背景技術(shù)：
表皮生長因子受體和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶屬于I型或者ErbB/HER受體酪氨酸激酶家族，與細(xì)胞的增值、存活、黏附、遷移和分化有密切聯(lián)系。已成為在家族四名成員中最可行的抗腫瘤分子靶點(diǎn)，其他的分別是HER-3and HER-4。在乳腺、卵巢、非小細(xì)胞肺癌中經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體和HER-2過度表達(dá)或者激活突變，使得它們成為這些癌癥的治療目標(biāo)。表皮生長因子受體以及HER-2成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，它們的過度表達(dá)以及異常激活通常能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。并且它們與術(shù)后不良、放療和化療耐受以及腫瘤血管生成有關(guān)。EGFR和ErbB-2的封鎖已被臨床驗(yàn)證成為腫瘤治療的一個有吸引力的方法。
二氫吡唑是很多天然化合物和合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元，據(jù)報道含有二氫吡唑骨架一些新穎的化合物作為有效的靶向EGFR抑制劑，其中一些已經(jīng)被證明具有良好的抗癌活性。此外，苯甲酰肼類化合物具有抗高血糖、抗氧化、抗驚厥、抑菌、殺菌、抗癌等藥理活性。本發(fā)明的一類含二氫吡唑結(jié)構(gòu)的新型苯甲酰肼衍生物可能有希望成為開發(fā)新的，有效的和安全的導(dǎo)向化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一類作為EGFR抑制劑的新型苯甲酰肼衍生物及其制備方法。
本發(fā)明的一類含二氫吡唑結(jié)構(gòu)的苯甲酰肼衍生物，其結(jié)構(gòu)如式所示，
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6選自下列：
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的制備過程和相關(guān)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述：
步驟1.室溫條件下，向反應(yīng)容器中依次加入結(jié)構(gòu)如式A所示的化合物，MeOH，SOCl2反應(yīng)，充分反應(yīng)后，得到結(jié)構(gòu)如式B所示的化合物。
步驟2.依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式C所示的化合物及結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物，EtOH，KOH，室溫反應(yīng)，充分反應(yīng)后，得到結(jié)構(gòu)如式E所示的化合物。
步驟3.依次向反應(yīng)容器中加入無水乙醇，乙酸，結(jié)構(gòu)如式B所示的化合物，結(jié)構(gòu)如式E所示的化合物，80℃充分反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式F所示的化合物。
步驟4.依次向反應(yīng)容器中加入甲醇溶液，結(jié)構(gòu)如式F所示的化合物，水合肼，DMF，70℃充分反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式G所示的化合物。
步驟5.依次向反應(yīng)容器中加入乙酸，乙醇溶液，RCHO以及結(jié)構(gòu)如式G所示的化合物，室溫充分反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式H所示的化合物。
相應(yīng)化合物的理化數(shù)據(jù)如下：
(H1).Yield：75.01％.m.p.238-240℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.04-4.11(dd，J1＝12.04Hz，J2＝12.32Hz，1H)；5.81-5.85(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.40Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.96Hz，1H)；7.13-7.15(d，J＝8.88Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.33-7.53(m，8H)；7.73-7.75(d，J＝8.80Hz，2H)；7.83-7.93(m，6H)；8.33(s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z：[M+H]+525.6(C34H29N4O2).
