專利名稱：：鹽酸決奈達隆口服藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的固體藥物組合物，尤其是含有決奈達隆或藥學上可以接受的鹽的藥物組合物。背錄技術(shù)決奈達隆(Dronedarone)化學名為2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式為C31H44N205S，分子量為556.765。鹽酸決奈達隆是由賽諾菲-先德納寶公司(Sanofi-Synthelabo)最新開發(fā)的治療心律失常藥物。本品為不含碘的苯并呋喃類衍生物，結(jié)構(gòu)和特征與胺碘酮類似，但決奈達隆不含碘，親脂性較低，因此即保持了胺碘酮的療效，而沒有胺碘酮的心外不良反應(yīng)，且半衰期為12天，更便于調(diào)整藥物劑量。鹽酸決奈達隆在含水介質(zhì)中溶解度很低，特別的是它的溶解度在室溫下呈現(xiàn)pH依賴性，在pH值3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約是l-2mg/ml，在pH約6到7下溶解度變的很低，因為它在pH=7下溶解度是只有10pg/ml。正因為鹽酸決奈達隆的溶解特點，導致其胃腸道給藥的生物利用率低，因為從胃到腸道的過程是一個pH逐漸升高的過程，這意味著鹽酸決奈達隆的溶解度逐漸降低，這就導致鹽酸決奈達隆在腸道較高的pH環(huán)境下無法從固體制劑中溶出或溶出度很低。為提高鹽酸決奈達隆的生物利用度，必須找到能提高鹽酸決奈達隆溶出度途徑。US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發(fā)明在緩沖系統(tǒng)(pH值范圍為3-5)中加入了e-環(huán)糊精衍生物，從而提高了有效成分的溶解度。但是這種提高鹽酸決奈達隆的溶解度的方法，制造過程復雜，而且穩(wěn)定性可能較差。W09858643公開了一種含苯并呋喃衍生物的固體藥物組合物，其發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆類非離子型表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽，可以使這種活性成分保持中性pH值6-7中而不會析出沉淀，提高了鹽酸決奈達隆的生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容申請人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)將己微?；挠行С煞址稚⒂诎砻婊钚詣┖陀H水聚合物的水溶液中制成混懸液，然后噴霧到惰性的水溶性載體上來制備新的藥物組合物，這種新方法能成功解決鹽酸決奈達隆的溶出度問題。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中含有微粒化的決奈達隆或其藥學上可以接受的鹽、表面活性劑和作為助溶劑的親水聚合物。本發(fā)明也提供了制備該種藥物組合物的方法，該方法包括下列幾個步驟(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑小于或等于15nm的微粒化鹽酸決奈達??；(2)將表面活性劑和親水聚合物完全溶解于水中，再將(l)所得微?；柠}酸決奈達隆懸浮其中，得到混懸液；(3)將惰性水溶性支持物懸浮在流化床造粒機中，將(2)所得的混懸液噴霧到賦型劑中進行造粒，得到顆粒；(4)將第(3)步所得顆粒，加入其他賦型劑，進一步制備成膠囊或片劑。本發(fā)明也提供了在親水聚合物和表面活性劑中的，粒子平均粒徑小于或等于15拜的微?；问禁}酸決奈達隆的混懸液。本發(fā)明涉及作為活性成分的決奈達隆是以藥學上可以接受鹽的形式處在，優(yōu)選其鹽酸鹽。本發(fā)明涉及的微粒化鹽酸決奈達隆可以通過流化床氣流粉碎技術(shù)得到，調(diào)節(jié)分級輪至40赫茲，得平均粒徑為100nm-15^im的鹽酸決奈達隆。流化床氣流粉碎的有關(guān)參數(shù)為分級輪頻率為40赫茲；清洗壓力0.6Mpa;密封壓力為0.08Mpa;氣進氣壓0.8Mpa;捕集器反吹閥在0.6Mpa;螺旋加料器為150轉(zhuǎn)/分。本發(fā)明使用的微粒化鹽酸決奈達隆顆粒的平均粒徑低于或等于15pm。對一般不溶性藥物而言，粒徑越小溶解度越大。本發(fā)明經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)當鹽酸決奈達隆微粒的平均粒徑大于15pm時，會導致用相同步驟制備的組合物的溶出度得不到明顯的改善。但是過小的粒徑，必然增加粉碎過程的耗能，這對產(chǎn)品的工業(yè)化是不利的。優(yōu)選的微?；柠}酸決奈達隆顆粒的平均粒徑為低于或等于8nm。