本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其是涉及拉帕替尼及其中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
：拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2)。4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高度表達(dá))和J82(ErbB1和ErbB2低度表達(dá))，增強(qiáng)順鉑的療效。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效?，F(xiàn)有關(guān)鍵中間體的合成方法采用價(jià)格昂貴的碘試劑作為原材料，在金屬鈀或其衍生物催化下通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)與呋喃甲醛硼酸偶合。專利W09935146，W00104111，W00202552，W005046678，W008067144，等報(bào)道了拉帕替尼、拉帕替尼二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物，及其相關(guān)中間體的制備方法。已知合成路線中，以6-鹵代-喹唑啉-4-酮為原料，與氯代試劑如二氯亞砜(SOCl2)、三氯氧膦(POCl3)反應(yīng)制備6-鹵代-4-氯喹唑啉)，再與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺經(jīng)取代反應(yīng)得中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-(溴)碘喹唑啉-4-胺。中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺與糠醛衍生物通過(guò)過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)得5[4-({3_氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛，再與2-甲磺酰乙胺鹽酸鹽或游離堿經(jīng)還原胺化反應(yīng)制備拉帕替尼。圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中的一種拉帕替尼合成路線。然而，現(xiàn)有技術(shù)在合成拉帕替尼及其中間體的過(guò)程中還存在過(guò)程繁雜、反應(yīng)條件/操作要求高、試劑昂貴且利用率低、重金屬污染和/或產(chǎn)率低等問(wèn)題，因此在帕替尼及其中間體的過(guò)程中，仍然迫切需要提供能夠解決上述一個(gè)或者多個(gè)現(xiàn)有技術(shù)問(wèn)題的合成方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決拉帕替尼及其中間體合成過(guò)程中存在的一個(gè)或者多個(gè)上述問(wèn)題，本發(fā)明在第一方面提供了一種制備拉帕替尼的中間體的方法，所述中間體為5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛，所述方法包括如下步驟：步驟(1)：在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下，使4-羥基-6-硝基喹唑啉與水合肼反應(yīng)，制得4-羥基-6-氨基喹唑啉；和步驟(2)：在溶劑中在酸、亞硝酸鈉和催化量的催化劑存在的情況下，使4-羥基-6-氨基喹唑啉與呋喃甲醛反應(yīng)，制得所述中間體。本發(fā)明在第二方面還提供了一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學(xué)可接受的鹽的方法，所述方法利用5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛進(jìn)行，并且所述5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛由權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法合成。本發(fā)明采用創(chuàng)新的合成路線及方法，合成拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體。本發(fā)明方法簡(jiǎn)化現(xiàn)有技術(shù)中拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體合成過(guò)程中涉及的合成步驟；所采用的原料便宜易得，例如現(xiàn)有技術(shù)中使用昂貴的特殊試劑如有機(jī)鈀催化劑以及昂貴并且制備過(guò)程復(fù)雜的試劑如6-鹵代-喹唑啉-4-酮、呋喃甲醛硼酸，相反，本發(fā)明方法所使用的大部分所需試劑如2-氨基-5-硝基-苯甲酸和呋喃甲醛等都已經(jīng)商品化，使用了以結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜、不涉及重金屬殘留的無(wú)機(jī)銅試劑為主的催化劑來(lái)代替現(xiàn)有技術(shù)中以有機(jī)鈀催化劑為主的昂貴催化劑，從而降低原料和試劑成本，避免現(xiàn)有合成方法存在的如原材料成本較貴的問(wèn)題；本發(fā)明方法還克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件/操作要求高、試劑利用度低和/或產(chǎn)率低等問(wèn)題。附圖說(shuō)明圖1顯示了現(xiàn)有技術(shù)中的一種拉帕替尼合成路線。圖2顯示了使用本發(fā)明方法合成拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體的路線。具體實(shí)施方式如上所述，本發(fā)明在第一方面提供了一種制備拉帕替尼的中間體的方法，所述中間體為5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛，所述方法包括如下步驟：步驟(1)：在溶劑中在催化量的催化劑存在的情況下，使4-羥基-6-硝基喹唑啉與水合肼反應(yīng)，制得4-羥基-6-氨基喹唑啉；和步驟(2)：在溶劑中在酸、亞硝酸鈉和催化量的催化劑存在的情況下，使具有4-羥基-6-氨基喹唑啉與呋喃甲醛反應(yīng)，制得所述中間體。