(H2).Yield：84.15％.m.p.242-244℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.76(s，3H)；3.34-3.39(dd，J1＝5.48Hz，J2＝5.64Hz，1H)；3.78(s，3H)；4.11-4.18(dd，J1＝12.12Hz，J2＝12.20Hz，1H)；5.74-5.79(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.36Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.72Hz，1H)；7.09-7.11(d，J＝8.80Hz，2H)；7.23-7.41(m，7H)；7.48-7.53(m，3H)；7.73-7.75(d，J＝8.72Hz，2H)；7.87-7.92(m，4H)；8.32(s，1H)；11.54(s，1H).MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H3).Yield：87.67％.m.p.232-234℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.37(s，3H)；3.26-3.32(dd，J1＝5.12Hz，J2＝5.32Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.01-4.09(dd，J1＝12.16Hz，J2＝12.24Hz，1H)；4.37-4.40(t，1H)；5.80-5.84(dd，J1＝5.36Hz，J2＝5.24Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝8.08Hz，1H)；7.13-7.15(d，J＝8.68Hz，2H)；7.23-7.24(d，J＝6.12Hz，2H)；7.33-7.39(m，3H)；7.49-7.51(t，2H)；7.60-7.62(d，J＝7.72Hz，1H)；7.68(s，1H)；7.73-7.76(d，J＝8.60Hz，2H)；7.86-7.93(m，4H)；8.33(s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H4).Yield：87.18％.m.p.233-235℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.35(s，3H)；3.25-3.30(dd，J1＝4.24Hz，J2＝5.56Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.08(dd，J1＝12.52Hz，J2＝12.24Hz，1H)；5.78-5.82(dd，J1＝5.52Hz，J2＝5.36Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝8.04Hz，1H)；7.11-7.13(d，J＝8.80Hz，2H)；7.23-7.29(t，4H)；7.32-7.40(m，2H)；7.49-7.51(t，2H)；7.71-7.75(dd，J1＝4.12Hz，J2＝4.88Hz，4H)；7.87-7.93(m，4H)；8.33(s，1H)；11.54(s，1H).ESI-MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H5).Yield：76.02％.m.p.241-243℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.25-3.30(dd，J1＝5.20Hz，J2＝5.40Hz，1H)；3.79-3.81(d，J＝9.12Hz，6H)；4.00-4.08(dd，J1＝12.04Hz，J2＝12.24Hz，1H)；5.76-5.80(dd，J1＝5.16Hz，J2＝5.32Hz，1H)；6.97-7.04(dd，J1＝8.08Hz，J2＝8.84Hz，3H)；7.09-7.11(d，J＝8.76Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.30-7.40(m，3H)；7.49-7.51(t，2H)；7.71-7.78(dd，J1＝8.84Hz，J2＝8.76Hz，，4H)；7.87-7.93(m，4H)；8.32(s，1H)；11.53(s，1H).MS m/z：[M+H]+553.2(C36H33N4O2).
(H6).Yield：63.64％.m.p.234-236℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.62-2.67(dd，J1＝7.52Hz，J2＝7.48Hz，2H)；3.25-3.31(dd，J1＝5.12Hz，J2＝5.32Hz，1H)；3.79-3.84(t，3H)；4.00-4.08(dd，J1＝12.08Hz，J2＝12.24Hz，1H)；5.77-5.82(dd，J1＝5.32Hz，J2＝5.28Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.84Hz，1H)；7.10-7.14(t，2H)；7.23(s，2H)；7.29-7.40(m，4H)；7.49-7.51(t，2H)；7.73-7.75(d，J＝8.08Hz，4H)；7.87-7.92(m，5H)；8.33(s，1H)；11.54(s，1H).MS m/z：[M+H]+555.6(C35H31N4O3).
(H7).Yield：77.42％.m.p.230-232℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.35-3.41(dd，J1＝5.68Hz，J2＝5.20Hz，1H)；3.70(s，3H)；3.79(s，3H)；3.86(s，6H)；4.01-4.05(dd，J1＝6.28Hz，J2＝5.96Hz，1H)；5.82-5.86(dd，J1＝5.12Hz，J2＝5.04Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝8.04Hz，1H)；7.10-7.11(t，4H)；7.23(s，2H)；7.33-7.40(m，2H)；7.49-7.51(t，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.85-7.94(m，4H)；8.33(s，1H)；11.53(s，1H).MS m/z：[M+H]+615.7(C37H35N4O5).
(H8).Yield：82.31％.m.p.233-235℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.32-1.36(t，3H)；3.78(s，3H)；3.99-4.10(m，4H)；5.74-5.78(dd，J1＝5.52Hz，J2＝5.36Hz，1H)；6.96-7.02(dd，J1＝1.76Hz，J2＝8.92Hz，3H)；7.09-7.11(d，J＝8.84Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.32-7.40(m，2H)；7.47-7.52(m，2H)；7.73-7.77(t，4H)；7.86-7.92(m，4H)；8.33(s，1H)；11.53(s，1H).MS m/z：[M+H]+569.6(C36H33N4O3).