微?；}酸決奈達隆的含量為10%-40%(重量)，優(yōu)選15%-30%。本發(fā)明中使用的親水聚合物是指任何高分子量物質(zhì)，該物質(zhì)對水具有高的親和性并能溶解于其中，這樣的聚合物的例子如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和明膠等，聚合物的混合物也是適用的。優(yōu)選的親水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。親水聚合物占組合物重量的2-10%，優(yōu)選為3-7%。本發(fā)明的表面活性劑以通常的意義使用，任何表面活性劑都是適合的，選自在室溫下呈固態(tài)或液態(tài)的表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、吐溫類和司盤類，優(yōu)選月桂基硫酸鈉。表面活性劑占組合物重量的1-10%，優(yōu)選為3-7%重量。在本發(fā)明中使用的惰性水溶性支持物是指任何賦型劑，一般是親水的、藥學上惰性的、結(jié)晶或無定形的、顆粒形式的、在所使用的操作條件下不產(chǎn)生化學反應(yīng)，而且在含水介質(zhì)中是可溶的。這樣的賦型劑的例子是糖的衍生物，如乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精等?；旌衔镆彩沁m用的。按照本發(fā)明的組合物還可以包含有任何通常用于藥物和化學領(lǐng)域的賦型劑，該賦型劑要與有效成分相容，如粘合劑、潤濕劑、崩解劑、矯味劑等，例如能用于本發(fā)明的賦型劑可以列舉微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石粉、微粉硅膠等。本發(fā)明的方法包括使用流化床造粒技術(shù)的原則，但是用特定的起始材料，以達到提高溶出度和生物利用度。具體地說，本發(fā)明使用了在親水性聚合物和表面活性劑的溶液中的微粒化有效成分的混懸液。流化床造粒技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物工業(yè)制備膠囊或片劑，按照現(xiàn)有技術(shù)，通常將粉末或粉末的混合物(有效成分+賦型劑)放在造粒機中的流化床內(nèi)懸浮，將粘合劑和表面活性劑的溶液噴霧到該床上以形成顆粒。流化床造粒技術(shù)對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的。本發(fā)明包括將微?；行С煞?、表面活性劑與親水聚合物的混懸液噴霧于惰性載體上，造粒后，形成的粒狀物包含，例如，分離的乳糖晶體、粘付在晶體表面的有效成分和聚乙烯吡咯垸酮的的顆粒。獲得的粒狀物可以直接灌裝膠囊或壓縮呈片劑，也可以加入其他賦型劑制備成膠囊或壓縮成片劑。重要的起始物質(zhì)是有效成分的混懸液，該混懸液通過將微?；挠行С煞謶腋≡诎H水性聚合物和表面活性劑的溶液中來制備的。將親水性聚合物和表面活性劑在攪拌下溶解在溶劑中，然后加入微粒化的有效成分，用勻漿機勻漿得到均一的混懸液?；鞈乙褐杏行С煞值臐舛仁?-40%(重量)，優(yōu)選10-25%?；鞈乙褐杏H水聚合物的濃度是2-20%(重量)，優(yōu)選5-10%。混懸液中表面活性劑的濃度是0.5-10%(重量)，優(yōu)選2-6%。本發(fā)明將分散已微?；挠行С煞值幕鞈乙?，然后噴霧到惰性的水溶性載體上來制備新的藥物組合物，解決了鹽酸決奈達隆的溶出度問題，取得了滿意的效果。具體實施方式本發(fā)明通過以下實施例作進一步闡述，但是不是要用其以任何方式來對本發(fā)明進行限制。實施例1:成分百分比％鹽酸決奈達隆20月桂基硫酸鈉4聚乙烯吡咯烷酮k304乳糖50微晶纖維素PH10121.5硬脂酸鎂0.5(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑小于15nm的微?；}酸決奈達隆；(2)將月桂基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮k30完全溶解于水中，再將(1)所得的微?；}酸決奈達隆懸浮其中，得到混懸液；(3)將乳糖懸浮在流化床造粒機中，將(2)所得的混懸液噴霧到乳糖中進行造粒，得到顆粒；(4)將第(3)步所得顆粒，外加入微晶纖維素PH101和硬脂酸鎂，進一步壓縮成片劑。實施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑大于15拜而小于50um的微粒化鹽酸決奈達??；(2)將月桂基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮k30完全溶解于水中，再將(1)所得的微?