優(yōu)選的是，在步驟(1)中，所述溶劑為水和/或乙醇。另外優(yōu)選的是，反應(yīng)在80℃至85℃進(jìn)行，所述催化劑為鈀碳。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(1)可以通過(guò)如下方式進(jìn)行：向反應(yīng)容器中加入4-羥基-6-硝基喹唑啉、水和鈀碳，攪拌均勻后加入水合肼，升溫至80℃回流反應(yīng)2.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾得到濾液，除去濾液中的至少一部分(例如80體積％)溶劑后降溫結(jié)晶，過(guò)濾晾干得到固體形式的所述4-羥基-6-氨基喹唑啉。在另外一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，在步驟(2)中，所述催化劑選自由如下催化劑組成的組：CuCl2和/或其水合物；Cu(OCOCH3)2和/或其水合物；Cu2Cl2；硝酸鈰銨；鈀碳、鈀和/或其衍生物，更優(yōu)選所述催化劑為CuCl2和/或其水合物和Cu2Cl2。本發(fā)明對(duì)催化劑的用量沒(méi)有特別的限制，但是優(yōu)選所述催化劑的用量為0.01至1當(dāng)量(例如0.02、0.2、0.7或1當(dāng)量)，更優(yōu)選為0.1到0.7當(dāng)量。在另外一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，呋喃甲醛的用量可以為1當(dāng)量到過(guò)量(例如1、2、3、5、6、7、8、9或10當(dāng)量)，更優(yōu)選呋喃甲醛的用量為2到5當(dāng)量。在另外一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酸為鹽酸和/或硫酸，更優(yōu)選所述酸為鹽酸。本發(fā)明對(duì)步驟(2)中所使用的溶劑沒(méi)有特別的限制，一般可以使用適用于重氮化反應(yīng)用的極性溶劑或其混合物。但是優(yōu)選所述溶劑為選自由水、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜組成的組，優(yōu)選所述溶劑為水和丙酮。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(2)可以通過(guò)如下方式進(jìn)行：向反應(yīng)容器中加入水和4-羥基-6-氨基喹唑啉，再加入鹽酸并攪拌溶解，降溫至0℃，滴加亞硝酸鈉水溶液，在0℃反應(yīng)10分鐘，滴加呋喃甲醛和丙酮并攪拌，再滴加氯化銅水溶液并攪拌，加入鈀碳催化劑并在0℃反應(yīng)2小時(shí)，然后升溫至室溫后反應(yīng)24小時(shí)或直到反應(yīng)完全，過(guò)濾，固體用水洗，用體積比為1：1的甲醇和二氯甲烷的混合溶劑溶解過(guò)濾，濾液旋蒸得到產(chǎn)品鹽酸鹽粗品；母液用乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯層，濃縮得到更多固體形式的所述5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。經(jīng)用氨水調(diào)堿(pH＝6-7)乙酸乙酯萃取可得到產(chǎn)品的游離堿。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法在步驟(1)之前可以還包括步驟(0)：在催化量的催化劑存在的情況下使2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺反應(yīng)從而制得所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，在步驟(0)中，所述催化劑為硼酸。優(yōu)選的是，在步驟(0)中，反應(yīng)在130℃至160℃下進(jìn)行。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述步驟(0)可以通過(guò)如下方式進(jìn)行：在反應(yīng)容器中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸，再加入甲酰胺，攪拌升溫至110-120℃使固體溶解，再加入硼酸作為催化劑，升溫至150℃至160℃反應(yīng)后反應(yīng)7小時(shí)，降溫析出晶體，過(guò)濾，從而得到固體形式的所述4-羥基-6-硝基喹唑啉。本發(fā)明在第二部分還提供了一種合成拉帕替尼和/或其鹽、拉帕替尼中間體和/或所述中間體的藥學(xué)可接受的鹽的方法，所述方法利用5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛進(jìn)行，并且所述5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛由權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法合成。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述中間體的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽或亞硫酸鹽，和/或所述拉帕替尼的鹽為二對(duì)甲苯磺酸鹽。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述中間體選自由為5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛和/或5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法可以包括如下步驟：步驟(3)：使用5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛合成5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽；步驟(4)：使用5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽；和/或步驟(5)：使用5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽合成拉帕替尼。