(H9).Yield：83.1％.m.p.235-237℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.31-3.36(d，J＝20.40Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.11-4.19(dd，J1＝12.52Hz，J2＝12.40Hz，1H)；5.80-5.85(dd，J1＝5.12Hz，J2＝5.16Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.68Hz，1H)；7.14-7.16(d，J＝8.48Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.29-7.33(t，3H)；7.40-7.52(m，4H)；7.74-7.76(d，J＝8.44Hz，2H)；7.88-8.02(m，5H)；8.33(s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H10).Yield：74.96％.m.p.241-243℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.30-3.36(dd，J1＝5.28Hz，J2＝7.36Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.10(dd，J1＝12.96Hz，J2＝12.36Hz，1H)；5.84-5.89(dd，J1＝5.36Hz，J2＝5.48Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.68Hz，1H)；7.15-7.17(d，J＝8.76Hz，2H)；7.24-7.28(t，3H)；7.33-7.40(m，2H)；7.49-7.51(t，3H)7.63-7.67(t，2H)；7.73-7.76(d，J＝8.72Hz，2H)；7.88-7.93(m，4H)；8.33(s，1H)；11.56(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H11).Yield：80.56％.m.p.235-237℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.03-4.10(dd，J1＝10.04Hz，J2＝12.32Hz，1H)；5.81-5.85(dd，J1＝6.40Hz，J2＝5.48Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.68Hz，1H)；7.12-7.14(d，J＝8.80Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.29-7.34(dd，J1＝11.24Hz，J2＝3.16Hz，3H)；7.38-7.40(d，J＝9.88Hz，1H)；7.50-7.53(t，2H)；7.72-7.75(d，J＝8.72Hz，2H)；7.86-7.93(m，7H)；8.32(s，1H)；11.54(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H12).Yield：77.14％.m.p.225-227℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.30-3.36(dd，J1＝5.44Hz，J2＝5.04Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.00-4.07(dd，J1＝12.40Hz，J2＝12.48Hz，1H)；5.88-5.92(dd，J1＝5.60Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝8.04Hz，1H)；7.17-7.23(t，4H)；7.28-7.40(m，3H)；7.48-7.54(m，4H)；7.73-7.76(d，J＝8.78Hz，2H)；7.88-7.94(m，4H)；8.33(s，1H)；11.57(s，1H).MS m/z：[M+H]+561.6(C34H27F2N4O2).
(H13).Yield：87.17％.m.p.231-233℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.30-3.36(dd，J1＝5.44Hz，J2＝5.64Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.01-4.08(dd，J1＝12.16Hz，J2＝12.48Hz，1H)；5.84-5.88(dd，J1＝5.52Hz，J2＝5.36Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝8.08Hz，1H)；7.15-7.17(d，J＝8.84Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.33-7.44(m，3H)；7.49-7.51(t，2H)7.60-7.62(d，J＝8.84Hz，1H)；7.74-7.76(d，J＝8.76Hz，2H)；7.80-7.82(d，J＝7.88Hz，1H)；7.87-7.93(m，4H)；8.01(s，1H)；8.33(s，1H)；11.57(s，1H).MS m/z：[M+H]+560.0(C34H28ClN4O2).
(H14).Yield：72.41％.m.p.236-238℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.02-4.09(dd，J1＝11.84Hz，J2＝12.40Hz，1H)；5.82-5.87(dd，J1＝6.96Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.68Hz，1H)；7.13-7.15(d，J＝8.80Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.36-7.40(m，2H)；7.49-7.54(dd，J1＝3.92Hz，J2＝8.64Hz，4H)；7.73-7.75(d，J＝9.08Hz，2H)；7.83-7.93(m，7H)；8.33(s，1H)；11.58(s，1H).MS m/z：[M+H]+560.0(C34H28ClN4O2).
(H15).Yield：71.11％.m.p.234-236℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.01-4.09(dd，J1＝12.36Hz，J2＝12.56Hz，1H)；5.86-5.90(dd，J1＝5.72Hz，J2＝5.56Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.96Hz，1H)；7.16-7.18(d，J＝8.80Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.33-7.40(m，3H)；7.50-7.52(t，3H)；7.71-7.75(t，3H)；7.80-7.83(dd，J1＝1.76Hz，J2＝1.72Hz，1H)；7.87-7.93(m，4H)；8.32(s，1H)；11.56(s，1H).MS m/z：[M+H]+594.5(C34H27Cl2N4O2).