；}酸決奈達隆懸浮其中，得到混懸液；(3)將乳糖懸浮在流化床造粒機中，將(2)所得的混懸液噴霧到乳糖中進行造粒，得到顆粒；(4)將第(3)步所得顆粒，外加入微晶纖維素PH101和硬脂酸鎂，進一步壓縮成片劑。實施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑小于15nm的微?；}酸決奈達隆；(2)將聚乙烯吡咯垸酮k30完全溶解于水中，再將(1)所得的微?；}酸決奈達隆懸浮其中，得到混懸液；(3)將乳糖懸浮在流化床造粒機中，將(2)所得的混懸液噴霧到乳糖中進行造粒，得到顆粒；(4)將第(3)步所得顆粒，外加入微晶纖維素PH101和硬脂酸鎂，進一步壓縮成片劑。實施例4:成分百分比％鹽酸決奈達隆20月桂基硫酸鈉4聚乙烯吡咯烷酮k304乳糖50微晶纖維素PH10121.5硬脂酸鎂0.5(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑小于15拜的微?；}酸決奈達?。?2)將(1)步得到的微?；}酸決奈達隆、月桂基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮k30、乳糖和微晶纖維素PH101混合均勻，以水為潤濕劑，制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸鎂，壓片。實施例5:溶出度測定參照中國藥典2005年版附錄XC,采用槳法，溫度為37'C士0.5'C，pH6.7的磷酸鹽緩沖液900ml為介質(zhì)，于5、10、20、30、45、60分鐘取樣，并用紫外分光光度法測定A值，計算累積溶出百分率。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>從以上溶出度數(shù)據(jù)可以看出，將已微?；}酸決奈達隆分散于包含表面活性劑和親水聚合物的水溶液作中制成混懸液，然后噴霧到惰性的水溶性載體上來制備新的藥物組合物，顯著提高了鹽酸決奈達隆的溶出度，取得了滿意的效果。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于含有微?；臎Q奈達隆或其藥學上可以接受的鹽、表面活性劑和作為助溶劑的親水聚合物。2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于決奈達隆可以以鹽酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽形式存在，優(yōu)選其鹽酸鹽。3.如權(quán)利要求1-2的藥物組合物，其特征在于相對于所述藥物組合物鹽酸決奈達隆的量在10-45%(重量)，優(yōu)選15-30%。4.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述親水聚合物可選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和明膠或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。5.如權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于親水聚合物占組合物重量的2-10%，優(yōu)選為3-7%。6.如權(quán)利1的藥物組合物，其特征在于表面活性劑是月桂基硫酸鈉。7.如權(quán)利要求6的藥物組合物，其特征在于表面活性劑占組合物重量的1-10%，優(yōu)選為3-7%重量。8.如權(quán)利要求任一項的藥物組合物，其特征在于微?；}酸決奈達隆顆粒的平均粒徑低于或等于15pm，優(yōu)選低于或等于8啤。9.如權(quán)利要求l-8任一項所述的固體藥物組合物的制備方法，包括下列步驟(1)將鹽酸決奈達隆用流化床氣流粉碎，得到平均粒徑小于15nm的微粒；(2)將表面活性劑和親水聚合物完全溶解于水中，再將(l)所得微?；柠}酸決奈達隆懸浮其中，得到混懸液；(3)將惰性水溶性支持物懸浮在流化床造粒機中，將(2)所得的混懸液噴霧到惰性水溶性支持物中進行造粒，得到顆粒；(4)將第(3)步所得顆粒，加入其他賦型劑，進一步制備成膠囊或片劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種固體藥物組合物，其中含有微?；柠}酸決奈達隆、表面活性劑和作為助溶劑的親水性聚合物。主要用于治療心律失常。文檔編號A61K9/20GK101152154SQ200610113479公開日2008年4月2日申請日期2006年9月29日優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日發(fā)明者莫良侃申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司