亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

一種吲唑衍生物及其組合物和用途的制作方法

文檔序號(hào):11802523閱讀:238來源:國知局

本發(fā)明涉及取代的吲唑衍生物、含有這種化合物的組合物以及治療II型糖尿病的方法。



背景技術(shù):

糖尿病指源自多種發(fā)病因素的疾病過程,并且特征在于禁食狀態(tài)或者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間給藥葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。糖尿病(例如絕食狀態(tài)≥126毫克/分升的血糖水平)與心血管疾病發(fā)病的增加和過早發(fā)作以及死亡有關(guān),并且直接或間接引發(fā)代謝疾病,包括改變脂質(zhì)、脂蛋白和脫脂蛋白新陳代謝。

患有非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病,糖尿病患者中約95%為II型糖尿病)的患者經(jīng)常顯示血清脂質(zhì)(例如膽固醇和甘油三酯)濃度的升高,并具有差的血脂曲線、具有高水平LDL-膽固醇和低水平HDL-膽固醇。患有II型糖尿病的患者由此增加了發(fā)展大血管(macrovascular)和微血管(microvascular)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),包括冠心病、中風(fēng)、外圍血管疾病、高血壓(例如在靜止?fàn)顟B(tài)血壓≥130/80mmHg)、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。

與非糖尿病患者相比,患有II型糖尿病的患者特征在于顯示出升高的血漿胰島素水平;這些患者在主要胰島素-敏感組織(肌肉、肝臟和脂肪組織)中產(chǎn)生對(duì)葡萄糖和脂類代謝胰島素刺激的抗性。因此II型糖尿病,至少是在該疾病自然發(fā)展的初期,特征主要在于胰島素抗性而非胰島素產(chǎn)生的減少,導(dǎo)致肌肉中葡萄糖的不充分吸收、氧化和儲(chǔ)存,脂肪組織中脂解作用的不充分抑制和肝臟過量的葡萄糖產(chǎn)生和分泌。對(duì)胰島素敏感性降低的實(shí)際效果是血液中高水平的胰島素循環(huán),而沒有適當(dāng)?shù)难獫{葡萄糖水平的降低(高血糖癥)。高胰島素血癥是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素并且還可能導(dǎo)致血管疾病。

胰高血糖素作為主要條件激素在抑制肝臟葡萄糖異生中降低胰島素作用,并且通常在響應(yīng)于降低的血糖濃度時(shí)通過胰腺胰島中α-細(xì)胞分 泌。激素結(jié)合到肝細(xì)胞上的特定受體并通過cAMP介導(dǎo)引發(fā)糖原分解和增加葡糖異生。這些響應(yīng)產(chǎn)生葡萄糖(例如肝臟葡萄糖生產(chǎn)),通過防止血糖濃度顯著降低而有助于維持血糖正常。

除了提高循環(huán)胰島素濃度外,II型糖尿病具有升高性的血漿胰高血糖素和增加的肝臟葡萄糖生產(chǎn)速率。胰高血糖素拮抗劑可用在肝臟中提高胰島素響應(yīng)度、降低葡糖異生率并降低肝臟葡萄糖排出率,導(dǎo)致血漿葡萄糖濃度降低。很顯然,開發(fā)具有更高活性的治療II型糖尿病的藥物是當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明概述

本發(fā)明公開了一系列新型吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其能夠用于治療糖尿病。本發(fā)明還涉及所述吲唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥的制備方法,涉及包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥的藥物組合物,以及所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還公開了利用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥治療糖尿病的方法。

本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥:

其中,

A為芳環(huán)、含有1-4個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)或含有1-8個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán);

B為芳環(huán)、或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5-6元雜芳環(huán);

A可選擇性的被1-4個(gè)以下基團(tuán)取代:鹵素、CN、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、OR4、NHR4、SOR4、和SO2R4;所述烷基、環(huán)烷基可選擇性的被鹵素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代;

B可選擇性的被C1-6烷基取代;

R4獨(dú)立的選自氫、C1-6烷基和C1-6環(huán)烷基;

R3選自O(shè)R5、NHR5和NR5R6;

R5和R6分別獨(dú)立的選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-雜環(huán)基、-(CR7R8)m-四氮唑基;

R1選自鹵素、OH、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基;所述烷基、環(huán)烷基可選擇性的被鹵素、OH、NH2、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基取代;