在一些更為具體的實(shí)施方式中，所述步驟(3)可以通過(guò)如下方式進(jìn)行：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下使5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛和SOCl2在二甲基甲酰胺存在的情況下反應(yīng)從而得到5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽。在另外一些更為具體的實(shí)施方式中，所述步驟(4)可以通過(guò)如下方式進(jìn)行：使5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽和3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯胺在乙腈中反應(yīng)，從而得到5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽；和/或在另外一些更為具體的實(shí)施方式中，所述步驟(5)通過(guò)如下方式進(jìn)行：使5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽)和2-(甲磺?；?乙胺反應(yīng)從而得到拉帕替尼。在另外一些可選的實(shí)施方式中，所述步驟(5)可以進(jìn)一步包括將所述拉帕替尼與一水合對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)從而得到二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼。實(shí)施例下文將通過(guò)實(shí)施例的形式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但是這些實(shí)施例僅處于描述本發(fā)明的目的，而不應(yīng)理解為對(duì)本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)范圍的限制。本發(fā)明方法拉帕替尼及其關(guān)鍵中間體的合成路線如下：本發(fā)明實(shí)施例中所使用的原料和試劑都可以商購(gòu)獲得或者通過(guò)已知的合成方法獲得。實(shí)施例1：4-羥基-6-硝基喹唑啉的合成在反應(yīng)瓶中加入5g的2-氨基-5-硝基苯甲酸(購(gòu)自廣拓化學(xué)(上海)有限公司)，再加入約50mL的甲酰胺，攪拌升溫至110-120℃后使固體溶解，再加入少量硼酸作為催化劑，升溫至150℃至160℃反應(yīng)，在此溫度下反應(yīng)約7h左右。經(jīng)過(guò)TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1)，發(fā)現(xiàn)2-氨基-5-硝基苯甲酸反應(yīng)完全。經(jīng)自然降溫而析出固體(約70℃左右固體析出)。降溫至室溫后過(guò)濾，濾餅水洗一次，得到土黃色固體，將該固體于室溫晾干后得到固體4.2g。經(jīng)TLC顯示單點(diǎn)(展開(kāi)劑甲基叔丁基醚：甲醇/20:1)檢測(cè)，收率78％，可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例2：4-羥基-6-氨基喹唑啉的合成依次向250mL反應(yīng)瓶中加入4g實(shí)施例1中合成的4-羥基-6-硝基喹唑啉，60ml的水，60ml的乙醇，0.1g左右的鈀碳，攪拌均勻后加入4.8mL的水合肼，升溫至80℃左右反應(yīng)，在此溫度下反應(yīng)約2.5h，經(jīng)TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷：甲醇＝10:1)發(fā)現(xiàn)原料和中間態(tài)均無(wú)剩余后終止反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，濾餅用50mL80℃左右熱水洗滌，合并濾液，蒸餾除去4/5的溶劑降溫結(jié)晶。降溫至10℃左右后過(guò)濾，濾餅冷水洗滌一次，常溫晾干后獲得淺黃色固體約3.3g，經(jīng)TLC檢測(cè)顯示單點(diǎn)(展開(kāi)劑甲基叔丁基醚：甲醇/20:1),發(fā)現(xiàn)收率97％，可直接用于下步反應(yīng)。實(shí)施例3：5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的合成向100ml反應(yīng)瓶中加入水10ml，1g實(shí)施例2中合成的4-羥基-6-氨基喹唑啉，再加入1.5ml的濃鹽酸，攪拌溶解后獲得澄清淺黃透明溶液。冰鹽浴下降溫至0℃左右后，緩慢滴加0.43g亞硝酸鈉于0.3ml的水溶液(0℃冰浴冷處理過(guò))，反應(yīng)液變?yōu)榧t黃色。在冰浴下反應(yīng)約10min后，緩慢滴加1ml呋喃甲醛和10ml丙酮，滴畢，攪拌2分鐘后，緩慢滴加0.7g氯化銅于0.3ml水溶液，反應(yīng)液逐漸變?yōu)橥梁谏瑪嚢?分鐘后加入4％(wt/wt)鈀碳催化劑(購(gòu)自日照力德士化工有限公司)。在0℃左右反應(yīng)約2h后，自然升溫至室溫后反應(yīng)約24h或直到反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾餅用體積比為1：1的二氯甲烷：甲醇的混合溶劑溶解過(guò)濾，干燥(MgSO4)旋蒸得到粗品，母液用乙酸乙酯萃取，萃取完后，乙酸乙酯層水洗兩次，濃縮經(jīng)洗滌的乙酸乙酯層，合并得到粗品黃色固體約1g，經(jīng)檢測(cè)，所得5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的純度為93％，收率為66％。HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ7.48(d，J＝4Hz,1H),7.69(dd,J＝4Hz,J＝3.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝3.4Hz,1H),8.29(dd,J＝1.8Hz,J＝8.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),9.66(s,1H),12.45(bs,1H).