(H16).Yield：77.83％.m.p.245-247℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.27-3.33(dd，J1＝5.40Hz，J2＝5.68Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.09(dd，J1＝12.28Hz，J2＝12.36Hz，1H)；5.82-5.87(dd，J1＝5.64Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.97-6.99(d，J＝7.80Hz，1H)；7.13-7.15(d，J＝8.76Hz，2H)；7.23(s，2H)；7.32-7.40(dd，J1＝7.84Hz，J2＝8.48Hz，2H)；7.49-7.51(t，2H)；7.65-7.67(d，J＝8.52Hz，2H)；7.72-7.78(t，4H)；7.87-7.93(m，4H)；8.32(s，1H)；11.55(s，1H).MS m/z：[M+H]+604.5(C34H28BrN4O2).
(H17).Yield：75.36％.m.p.234-236℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.04-4.11(dd，J1＝10.44Hz，J2＝12.40Hz，1H)；5.80-5.85(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.44Hz，2H)；7.12-7.14(d，J＝8.80Hz，2H)；7.39-7.53(m，7H)；7.61-7.63(d，J＝8.20Hz，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.82-7.84(d，J＝7.04Hz，2H)；7.88-7.93(m，4H)；8.29(s，1H)；11.41(s，1H).MS m/z：[M+H]+525.6(C34H29N4O2).
(H18).Yield：70.12％.m.p.240-242℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.76(s，3H)；3.33-3.39(dd，J1＝5.44Hz，J2＝5.68Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.10-4.18(dd，J1＝12.08Hz，J2＝12.24Hz，1H)；5.74-5.80(dd，J1＝5.44Hz，J2＝5.52Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.40Hz，2H)；7.08-7.10(d，J＝8.76Hz，2H)；7.25-7.32(m，2H)；7.36-7.41(m，2H)；7.48-7.53(m，3H)；7.61-7.63(d，J＝8.12Hz，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.87-7.93(m，4H)；8.29(s，1H)；11.39(s，1H).MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H19).Yield：82.68％.m.p.230-232℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.37(s，3H)；3.26-3.32(dd，J1＝5.24Hz，J2＝5.40Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.01-4.09(dd，J1＝12.08Hz，J2＝12.32Hz，1H)；5.80-5.84(dd，J1＝5.48Hz，J2＝5.20Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.56Hz，2H)；7.12-7.14(d，J＝8.84Hz，2H)；7.23-7.25(d，J＝7.64Hz，1H)；7.33-7.40(m，2H)；7.49-7.51(t，2H)；7.60-7.63(dd，J1＝3.44Hz，J2＝4.32Hz，3H)；7.68(s，1H)；7.71-7.74(d，J＝8.64Hz，2H)；7.86-7.93(m，4H)；8.29(s，1H)；11.40(s，1H).MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H20).Yield：73.91％.m.p.241-243℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.35(s，3H)；3.79(s，3H)；4.00-4.07(dd，J1＝12.20Hz，J2＝12.28Hz，1H)；5.76-5.81(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.48Hz，2H)；7.10-7.13(d，J＝8.72Hz，2H)；7.26-7.28(d，J＝8.04Hz，2H)；7.37-7.40(d，J＝8.40Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝8.12Hz，2H)；7.71-7.73(d，J＝8.04Hz，4H)；7.87-7.92(m，5H)；8.30(s，1H)；11.39(s，1H).MS m/z：[M+H]+539.6(C35H31N4O2).
(H21).Yield：76.19％.m.p.239-241℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.24-3.29(dd，J1＝4.40Hz，J2＝4.48Hz，2H)；3.79-3.81(d，J＝2.84Hz，6H)；3.99-4.07(dd，J1＝11.36Hz，J2＝11.44Hz，1H)；5.74-5.78(dd，J1＝5.20Hz，J2＝4.76Hz，1H)；6.98-7.03(t，4H)；7.09-7.11(d，J＝8.52Hz，2H)；7.38-7.40(d，J＝8.52Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝7.88Hz，2H)；7.71-7.78(dd，J1＝8.56Hz，J2＝8.40Hz，4H)；7.86-7.93(t，5H)；8.29(s，1H)；11.40(s，1H).MS m/z：[M+H]+553.2(C36H33N4O2).