R2選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-OR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9、-(CR7R8)m-SO-R9、和-(CR7R8)m-C1-6環(huán)烷基;所述烷基和環(huán)烷基可選擇性的被鹵素或C1-6烷基取代;

R7、R8、R9和R10分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;

m選自0、1、2、3、4、5、6、7和8;

n選自0、1、2、3、4和5;

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中A為芳環(huán)、含有1-2個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的5-6元單環(huán)雜芳環(huán)或含有1-4個(gè)選自O(shè)、N、S雜原子的9-10元雙環(huán)雜芳環(huán);

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中B為芳環(huán)、或含有1-2個(gè)N原子的6元雜芳環(huán);

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中A可選擇性的被1-4個(gè)以下基團(tuán)取代:鹵素、CN、CF3、 -O-CF3、C1-6烷基、OR4、和SO2R4;所述烷基、環(huán)烷基可選擇性的被OH取代,R4獨(dú)立的選自C1-6烷基;

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中B為未取代的芳環(huán)、或未取代的含有1-2個(gè)N原子的6元雜芳環(huán):

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHR5;R5選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-雜環(huán)基、-(CR7R8)m-四氮唑基:R7、R8和R9分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自0、1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHR5;R5選自-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-雜環(huán)基、-(CR7R8)m-四氮唑基:R7、R8和R9分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自0、1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHR5;R5選自-(CR7R8)m-CO2R9、-(CR7R8)m-SO3R9、-(CR7R8)m-雜環(huán)基、-(CR7R8)m-四氮唑基:R7、R8和R9分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自0、1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHR5;R5為-(CR7R8)m-CO2H、-(CR7R8)m-SO3H、-(CR7R8)m-四氮唑基:R7和R8分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;R9為氫;m選自0、1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHR5;R5為-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-SO3H、-(CH2)m-四氮唑基;m選自0、1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R3為NHCH2CH2CO2H、NHCH2CH2SO3H;

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu) 體或前藥,其中R1選自鹵素、CF3、-O-CF3、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NH-C1-6烷基;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R1選自鹵素、CF3、-O-CF3、-O-C1-6烷基;

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R2選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9、和-(CR7R8)m-C1-6環(huán)烷基;R7、R8、R9和R10分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R2選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CR7R8)m-CF3、-(CR7R8)m-CN、-(CR7R8)m-C(O)NHR9、-(CR7R8)m-NHR9、-(CR7R8)m-NR9R10、-(CR7R8)m-SO2-R9;R7、R8、R9和R10分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R2選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-NHR9、-(CH2)m-NR9R10、-(CH2)m-SO2-R9;R9和R10分別獨(dú)立的選自氫和C1-6烷基;m選自1、2、3、4;

在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中R2選自氫、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、-(CH2)m-CF3、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-NR9R10、-(CH2)m-SO2-R9;R9和R10分別獨(dú)立的選自C1-6烷基;m選自1、2、3、4;

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的一些優(yōu)選化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥,其中所述化合物選自:

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有II型糖尿病的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于延遲患有II型糖尿病的哺乳類動(dòng)物的病癥的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有高血糖癥、糖尿病或胰島素抗性的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有肥胖癥的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有X綜合癥的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高LDL和低HDL的脂質(zhì)障礙的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

在另一方面,本發(fā)明提供了用于治療患有高血糖癥、地葡萄糖耐量、胰島素抗性、肥胖、脂質(zhì)障礙、血脂異常、高血脂癥、高甘油三酯癥、高膽固醇血癥、低HDL癥、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、 血管狹窄、胰腺炎、腹部肥胖、神經(jīng)變性疾病、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、X綜合癥以及其它具有胰島素抗性的的疾病和病癥的哺乳類動(dòng)物的方法,其包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

本發(fā)明還包括治療、預(yù)防或延緩與II型糖尿病相關(guān)的疾病或病癥發(fā)展的方法。實(shí)施例包括選自下組的疾病和病癥:血脂異常(例如高脂血癥)、高水平膽固醇(高膽固醇血癥)、甘油三酯(高甘油三酯血癥)或低密度脂蛋白(LDL)(高LDL水平)、低水平高密度脂蛋白(HDL)、微血管或大血管改變以及這些疾病的后遺癥(sequellae),例如冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎性高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

本發(fā)明還包括在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中延遲選自下組的疾病的方法,(1)高血糖癥、(2)地葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)障礙、(6)血脂異常、(7)高血脂癥、(8)高甘油三酯癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL癥、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)綜合癥X,以及其它胰島素抗性為組成的疾病和病癥,所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

