本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及藥物中間體及其制備方法和用途，更具體的，本發(fā)明涉及用于制備4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶的藥物中間體、以及藥物中間體的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
安立生坦是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，2007年6月15日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓，商品名Letairis。
4,6-二甲基-2-(2,2-二苯基-乙烯氧基)嘧啶(以下簡(jiǎn)稱：化合物2，或式2所示化合物)，是在合成安立生坦過程中產(chǎn)生的降解雜質(zhì)，化合物2的結(jié)構(gòu)如下：
在進(jìn)行安立生坦藥物合成與質(zhì)量檢測(cè)，化合物2是作為雜質(zhì)存在于安立生坦及其制劑中的。在進(jìn)行藥物質(zhì)量檢測(cè)過程中，需要有高純度的雜質(zhì)用作對(duì)照品，用于控制可能含有該雜質(zhì)的藥物的質(zhì)量。因此，必須合成出高純度的已知雜質(zhì)化合物2。
因此，安立生坦降解產(chǎn)物(化合物2)及其制備方法有待改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出藥物中間體、該藥物中間體的制備方法以及該藥物中間體在制備安立生坦降解產(chǎn)物(化合物2)中的用途。
在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種制備化合物2所需的中間體化合物，即式IM01所示的化合物：
在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種制備化合物2所需的中間體化合物，即式IM02所示的化合物：
在本發(fā)明的第三方面和第四方面，本發(fā)明提出了一種制備式IM01所示化合物的方法，以及由式IM01所示化合物制備式IM02所示化合物的方法。
其合成路線如下：
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：(1)使式SM01所示化合物與式SM02所示化合物接觸，以便獲得式IM01所示化合物；以及(2)使所述式IM01所示化合物與苯基溴化鎂接觸，以便獲得式IM02所示化合物。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過采用該方法可以有效地制備式IM01、IM02所示化合物。
需要說明的是，在本文中所使用的術(shù)語“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合；在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時(shí)也稱為“化合物N”，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”；在本文中所使用的術(shù)語“第一”、“第二”等類似描述僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征；在本發(fā)明的描述中，除非另有說明，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確的限定。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述制備式IM01所示化合物、式IM02所示化合物的方法還可以具有下列附加技術(shù)特征至少之一：
制備式SM01所示化合物和式SM02所示化合物的原料的來源并不受特別限制，其可以是采用任何已知的方法制備的，或者市售獲得的。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1)中，式SM01所示化合物與式SM02所示化合物的接觸方式并不受特別限制，既可以是在溶液中進(jìn)行的，也可以是在非溶液狀態(tài)下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在第一溶劑中，在碳酸鉀存在下，使所述式SM01所示化合物與式SM02所示化合物接觸，所述第一溶劑為選自丙酮；所述碳酸鉀以無水碳酸鉀提供。由此，可以提升式SM01所示化合物與式SM02所示化合物接觸的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM01所示化合物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選地，在步驟(1)中，進(jìn)一步包括如下步驟：(1-1)將式SM01所示化合物加入到丙酮，再加入無水碳酸鉀和式SM02所示化合物，然后加熱至回流，攪拌過夜；(1-2)待反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾，母液濃縮，柱層析。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM01所示化合物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(1-1)中，化合物SM01、無水碳酸鉀、化合物SM02的摩爾比為1:(1.8～2.2):(1.0～1.2)；在步驟(1-2)中，柱層析采用體積比為(1.8～2.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，基于0.1mol式SM01所示化合物，步驟(1-1)中丙酮的用量為200mL，無水碳酸鉀的用量為0.2mol，式SM02所示化合物的用量為0.11mol，柱層析采用體積比為1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。此范圍反應(yīng)劑量，可以提升化合物SM01與化合物SM02接觸的效率，降低反應(yīng)物料的損耗，進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM01所示化合物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2)中，式IM01所示化合物與1N苯基溴化鎂接觸的方式并不受特別限制，既可以是在溶液中進(jìn)行的，也可以是在非溶液狀態(tài)下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在第二溶劑中，使式IM01所示化合物與1N苯基溴化鎂接觸，所述第二溶劑為選自無水四氫呋喃。由此，可以提升化合物IM01與1N苯基溴化鎂接觸的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM02所示化合物的效率。
需要說明的是，在本文中“1N苯基溴化鎂”中的“N”指當(dāng)量濃度，經(jīng)過換算后，“1N苯基溴化鎂”是指苯基溴化鎂的濃度為1mol/L。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選地，在步驟(2)中，進(jìn)一步包括如下步驟：(2-1)將化合物IM01加入無水四氫呋喃，冰鹽浴冷卻，N2保護(hù)下，慢慢滴加1N苯基溴化鎂，待滴加完畢后，體系自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，得第一體系；(2-2)將第一體系入到飽和碳酸氫鈉溶液中，再用乙酸乙酯萃取1次，有機(jī)相濃縮，柱層析。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM02所示化合物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(2-1)中，化合物IM01與1N苯基溴化鎂的摩爾比為1：(1.3～1.5)；在步驟(2-2)中，柱層析采用體積比為(0.8～1.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，基于12.1g，0.05mol式IM01所示化合物，步驟(2-1)中1N苯基溴化鎂的用量為70ml，0.07mol；步驟(2-2)中，飽和碳酸氫鈉的用量為150～300mL，乙酸乙酯的用量為200～400mL；柱層析采用體積比為1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。此范圍反應(yīng)劑量，可以提升IM01與1N苯基溴化鎂接觸的效率，降低反應(yīng)物料的損耗，進(jìn)一步提高利用該方法制備式IM02所示化合物的效率。
在穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式2所示化合物不易儲(chǔ)存，發(fā)明人在氮?dú)獗Ｗo(hù)下、在0攝氏度～4攝氏度的條件下儲(chǔ)存1～2個(gè)月，其外觀性狀會(huì)發(fā)生明顯改變，即外觀由剛制備時(shí)得到的淡黃色變?yōu)榛疑崾驹摶衔锓€(wěn)定性較低，宜隨用隨制。
為此，在本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明還提出了一種以式IM02所示化合物作為制備式2所示化合物的直接原料，制備式2所示化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：(3)使式IM02所示化合物與氫溴酸接觸，以便獲得式2所示化合物。
其合成路線如下：
該方法中，可采用上述步驟(1)和步驟(2)所示方法制得中間體式IM02所示化合物，其中用于制備IM02所示化合物的原料，即SM01所示化合物和式SM02所示化合物簡(jiǎn)單易得。并且由式IM02所示化合物可以一步操作，即可完成式2所示化合物的制備，該方法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，可根據(jù)實(shí)際需要隨時(shí)制備式2所示化合物。進(jìn)而有效地解決了式2所示化合物穩(wěn)定性低，不易存儲(chǔ)的問題。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在步驟(3)中，式IM02所示化合物與氫溴酸接觸的方式并不受特別限制，既可以是在溶液中進(jìn)行的，也可以是在非溶液狀態(tài)下進(jìn)行的，優(yōu)選地，在第三溶劑中，使式IM02所示化合物與氫溴酸接觸，所述第三溶劑為選自二氯甲烷。由此，可以提升化合物IM02與氫溴酸接觸的效率，加快反應(yīng)速度，進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。另外，可以進(jìn)一步提高利用所得到的式2所示化合物作為對(duì)照品檢測(cè)安立生坦藥物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，優(yōu)選地，在步驟(3)中，進(jìn)一步包括如下步驟：(3-1)將化合物IM02加入二氯甲烷中，冰浴冷卻，加入氫溴酸，常溫?cái)嚢柽^夜，得第二體系；(3-2)將第二體系與冰水、反應(yīng)液接觸，再用固體碳酸氫鈉調(diào)至弱堿性，再加入二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，柱層析。由此，可以進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。另外，可以進(jìn)一步提高利用所得到的式2所示化合物作為對(duì)照品檢測(cè)安立生坦藥物的效率。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，在步驟(3)中，基于0.03mol式IM02所示中間體，二氯甲烷的用量為180～220mL，氫溴酸的用量為130～170mL，二氯甲烷的用量為180～220mL。此范圍反應(yīng)劑量，可以提升化合物IM02與氫溴酸接觸的效率，降低反應(yīng)物料的損耗，進(jìn)一步提高利用該方法制備式2所示化合物的效率。另外，可以進(jìn)一步提高利用所得到的式2所示化合物作為對(duì)照品檢測(cè)安立生坦藥物的效率。
在本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提出了一種式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物的用途。式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物均為新化合物，也是本發(fā)明首次報(bào)道并合成得到的新化合物，式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物的用途是作為制備式2所示化合物的中間體化合物。如前所述，根據(jù)本發(fā)明的方法所制備的安立生坦降解產(chǎn)物(化合物2)作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚軌蛴行У赜糜趯?duì)安立生坦藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。
本發(fā)明所述安立生坦降解產(chǎn)物(化合物2)的制備方法中，其式SM01所示化合物與式SM02所示化合物的原料簡(jiǎn)單易得。式IM01所示的化合物、以及式IM02所示的化合物作為制備式2所示化合物的中間體化合物，其性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲(chǔ)存。可采用上述步驟(1)和步驟(2)所示方法制得中間體式IM02所示化合物、以及中間體式IM02所示化合物，再經(jīng)一步反應(yīng)操作，即可完成對(duì)式2所示化合物的制備，其操作簡(jiǎn)便，條件溫和，可根據(jù)實(shí)際需要隨時(shí)進(jìn)行制備實(shí)驗(yàn)，極好的解決了式2所示化合物穩(wěn)定性低，不易存儲(chǔ)的問題。
具體實(shí)施方式
下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
實(shí)施例1式IM01所示化合物的制備
將原料式SM01所示化合物(20g,0.1mol)加入到200毫升丙酮，再加入無水碳酸鉀(27.74g,0.2mol)和SM02(13.7g,0.11mol)，然后加熱至回流，攪拌過夜。反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾，母液濃縮，柱層析(PE：EA＝2：1(V/V)),得17.42g灰色固體，產(chǎn)率：71％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.98(d,2H),7.60(t,1H),7.49(t,2H),6.66(s,1H),5.61(s,2H),2.35(s,6H).
實(shí)施例2式IM02所示化合物的合成
將中間體1(12.1g,0.05mol)加入到250毫升三口瓶中，加入100無水四氫呋喃，冰鹽浴冷卻，N2保護(hù)下，慢慢滴加1N苯基溴化鎂(70ml,0.07mol),待滴加完畢后，體系自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。體系加入到200毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，再用300毫升乙酸乙酯萃取1次，有機(jī)相濃縮，柱層析(PE:EA＝1：1)得12.48g灰色固體，產(chǎn)率：78％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.53(d,4H),7.37-7.23(m,6H),6.70(s,1H),4.95(s,2H),4.59(br,1H),2.40(s,6H).。
實(shí)施例3式2所示化合物的合成
將中間體2(9.6g,0.03mol)加入到200毫升二氯甲烷中，冰浴冷卻，慢慢加入150毫升氫溴酸，常溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液加入到500毫升冰水中，再用固體的碳酸氫鈉調(diào)至弱堿性，再加入200毫升二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，柱層析，得6.9克淡黃色固體，產(chǎn)率：75％，MS:303[M+1]+。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.26(m,8H),6.78(s,1H),2.44(s,6H)。
在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。
盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。