實(shí)施例4：5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽將100mg實(shí)施例3中合成得到的經(jīng)研磨成細(xì)粉狀的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛放置于25ml的單口燒瓶中，加入SOCl2(2ml)和DMF(二甲基甲酰胺)(0.04ml)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升高溫度到80℃，攪拌直到原料反應(yīng)完畢，減壓蒸去SOCl2，加入2ml乙腈，并超聲清洗，過(guò)濾，濾餅經(jīng)1ml乙腈清洗，真空干燥后得到104mg黃色固體。產(chǎn)率85％，純度：90％(HPLC)。實(shí)施例5：5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽的合成將50mg原料1(實(shí)施例4中合成得到的5-(4-氯喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽)加入到1.5ml乙腈中，并加入48mg的原料2(如上所示的化合物6，即3-氯-4-(3-氟-苯氧基)苯胺)的乙腈溶液(0.5ml)，在70℃攪拌，待原料反應(yīng)完后，停止加熱，冷卻到室溫(12℃)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)乙腈(1ml*2)洗滌，真空干燥后得到74.2mg棕色固體。產(chǎn)率86％,純度：85％(由HPLC測(cè)得)。實(shí)施例6：拉帕替尼和二對(duì)甲苯磺酸拉帕替尼的合成將50mg原料(實(shí)施例5中合成得到的5-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛鹽酸鹽)加入到DCM(二氯甲烷)(1ml)中并加入DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(25mg，2eq)，攪拌使其溶解，并加入2-(甲磺?；?乙胺(24mg，2eq)，于室溫下(18℃)攪拌直到原料反應(yīng)完畢，減壓蒸干DCM(二氯甲烷)，并加入THF(四氫呋喃)(1ml)使其溶解，加入NaHB(OAc)3(124mg，6eq)，室溫?cái)嚢柚钡皆戏磻?yīng)完畢，加入Na2CO3水溶液(1ml，5％)并用EA(乙酸乙酯)萃取(1ml*2)，合并有機(jī)層，用飽和鹽水反洗(1ml*1)，有機(jī)層經(jīng)干燥，蒸干后得到50mg棕色油狀物。將50mg棕色油狀物溶于1ml的THF中，滴加一水合對(duì)甲苯磺酸(33mg，2eq)的THF溶液(0.5ml)，升高溫度到50℃，攪拌1小時(shí)后，冷卻到室溫(15℃)，抽濾，濾餅用THF洗滌(1ml*2)經(jīng)干燥后得到49mg黃色固體，將此黃色固體加入到THF/H2O(4/1)1ml中，加熱到60℃使其溶解澄清，并緩慢降低溫度到室溫(15℃)攪拌1小時(shí)后，繼續(xù)降低溫度到0℃，攪拌1小時(shí)后抽濾，濾餅用THF洗滌(1ml*2)，經(jīng)真空干燥后得到30mg黃色固體。收率：33％，純度99％(HPLC，1HNMR)。HNMR(400MHZ,DMSO-d6)δ2.28(s,6H),3.13(s,3H),3.45-3.49(t,2H),3.56-3.60(t,2H),4.48(s,2H),5.31(s,2H),6.89(d,J＝3.2HZ,1H),7.09(d,J＝8HZ,4H),7.21(dt,J＝8.8,2HZ,1H),7.26(d,J＝3.2HZ,1H),7.35(m,3H),7.47(m,5H),7.60(dd,J＝9.2,2.4HZ),7.86(d,J＝2.4HZ,1H),7.91(d,J＝8.8HZ,1H),8.42(dd,J＝8.8,1.6HZ,1H),8.94(s,1H),9.05(s,1H),9.33(br,s,1H),11.41(s,1H)。實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例1所述的方式進(jìn)行，不同的是反應(yīng)在135℃進(jìn)行。經(jīng)檢測(cè)，收率為74％。實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例2所述的方式進(jìn)行，不同的是，反應(yīng)在85℃進(jìn)行。經(jīng)檢測(cè)，收率為90％。實(shí)施例9至12根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，使用的催化劑及其用量以及所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率如下：實(shí)施例13至16根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，催化劑用量以及所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率如下：實(shí)施例17至20根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，呋喃甲醛的用量以及所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率如下：實(shí)施例用量(當(dāng)量)收率(％)17137％18266％19569％201073％實(shí)施例21根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，所使用的酸為硫酸，并且所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率為49％。實(shí)施例22至24根據(jù)實(shí)施例3所述的方式進(jìn)行，不同的是，所使用的溶劑以及所測(cè)得的5-(4-羥基喹唑啉)-呋喃-2-甲醛的收率如下。實(shí)施例溶劑收率(％)22丙酮66％23二甲基甲酰胺50％24二甲基亞砜46％本發(fā)明人還嘗試使用如下路線合成：由于產(chǎn)物在酸性條件下可以生成鹽，且其水溶性極好，使得用氯化銨和鐵粉還原的后處理相對(duì)繁瑣，而且所得產(chǎn)物容易包含無(wú)機(jī)鹽雜質(zhì)，難于完全清除。相反，本發(fā)明使用的原料2-氨基-5-硝基苯甲酸和甲酰胺價(jià)格便宜，在催化劑例如硼酸存在下，加熱環(huán)合，不涉及其它環(huán)合方法中使用的腐蝕性強(qiáng)的濃硫酸；后處理簡(jiǎn)單，只需過(guò)濾洗滌就可以得到純度較高的產(chǎn)品，可直接用于下步反應(yīng)；用水合肼還原反應(yīng)快捷，后處理簡(jiǎn)單，將大部分溶劑蒸出，降溫產(chǎn)品析出。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3