本發(fā)明還包括在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中降低選自下組的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的方法,(1)高血糖癥、(2)地葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)障礙、(6)血脂異常、(7)高血脂癥、(8)高甘油三酯癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL癥、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)綜合癥X,以及其它胰島素抗性為組成的疾病和病癥,所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

更具體而言,本發(fā)明包括在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療肥胖、降低肥胖發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)或延遲肥胖發(fā)作的方法,所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

更具體而言,本發(fā)明包括在需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者中治療X綜合征、降低X綜合征發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)或延遲X綜合征發(fā)作的方法,所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式(I)中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或上述組合物。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的權(quán)利要求書特別陳述了本發(fā)明的新特征。在下文的發(fā)明詳述中陳述了利用本發(fā)明原理的示例性實(shí)施方式。通過參考以下

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
可更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。

盡管本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式,但是這些實(shí)施方式僅作為示例提供。應(yīng)理解本文所述的本發(fā)明實(shí)施方式的變體也可用于實(shí)施本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解,可出現(xiàn)多種變體、變化和替換而不脫離本發(fā)明的范圍。應(yīng)理解本發(fā)明各個(gè)方面的保護(hù)范圍由權(quán)利要求書決定,并且這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)以及其等價(jià)的方法和結(jié)構(gòu)均在本權(quán)利要求書涵蓋的范圍之內(nèi)。

本文所用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織文章的目的,而不應(yīng)被解釋為對(duì)所述主題的限制。本申請(qǐng)中引用的所有文獻(xiàn)或文獻(xiàn)部分包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書籍、操作手冊(cè)和論文,均通過引用方式整體并入本文。

某些化學(xué)術(shù)語

除非另有定義,否則本文所有科技術(shù)語具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的涵義相同。除非另有說明,本文全文引用的所有專利、專利申請(qǐng)、公開材料通過引用方式整體并入本文。如果本文對(duì)術(shù)語有多個(gè)定義,以本章的定義為準(zhǔn)。在引用URL或其它此類標(biāo)識(shí)符或地址時(shí),應(yīng)理解此類標(biāo)識(shí)符可進(jìn)行轉(zhuǎn)變并可與互聯(lián)網(wǎng)上的 具體信息進(jìn)行交換,也可通過互聯(lián)網(wǎng)檢索或其它適合的參考資料渠道獲得等價(jià)的信息。所獲得的參考資料證明此類信息的可獲得性和公眾傳播性。

應(yīng)理解,上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋,而不對(duì)本發(fā)明主題作任何限制。在本申請(qǐng)中,除非另有具體說明,否則使用單數(shù)時(shí)也包括復(fù)數(shù)。必須注意,除非文中另有清楚的說明,否則在本說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括所指事物的復(fù)數(shù)形式。還應(yīng)注意,除非另有說明,否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外,所用術(shù)語“包括”以及其它形式,例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在參考文獻(xiàn)中找到對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義。除非另有說明,否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法,如質(zhì)譜、NMR、IR和UV/Vis光譜法和藥理學(xué)方法。除非提出具體定義,否則本文在分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)以及藥物和藥物化學(xué)的有關(guān)描述中采用的術(shù)語是本領(lǐng)域已知的。可在化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和遞送,以及對(duì)患者的治療中使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。例如,可利用廠商對(duì)試劑盒的使用說明,或者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說明來實(shí)施反應(yīng)和進(jìn)行純化。通??筛鶕?jù)本說明書中引用和討論的多個(gè)概要性和較具體的文獻(xiàn)中的描述,按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實(shí)施上述技術(shù)和方法。在本說明書中,可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)部分和化合物。

當(dāng)通過從左向右書寫的常規(guī)化學(xué)式描述取代基時(shí),該取代基也同樣包括從右向左書寫結(jié)構(gòu)式時(shí)所得到的在化學(xué)上等同的取代基。舉例而言,CH2O等同于OCH2

除非另有說明,否則所用的通用化學(xué)術(shù)語,例如但不限于,“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任選取代的形式。例如,本文所用的“烷基”包括任選取代的烷基。