(H22).Yield：69.13％.m.p.243-245℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.62-2.67(dd，J1＝7.56Hz，J2＝7.60Hz，2H)；3.25-3.30(dd，J1＝5.40Hz，J2＝5.52Hz，1H)；3.79-3.83(t，3H)；4.01-4.08(dd，J1＝12.36Hz，J2＝12.28Hz，1H)；5.77-5.82(dd，J1＝5.48Hz，J2＝5.36Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.52Hz，2H)；7.10-7.13(d，J＝8.80Hz，2H)；7.29-7.31(d，J＝8.20Hz，2H)；7.38-7.40(d，J＝8.48Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝8.28Hz，2H)；7.71-7.75(t，4H)；7.87-7.92(m，5H)；8.29(s，1H)；11.40(s，1H).MS m/z：[M+H]+555.6(C35H31N4O3).
(H23).Yield：62.58％.m.p.237-239℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.70(s，3H)；3.79(s，3H)；3.86(s，6H)；4.01-4.08(dd，J1＝12.60Hz，J2＝12.20Hz，1H)；5.80-5.85(dd，J1＝5.20Hz，J2＝5.12Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.60Hz，2H)；7.10-7.14(t，4H)；7.38-7.40(d，J＝8.52Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝8.20Hz，2H)；7.70-7.72(d，J＝8.76Hz，2H)；7.85-7.94(m，5H)；8.29(s，1H)；11.39(s，1H).MS m/z：[M+H]+615.7(C37H35N4O5).
(H24).Yield：76.15％.m.p.237-239℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.32-1.36(t，3H)；3.79(s，3H)；3.99-4.10(m，3H)；5.74-5.79(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.40Hz，1H)；6.98-7.02(dd，J1＝4.36Hz，J2＝5.00Hz，4H)；7.08-7.10(d，J＝8.84Hz，2H)；7.37-7.40(dd，J1＝1.56Hz，J2＝1.48Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝8.24Hz，2H)；7.70-7.77(dd，J1＝8.72Hz，J2＝8.80Hz，4H)；7.86-7.92(m，5H)；8.29(s，1H)；11.39(s，1H).MS m/z：[M+H]+569.6(C36H33N4O3).
(H25).Yield：85.32％.m.p.244-246℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.11-4.18(dd，J1＝12.20Hz，J2＝12.32Hz，1H)；5.80-5.84(dd，J1＝5.60Hz，J2＝5.28Hz，1H)；6.99-7.01(d，J＝8.16Hz，2H)；7.13-7.15(d，J＝8.48Hz，2H)；7.28-7.33(t，2H)；7.40-7.52(m，5H)；7.61-7.63(d，J＝7.92Hz，2H)；7.73-7.75(d，J＝8.40Hz，2H)；7.88-7.94(m，4H)；7.98-8.02(t，1H)；8.30(s，1H)；11.42(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H26).Yield：75.6％.m.p.240-242℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.29-3.35(dd，J1＝5.56Hz，J2＝5.76Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.09(dd，J1＝12.28Hz，J2＝12.48Hz，1H)；5.84-5.88(dd，J1＝5.64Hz，J2＝5.48Hz，1H)；6.99-7.01(d，J＝8.48Hz，2H)；7.14-7.17(d，J＝8.84Hz，2H)；7.24-7.28(t，1H)；7.38-7.40(d，J＝8.52Hz，1H)；7.48-7.54(m，3H)；7.61-7.67(dd，J1＝8.44Hz，J2＝7.80Hz，4H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.88-7.93(m，4H)；8.29(s，1H)；11.42(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H27).Yield：62.50％.m.p.236-238℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.28-3.34(dd，J1＝5.52Hz，J2＝5.64Hz，1H)；3.79(s，3H)；4.02-4.09(dd，J1＝7.08Hz，J2＝5.44Hz，1H)；5.80-5.84(dd，J1＝5.68Hz，J2＝5.52Hz，1H)；6.99-7.01(d，J＝8.48Hz，2H)；7.11-7.13(d，J＝8.80Hz，2H)；7.29-7.33(t，2H)；7.38-7.40(dd，J1＝1.28Hz，J2＝1.12Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.63(d，J＝8.28Hz，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.86-7.93(m，6H)；8.29(s，1H)；11.41(s，1H).MS m/z：[M+H]+543.6(C34H28FN4O2).
