本發(fā)明涉及一種光學純手性羥基化合的制備方法，尤其是以+-香柏酮為原料衍生醇制備與拆分方法。

背景技術(shù)：

已報道的合成+-香柏酮衍生物(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的方法是利用酶催化(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)萘合成的（Enzymatic allylic oxidations with a lyophilisate of the edible fungus Pleurotus sapidus，Green Chemistry, 14(3), 639-644; 2012），但是這種方法的收率只有2%。

而合成(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的方法則也是通過(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)萘進行不對稱的取代反應得到（Rearrangements of allylic hydroperoxides derived from (+)-valencene，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999), (7), 825-30; 1989），但是這種方法所得產(chǎn)物比較雜，較難分離得到純品。

已報道的合成(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的方法則是通過不對稱還原+-香柏酮得到的（Modification of valencene by bio- and chemical transformation，Natural Product Communications, 8(7), 859-862; 2013；Synthesis of sesquiterpene-inspired derivatives designed for covalent binding and their inhibition of the NF-κB pathway，Organic & Biomolecular Chemistry, 12(2), 370-375; 2014）；或者也是通過不對稱取代反應得到的（A novel oxygenase from Pleurotus sapidus transforms valencene to nootkatone，Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 61(3-4), 202-207; 2009；A dioxygenase of Pleurotus sapidus transforms (+)-valencene regio-specifically to (+)-nootkatone via a stereo-specific allylic hydroperoxidation，Bioresource Technology, 101(2), 457-462; 2009），此類反應所使用催化劑往往比較稀缺，而且所得產(chǎn)品的光學純度很難達到99%以上。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了進一步對+-香柏酮進行研究，本發(fā)明以+-香柏酮為原料，將其潛手性酮基團進行進一步的反應得到手性羥基中性，再進一步拆分，得到3手性中心的一種新的化合物。具體實現(xiàn)過程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料+-香柏酮、硼氫化鈉，然后保持低溫條件下進行反應，得化合物Ⅱ，即(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇；

2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得化合物Ⅱ為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶，在一定的溫度下進行動力學拆分反應，得化合物 Ⅲ，即(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的?；衔?；以及化合物Ⅳ，即(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇；反應結(jié)束后，過濾、濃縮、過柱純化分別到到純的化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ；

3）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得化合物Ⅱ，按一定比例加入?；w、脂肪酶，消旋催化劑在一定的溫度下進行動態(tài)動力學拆分反應，可將化合物Ⅱ完全轉(zhuǎn)化為化合物 Ⅲ，即(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的酰基化合物；

4）將步驟2）或步驟3）所得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，檢測檢測反應進度，反應結(jié)束后，過柱純化可得純品(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇，最終產(chǎn)品的光學純度可以達99%以上，

步驟2）以及步驟3）中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料化合物Ⅱ摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）以及步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料化合物Ⅱ質(zhì)量數(shù)的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料化合物Ⅱ質(zhì)量的5%~20%；

本發(fā)明以+-香柏酮為原料經(jīng)氫化還原得(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇；醇再經(jīng)動態(tài)動力學拆分得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇?；衔?，再進行水解最終得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇；或是經(jīng)動力學拆分分別得到(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇?；衔镆约?2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇，分離得到的(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇?；衔镌俳?jīng)水解操作，即可得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇。本方法具備操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學純度好等特點，在+-香柏酮衍生物的制備研究中具有極大的指導和應用價值。

具體實施方法

實施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入250ml無水甲醇， 21.8g+-香柏酮，攪拌15min后，加入13g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應3.5h，TLC檢測+-香柏酮反應完全，停止反應；用稀鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇21.3g，收率為96.8%。

2）在恒溫搖床內(nèi)，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、11g的(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇、11g對氯苯酚乙酸酯、0.6g豬胰脂肪酶PPL、2.0g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進行反應，12小時后，檢測(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙?；衔?；將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙?；衔稂c消失時停止反應；加入150ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的粗品。

4）將步驟2）所得含有(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇10.1g，收率91.5%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的ee值為99.4%。

5）在恒溫搖床內(nèi)，以200ml藍蓋瓶為反應容器，加入60ml甲苯、11g的(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇、11g對氯苯酚乙酸酯、0.6g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至40℃進行反應，6小時后，檢測(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇轉(zhuǎn)化率達50%；停止反應，將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇5.4g，收率為98.2%，產(chǎn)品ee值99.9%；得(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙先基化合物6.4g，收率為97.6%。

6）將步驟5）中所得(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙先基化合物6.4g加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙酰化合物點消失時停止反應；加入150ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮、過柱純化，得 (2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇5.3g，此步收率98.1%，產(chǎn)品ee值為99.6%。

實施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入1000ml無水甲醇， 218g+-香柏酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應4h，TLC檢測+-香柏酮反應完全，停止反應；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇216.3g，收率為98.3%。

2）在恒溫搖床內(nèi)，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、110g的(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇、110g對氯苯酚乙酸酯、10g豬胰脂肪酶PPL、20g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進行反應，12小時后，檢測(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙?；衔?；將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙?；衔稂c消失時停止反應；加入300ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的粗品。

4）將步驟2）所得含有(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行硅膠柱層析。最終可得(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇103.6g，收率94.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇的ee值為99.3%。

5）在恒溫搖床內(nèi)，以1000ml藍蓋瓶為反應容器，加入700ml甲苯、110g的(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇、110g對氯苯酚乙酸酯、10g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至45℃進行反應，6小時后，檢測(4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇轉(zhuǎn)化率達50%；停止反應，將反應后的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇54.2g，收率為98.5%，產(chǎn)品ee值99.9%；得(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙先基化合物64.4g，收率為98.3%。

6）將步驟5）中所得(2S,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙先基化合物64.4g加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰70g，室溫攪拌進行反應24小時，點板檢測(2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇乙?；衔稂c消失時停止反應；加入300ml水后，將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干燥、濃縮、過柱純化，得 (2R,4R,4aS,6R)?-2,3,4,4A,5,6,7,8-六氫-4,4A-二甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-萘醇53.2g，此步收率98.4%，產(chǎn)品ee值為99.6%。