本文所述化合物可具有一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)中心,且各個(gè)異構(gòu)中心可以以R或S構(gòu)型或其組合的形式存在。類似地,本文所述化合物可具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵,且各雙鍵可以以E(反式)或Z(順式)構(gòu)型或其組合的形式存在。一個(gè)特定的立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(regioisomer)、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體應(yīng)被理解為包括所有可能的立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體及其混合物。因此,本文所述化合物包括所有構(gòu)型上不同的立體異構(gòu)體、 結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)體形式以及其相應(yīng)的混合物。用于轉(zhuǎn)化特定立體異構(gòu)體或使特定立體異構(gòu)體保持原狀的技術(shù),以及拆分立體異構(gòu)體混合物的技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠就具體情況選擇適合的方法。

本文所用術(shù)語“部分”、“結(jié)構(gòu)部分”、“化學(xué)部分”、“基團(tuán)”、“化學(xué)基團(tuán)”是指分子中的特定片段或官能團(tuán)?;瘜W(xué)部分通常被認(rèn)為是嵌入或附加到分子上的化學(xué)實(shí)體。

術(shù)語“鍵”或“單鍵”是指,通過鍵使兩個(gè)原子或兩個(gè)部分相連得到更大結(jié)構(gòu)部分的化學(xué)鍵。

術(shù)語“任選/任意/選擇性”或“任選地/任意地/選擇性地”或“任選的/任意的/選擇性的”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生,該描述包括發(fā)生所述事件或情況和不發(fā)生所述事件或情況。例如,根據(jù)下文的定義,“任選取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。此外,任選取代的基團(tuán)可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、單取代(CH2CH2F)或完全取代和單取代之間的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解,對(duì)于包含一個(gè)或多個(gè)取代基的任何基團(tuán),不會(huì)被引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式(例如,取代烷基包括任選取代的環(huán)烷基,反之,環(huán)烷基被定義為包括任選取代的烷基,如此反復(fù))。因此,所述取代基通常應(yīng)被理解為最大分子量為約1,000道爾頓,更通常地,最大約500道爾頓(除顯然需要大分子取代基的情況之外,例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“脂肪族”是指任選取代的直鏈或支鏈、非環(huán)狀、飽和、部分不飽和或完全不飽和的非芳香烴。因此,該術(shù)語總的包括烷基、烯基和炔基基團(tuán)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“烷基”是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈的一價(jià)飽和烴。本文的“烷基”可具有1-約18個(gè)碳原子,例如具有1-約10個(gè)碳原子,優(yōu)選1-約6個(gè)碳原子。本文的烷基實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、2-乙基-1-丁基、叔丁基、異戊基、和己基,以及更長的烷基基團(tuán),如庚基和辛基等。本文定義的基團(tuán),如“烷基”出現(xiàn)數(shù)字范圍時(shí),例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷 基”是指可由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子構(gòu)成的烷基,本文的烷基也包含未指定數(shù)字范圍的情況。

本文組合使用的“烷基”包括與其他基團(tuán)結(jié)合的烷基,例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、單烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。

