制成固體分散體，或直接將鹽酸伊伐布雷定和增溶劑混合均勻，加粘合劑制粒，獲得顆粒I;稀釋劑顆粒的的制備稱取規(guī)定量的乳糖、甘露醇或其他稀釋劑，將其混勻，加適量粘合劑制粒獲得顆粒II;崩解劑顆粒的制備稱取規(guī)定量的崩解劑混勻，加適量的粘合劑獲得顆粒ffl;將顆粒I、II、III及其規(guī)定的潤滑劑、助流劑、矯味劑混合均勻，壓片、灌裝膠襄殼內(nèi)或直接封入鋁塑復(fù)合膜袋中。全文摘要本發(fā)明公開了一種口服藥物組合物及其制備方法，含有鹽酸伊伐布雷定及其藥學(xué)上可接受的載體，以片劑、膠囊或顆粒的形式存在，制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，用于治療包括心絞痛在內(nèi)的心血管疾病。文檔編號(hào)A61K9/20GK101152155SQ20061011348公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者箏袁申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司