本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言涉及一種恩雜魯胺的純化方法。
背景技術(shù)：
恩雜魯胺(enzalutamide，式Ⅰ)，化學(xué)名為4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺，是一種新型口服雄激素受體抑制劑，2012年9月在美國上市用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌。
WO2006124118實施例56首次公開了恩雜魯胺的制備方法，其最終通過SiO2柱層析(二氯甲烷∶丙酮，95∶5)純化得到恩雜魯胺無色晶體，收率僅為25％，且未提及純度。
CN103910679A公開了一種恩雜魯胺的制備方法，最終純化采用異丙醇析出，文獻報道的HPLC純度為99.50％，未提到有關(guān)雜質(zhì)的問題。
恩雜魯胺所含雜質(zhì)主要為氧代恩雜魯胺(式Ⅱ)，由于該雜質(zhì)與恩雜魯胺結(jié)構(gòu)相近，純化難度大，常規(guī)方法難以除去該雜質(zhì)，因此需要一種簡便易操作的方法純化恩雜魯胺，以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需求，本發(fā)明提供了這樣的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本申請人經(jīng)過大量的實驗研究，出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺經(jīng)正丁醇和環(huán)己烷組成的混合溶劑純化后，式Ⅱ的雜質(zhì)明顯降低，從而顯著提高純度，本發(fā)明的純化方法簡單易操作，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明提供了一種恩雜魯胺(式Ⅰ)的純化方法，包括：恩雜魯胺在正丁醇和環(huán)己烷組成的混合溶劑中析出的步驟。
本發(fā)明的純化方法，其中是將恩雜魯胺先溶解于正丁醇中，再加入環(huán)己烷析出恩雜魯胺。
在本發(fā)明的一個具體的實施方式中，其中以g/ml計，恩雜魯胺和正丁醇的比例為1：1-100，優(yōu)選為1：5-25，最優(yōu)選為1：15。
在本發(fā)明的一個更具體的實施方式中，其中以g/ml/ml計，恩雜魯胺、正丁醇和環(huán)己烷的比例為1：1-100：1-50，優(yōu)選為1：5-25：5-15，最優(yōu)選為1：15：10。
任選地，所述溶解可以在加熱的條件下進行，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，加熱至回流。
任選地，所述溶解可以在氮氣或氬氣的保護下進行，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，溶解是在氮氣的保護下進行的。
具體實施方式
本發(fā)明通過以下實施例，它們僅僅是實施例，并不限制本發(fā)明，凡是基于本發(fā)明所實現(xiàn)的技術(shù)，均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明以下實施例純度檢測采用HPLC檢測，條件如下：
色譜柱：Waters sunfire-C18(4.6mm×250mm，5μm)
流動相A：0.1％甲酸水溶液
流動相B：甲醇-乙腈(1:1)
梯度洗脫，程序如下表：
流速：1.0ml/min
溶劑：80％乙腈
柱溫：30℃
進樣體積：10μl
檢測波長：254nm
實施例1恩雜魯胺經(jīng)正丁醇和環(huán)己烷的混合溶劑純化
將恩雜魯胺粗品(HPLC純度99.38％)200g、正丁醇3000ml加入三口燒瓶中，攪拌，氮氣保護，加熱回流，溶清后加入環(huán)己烷2000ml，緩慢降至室溫攪拌析晶3小時，過濾，濾餅于55±3℃真空干燥6小時，得到恩雜魯胺純化品，白色固體153.5g，純度99.76％(HPLC 面積歸一化法)。
實施例2恩雜魯胺經(jīng)異丙醇純化
將恩雜魯胺粗品(HPLC純度99.37％)80g和異丙醇1600ml加入三口燒瓶中，攪拌，氮氣保護，加熱回流，溶清后停止加熱，緩慢降至室溫，攪拌析晶3小時。過濾，濾餅于55±3℃真空干燥12小時，得到白色固體72.0g，純度99.41％(HPLC面積歸一化法)。
實施例3-15恩雜魯胺經(jīng)其它溶劑純化
參照實施例2的方法，將異丙醇替換為其它溶劑進行純化，得到實施例3-15，并將實施例1-15的結(jié)果匯總于表1。
表1恩雜魯胺純化結(jié)果