“鹵素”(鹵代)包括氟、氯、溴和碘。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素取代的”是指任選被取代的基團(tuán)(如烷基、烯基和炔基)的其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被替換成氟、氯、溴、碘原子或其組合。在一些實(shí)施方式中,使用彼此相同的鹵素原子替換兩個(gè)或多個(gè)氫原子(例如二氟甲基、三氟甲基);在其它實(shí)施方式中使用彼此并不完全相同的鹵素原子替換兩個(gè)或多個(gè)氫原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。鹵代烷基的非限定性實(shí)例為氟甲基和溴乙基。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“環(huán)”、“環(huán)狀”以及“......元環(huán)”是指如本文所述的任意共價(jià)閉合的結(jié)構(gòu),其包括脂環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)、雜芳環(huán)和多環(huán)稠合環(huán)系或多環(huán)非稠合環(huán)系。環(huán)可被任意取代。環(huán)可形成稠合環(huán)系部分。術(shù)語“元”是指組成環(huán)的骨架原子的數(shù)目。因此,舉例而言,環(huán)己烷、吡啶、吡喃和嘧啶為六元環(huán),而環(huán)戊烷、吡咯、四氫呋喃和噻吩為五元環(huán)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“稠合”是指其兩個(gè)或多個(gè)環(huán)共同具有一個(gè)或多個(gè)鍵的環(huán)結(jié)構(gòu)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“碳環(huán)基/碳環(huán)/脂環(huán)基/脂環(huán)”是所有由碳共價(jià)閉環(huán)的結(jié)構(gòu),其可以為飽和、部分不飽和??捎?、4、5、6、7、8、9或9個(gè)以上的原子形成碳環(huán)。碳環(huán)可被任意取代。本文中的“碳環(huán)基/碳環(huán)/脂環(huán)基/脂環(huán)”優(yōu)選包含約5至約20個(gè)或5至10個(gè)或5-8個(gè)或5-6個(gè)骨架成環(huán)原子。術(shù)語碳環(huán)與雜環(huán)之間的區(qū)別在于雜環(huán)的環(huán)骨架包含至少一個(gè)與碳不同的原子。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選取代的一價(jià)飽和烴環(huán),其包含3-約15個(gè)成環(huán)碳原子或3-約10個(gè)成環(huán)碳原子或3-6個(gè)成環(huán)碳原子,也可包括作為取代基的其它非成環(huán)碳原子(例如,甲基環(huán)丙基)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“芳香族/芳族/芳香烴”是指平面的一個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)的環(huán)部分,可由5、6、7、8、9或9個(gè)以上的原子形成,具有含4n+2個(gè)電子的離域化電子共扼體系,其中n為整數(shù)。芳族化合物可被任選地取代,并可為單環(huán)或稠合環(huán)的多環(huán),如雙環(huán)、三環(huán)等。術(shù)語芳族化合物包括所有含碳環(huán)(如苯環(huán))和含一個(gè)或多個(gè)雜原子的環(huán)(如吡啶)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“芳香基/芳基/芳環(huán)”是指任選取代的芳香烴,其具有單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán),具有6-20個(gè)或6-10個(gè)成環(huán)碳原子。多環(huán)芳香基/芳基/芳環(huán)包括稠合芳環(huán)和非稠合芳環(huán)。稠合芳環(huán)包含1個(gè)通過化學(xué)鍵與母體分子連接的單環(huán)芳環(huán)和1個(gè)或多個(gè)與該芳環(huán)稠合的單環(huán)脂環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)、或單環(huán)雜芳環(huán)。非稠合芳環(huán)包含1個(gè)通過化學(xué)鍵與母體分子連接的單環(huán)芳環(huán)和1個(gè)或多個(gè)通過化學(xué)鍵與該芳環(huán)連接的單環(huán)脂環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)、或單環(huán)雜芳環(huán)。單環(huán)芳基的非限定性實(shí)例包括苯基等;稠合芳環(huán)的非限定性實(shí)例包括萘基、菲基、蒽基、薁基等;非稠合芳環(huán)的非限定性實(shí)例包括聯(lián)苯基等。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜芳基/雜芳環(huán)”是指任選取代的芳香烴,其具有單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或更多環(huán),包含約5至約20個(gè)或5至10個(gè)骨架成環(huán)原子,其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)原子為雜原子,所述雜原子獨(dú)立地選自氧、氮、硫、磷、硅、硒和錫中的雜原子,但不限于此;其前提是所述基團(tuán)的環(huán)不包含兩個(gè)相鄰的O或S原子。在環(huán)中出現(xiàn)兩個(gè)或更多雜原子的實(shí)施方式中,所述兩個(gè)或更多雜原子可彼此相同,或者所述兩個(gè)或更多雜原子中的一些或全部彼此不同。雜芳基/雜芳環(huán)可通過碳原子或雜原子與母體分子相連。雜芳基/雜芳環(huán)可通過其任意或全部碳原子和/或任意或全部雜原子進(jìn)一步被取代。多環(huán)雜芳基/雜芳環(huán)包括含5至約12個(gè)或5至約10個(gè)骨架成環(huán)原子的稠合雜芳環(huán)和非稠合雜芳環(huán)。稠合雜芳環(huán)包含1個(gè)通過化學(xué)鍵與母體分子連接的單環(huán)雜芳環(huán)和1個(gè)或多個(gè)與該雜芳環(huán)稠合的單環(huán)脂環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)、或單環(huán)雜芳環(huán)。非稠合雜芳環(huán)包含1個(gè)通過化學(xué)鍵與母體分子連接的單環(huán)雜芳環(huán)和1個(gè)或多個(gè)通過化學(xué)鍵與該雜芳環(huán)連接的單環(huán)脂環(huán)、單環(huán)雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)、或單環(huán)雜芳環(huán)。單環(huán)雜芳基的非限定性實(shí)例包括5至約12個(gè)、5至約10個(gè)、5至約7個(gè)或6個(gè)骨架成環(huán)原子的單環(huán)雜芳基,其非限定性實(shí)例包括吡啶基;稠合雜芳環(huán)的非限定性實(shí)例包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl),非稠合雜芳環(huán)的非限定性實(shí)例包括二吡啶基(bipyridinyl)。