(H28).Yield：69.3％.m.p.238-240℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.30-3.36(dd，J1＝5.52Hz，J2＝7.92Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.99-4.07(dd，J1＝12.36Hz，J2＝12.44Hz，1H)；5.87-5.92(dd，J1＝5.64Hz，J2＝5.52Hz，1H)；6.99-7.01(d，J＝8.40Hz，2H)；7.17-7.19(d，J＝8.80Hz，2H)；7.29-7.33(t，1H)；7.38-7.40(d，J＝8.48Hz，1H)；7.48-7.54(m，4H)；7.61-7.63(d，J＝8.28Hz，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.88-7.94(m，4H)；8.29(s，1H)；11.43(s，1H).MS m/z：[M+H]+561.6(C34H27F2N4O2).
(H29).Yield：87.21％.m.p.241-243℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.01-4.08(dd，J1＝12.16Hz，J2＝12.48Hz，1H)；5.84-5.88(dd，J1＝5.52Hz，J2＝5.60Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.48Hz，2H)；7.14-7.16(d，J＝8.88Hz，2H)；7.38-7.44(m，3H)；7.49-7.51(t，2H)；7.60-7.62(d，J＝7.12Hz，3H)；7.72-7.74(d，J＝8.76Hz，2H)；7.80-7.82(d，J＝7.80Hz，1H)；7.87-7.93(m，4H)；8.01(s，1H)；8.29(s，1H)；11.41(s，1H).MS m/z：[M+H]+560.0(C34H28ClN4O2).
(H30).Yield：66.67％.m.p.237-239℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.01-4.06(dd，J1＝5.92Hz，J2＝7.32Hz，1H)；5.81-5.86(dd，J1＝5.72Hz，J2＝5.56Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.48Hz，2H)；7.13-7.15(d，J＝8.80Hz，2H)；7.38-7.40(dd，J1＝1.40Hz，J2＝1.36Hz，1H)；7.49-7.54(dd，J1＝4.00Hz，J2＝8.64Hz，4H)；7.61-7.63(d，J＝8.28Hz，2H)；7.72-7.74(d，J＝8.68Hz，2H)；7.83-7.93(m，7H)；8.30(s，1H)；11.42(s，1H).MS m/z：[M+H]+560.0(C34H28ClN4O2).
(H31).Yield：73.45％.m.p.243-245℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.01-4.08(dd，J1＝12.60Hz，J2＝12.60Hz，1H)；5.85-5.90(dd，J1＝5.80Hz，J2＝5.48Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.48Hz，2H)；7.15-7.17(d，J＝8.80Hz，2H)；7.38-7.40(d，J＝8.48Hz，1H)；7.49-7.51(t，3H)；7.61-7.63(d，J＝8.20Hz，2H)；7.71-7.74(t，3H)；7.79-7.82(dd，J1＝1.72Hz，J2＝1.72Hz，1H)；7.87-7.93(m，4H)；8.02(s，1H)；8.29(s，1H)；11.42(s，1H).MS m/z：[M+H]+594.5(C34H27Cl2N4O2).
(H32).Yield：70.90％.m.p.238-240℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.79(s，3H)；4.01-4.08(dd，J1＝11.96Hz，J2＝12.12Hz，1H)；5.81-5.85(dd，J1＝5.60Hz，J2＝5.44Hz，1H)；6.98-7.00(d，J＝8.00Hz，2H)；7.13-7.15(d，J＝8.48Hz，2H)；7.38-7.40(d，J＝8.32Hz，1H)；7.49-7.51(t，2H)；7.61-7.67(dd，J1＝8.04Hz，J2＝8.44Hz，4H)；7.72-7.77(t，4H)；7.87-7.93(m，5H)；8.29(s，1H)；11.41(s，1H).MS m/z：[M+H]+604.5(C34H28BrN4O2).
以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種等同變換，這些等同變換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。