本文單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基/雜環(huán)”是指脂肪雜環(huán)。本文中指出雜環(huán)的碳原子數(shù)目時(shí)(例如C3-C6雜環(huán)),所述環(huán)中必然存在至少一個(gè)非碳原子(雜原子)。例如“C3-C6雜環(huán)”的命名僅涉及環(huán)中碳原子的數(shù)目,而不涉及環(huán)中原子的總數(shù)。如“4-6元雜環(huán)”的命名是指環(huán)中所含的原子總數(shù)(即四、五或六元環(huán),其中至少一個(gè)原子為碳原子,至少一個(gè)原子為雜原子,且剩余的2-4個(gè)原子為碳原子或雜原子)。對(duì)于具有兩個(gè)或更多雜原子的雜環(huán)而言,所述兩個(gè)或更多雜原子可以彼此相同或不同。雜環(huán)可被任意取代。本文中的“雜環(huán)基/雜環(huán)”優(yōu)選包含約5至約20個(gè)或5至10個(gè)或5-8個(gè)或5-6個(gè)骨架成環(huán)原子。本文的雜環(huán)基包含環(huán)中都為飽和鍵的雜環(huán)烷基。其它基團(tuán)可通過雜原子或碳原子與雜環(huán)結(jié)合(即雜環(huán)與母體分子連接或進(jìn)一步取代)。“雜環(huán)基”的非限制性實(shí)例包括吖嗪基(azinyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊環(huán)基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫環(huán)己基(dithianyl)、二硫環(huán)戊基(dithiolanyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、二氫噻吩基(dihydrothienyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。該術(shù)語還包括糖類的所有環(huán)狀形式,包括但不限于單糖、二糖和寡糖。

某些藥物術(shù)語

本文所用的有關(guān)術(shù)語“受試者”、“患者”或“個(gè)體”是指患有疾病、病癥或病況等的個(gè)體,包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員:人,非人的靈長類動(dòng)物(例如黑猩猩和其它猿類和猴);家畜,例如牛、馬、綿羊、山羊、豬;家養(yǎng)動(dòng)物,例如兔、狗和貓;實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物,包括嚙齒類動(dòng)物,例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類和魚類等。在本文提供的一個(gè)有關(guān)方法和組合物的實(shí)施方式中,所述哺乳動(dòng)物為人。

本文所用的術(shù)語“治療”和其它類似的同義詞包括緩解、減輕或改善疾病或病癥癥狀,預(yù)防其它癥狀,改善或預(yù)防導(dǎo)致癥狀的潛在代謝原因,抑制疾病或病癥,例如阻止疾病或病癥的發(fā)展,緩解疾病或病癥,使疾病或病癥好轉(zhuǎn),緩解由疾病或病癥導(dǎo)致的癥狀,或者中止疾病或病癥的癥狀,此外,該術(shù)語包含預(yù)防的目的。該術(shù)語還包括獲得治療效果和/或預(yù)防效果。所述治療效果是指治愈或改善所治療的潛在疾病。此外,對(duì)與潛在疾病相關(guān)的一種或多種生理癥狀的治愈或改善也是治療效果,例如盡管患者可能仍然受到潛在疾病的影響,但觀察到患者情況改善。就預(yù)防效果而言,可向具有患特定疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者施用所述組合物,或者即便尚未做出疾病診斷,但向出現(xiàn)該疾病的一個(gè)或多個(gè)生理癥狀的患者施用所述組合物。

本文所使用術(shù)語“有效量”、“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解,或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如,用于治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量??墒褂弥T如劑量遞增試驗(yàn)的技術(shù)測定適合于任意個(gè)體病例中的有效量。

本文所用術(shù)語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進(jìn)行生物作用的所需位點(diǎn)的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)注射或輸注)、局部給藥和經(jīng)直腸給藥。

可使用任意合適的給藥途徑,以向哺乳動(dòng)物尤其是人提供有效量的本發(fā)明化合物。例如可使用口服、直腸、局部、腸胃外、經(jīng)眼、肺部、鼻腔等給藥。劑型的實(shí)例片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、霜?jiǎng)⒏鄤?、氣霧劑等,優(yōu)選口服片劑。

本文針對(duì)制劑、組合物或成分所用術(shù)語“可接受的”是指對(duì)接受治療的受試者的一般健康情況沒有長期的有害影響。

本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的物質(zhì)(如載體或稀釋劑),并且相對(duì)無毒,即該物質(zhì)可施用于個(gè)體而不造成不良的生物反應(yīng)或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。

本文所用術(shù)語“藥物組合物”是指任選地混合有至少一種藥學(xué)上可接受的化學(xué)成分的生物活性化合物,所述藥學(xué)上可接受的化學(xué)成分包括但不限于載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。

本文所用術(shù)語“載體”是指相對(duì)無毒的化學(xué)化合物或試劑,其有助于將化合物引入到細(xì)胞或組織中。

本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由包括無機(jī)或有機(jī)或有機(jī)酸的藥物可接受顯著非毒性堿或酸制成的鹽,以及可被轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、高鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅和類似物。尤其優(yōu)選的是銨、鈣鉀、鈉鹽。衍生自藥物可接受有機(jī)非毒性堿的鹽包括伯、仲、和叔胺,取代的胺(包括天然出現(xiàn)環(huán)取代的胺),環(huán)狀胺,和堿性離子交換樹脂,如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N’-二芐基亞乙基二胺,二乙基胺、2-二乙基氨基醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺,亞乙基二胺、N-乙基嗎啉,N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、卡巴胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇和類似物。

本文所用術(shù)語“溶劑化物”是指通過溶劑化作用形成的本發(fā)明化合物與溶劑分子的組合。在某些情況下,溶劑化物指水合物,即溶劑分子為水分子,本發(fā)明化合物與水的組合形成水合物。

本文所用術(shù)語“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本發(fā)明化合物。

本文所用術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指通過如氫原子遷移或質(zhì)子遷移而易于由本發(fā)明化合物互變得到的異構(gòu)體。

本文所用術(shù)語“代謝物”是指在化合物代謝時(shí)形成的該化合物的衍生物。

本文所使用術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物,其在向受體施用后能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或其具有藥學(xué)活性的代謝物或殘基。特別優(yōu)選前藥是在施用于患者時(shí)可以提高本發(fā)明化合物生物利用度的那些化合物(例如, 可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中),或者促進(jìn)母體化合物向生物器官或作用位點(diǎn)(例如腦部或淋巴系統(tǒng))遞送的那些化合物。

本文所用術(shù)語“聯(lián)合施用”、“與......組合施用”和其同義詞等是指向同一患者施用所選的治療劑,并旨在涵蓋通過相同或不同的給藥途徑或相同或不同的給藥次數(shù)來施用藥劑的治療策略。在一些實(shí)施方式中,將本文所述的化合物與其它藥劑聯(lián)合施用。這些術(shù)語涵蓋向動(dòng)物施用兩種或更多藥劑以使動(dòng)物體內(nèi)同時(shí)存在所述藥劑和/或其代謝物。這些術(shù)語包括同時(shí)施用不同的組合物,不同時(shí)間施用不同的組合物和/或施用含有不同活性成分的一種組合物。因此,在一些實(shí)施方式中,將本發(fā)明的化合物和其它藥劑混合在一種組合物中施用。

合成方法和實(shí)施例

本發(fā)明提供了上述化合物的合成方法。在一些實(shí)施方式中,可通過下述方法制備本文所述的化合物。以下方法和實(shí)施例是為了說明這些方法。這些流程和實(shí)施例不應(yīng)以任何方式被解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)合成本文所述的化合物,或者組合使用本領(lǐng)域已知方法和本文所述方法。

以下是本發(fā)明所使用的一些化合物縮寫:

(S)-Me-CBS=

EDCI=1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺

Pd(PPh3)4=四(三苯基膦)鈀

DMF=N,N-二甲基甲酰胺

Et2O=乙醚

DME=1,2-二甲氧基乙烷

MeOH=甲醇

EtOH=乙醇

DMAP=4-二甲胺基吡啶

PdCl2(dppf)=[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀

MtsCl=2.4.6-三甲基苯-1-磺酰氯

EtOAc=乙酸乙酯

本發(fā)明化合物可根據(jù)以下通用合成方案列出的方法制備。

式I-1化合物可通過合成方案1制備。起始原料1在水合肼中回流過夜得到化合物2。在堿的作用下,化合物2和2,4,6-三甲基苯磺酰氯反應(yīng)得到保護(hù)的化合物3。應(yīng)用Suzuki反應(yīng)條件,化合物3和不同硼酸在堿存在下,用鈀催化反應(yīng)得到化合物4。強(qiáng)堿條件下脫保護(hù)得到化合物5。和碘反應(yīng)得到碘代產(chǎn)物6。再次和2,4,6-三甲基苯磺酰 氯反應(yīng)得到保護(hù)衍生物7。應(yīng)用Suzuki反應(yīng)條件,化合物7和不同的硼酸在堿存在下,用鈀催化反應(yīng)得到化合物8。脫保護(hù)得到9后,在堿存在下和中間體10反應(yīng)得到化合物11。堿性條件下水解得到羧酸衍生物12。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(EDCI)或1-羥基苯基三唑(HOBt)和通常為二異丙基乙胺的堿在例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶劑中室溫下反應(yīng)3到48小時(shí)得到化合物13。通過使用在例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇或相似混合溶劑中的氫氧化鈉或氫氧化鋰的堿皂化酯得到中間體I-1。

使用方案2的合成方法可制備式I-2化合物。脫保護(hù)得到9后,在堿存在下和中間體14反應(yīng)得到化合物15。堿性條件下水解得到羧酸衍生物16。使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(EDCI)或1-羥基苯基三唑(HOBt)和通常為二異丙基乙胺的堿在例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶劑中室溫下反應(yīng)3到48小時(shí)得到化合物17。通過使用在例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇或相似混合溶劑中的氫氧化鈉或氫氧化鋰的堿皂化酯得到中間體I-2。

利用(S)-Me-CBS和硼烷的二甲硫醚溶液形成的1∶1手性絡(luò)合物,在低溫條件(-20℃±5℃)手性還原化合物18得到R構(gòu)型的羥基衍生物19。在0~-5℃,在有機(jī)堿(三乙胺)存在下,化合物19和甲基磺酰氯(MsCl)反應(yīng)30-60分鐘得到化合物10。

中間體4還可以通過方案4制備得到?;衔?應(yīng)用Suzuki反應(yīng)條件,在鈀催化條件下和聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)得到硼酸酯中間體17。在Suzuki條件下,化合物17和不同的溴代物18在堿存在下,用鈀催化反應(yīng)得到中間體4。

中間體10:(R)-[1-(甲磺酰基)乙基]-4-苯甲酸乙酯

步驟A:(R)-1-羥乙基-4-苯甲酸乙酯

室溫下,向一個(gè)干燥的100mL三口瓶中加入二氯甲烷(15mL),打開氮?dú)鈿饬?,直接加入硼烷二甲硫?0.7mL,7.0mmol)和(S)-Me-CBS(1M甲苯溶液,5.7mL,6.0mmol),攪拌60分鐘。在-20℃,用恒壓漏斗中速滴入4-乙酰苯乙酸乙酯(1.0g,5.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,約10分鐘滴加完畢,內(nèi)溫-20℃±5℃°;繼續(xù)于該溫度下反應(yīng)1小時(shí)。緩慢加入甲醇(5mL)淬滅反應(yīng),注意保持內(nèi)溫小于-20℃±5℃。室溫條件下,加入2N鹽酸(8mL)攪拌30-45分鐘,轉(zhuǎn)移入10mL分液漏斗中,放出下層有機(jī)相,含有部分絮狀物的水相倒掉,有機(jī)相用飽和氯化鈉(30mL)洗滌一次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,濃縮有機(jī)層到無溶劑冷凝,所得產(chǎn)物用層析柱分離(石油醚/乙酸乙酯=1/4)得到終產(chǎn)品(R)-1-羥乙基-4-苯甲酸乙酯(780mg,77.2%)。

步驟B:(R)-[1-(甲磺?;?乙基]-4-苯甲酸乙酯

將步驟A中所得產(chǎn)物(0.2g,1.03mmol)溶解在二氯甲烷中(20mL)并冷卻到0-5℃,加入三乙胺(0.3mL,2.1mmol)后緩慢加入甲基磺酰氯(0.128mL,1.5mmol),注意保持內(nèi)溫小于0℃±5℃。室溫下,反應(yīng)體系攪拌45-60分鐘,加入冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液并攪拌10分鐘。分離有機(jī)相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮所得產(chǎn)物直接進(jìn)行下步反應(yīng)(280mg,99.8%)。

中間體17(中間體17-1和17-2的混合物):6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-吲唑和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)2-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-吲唑

將化合物3(400mg,1.05mmol),聯(lián)頻哪醇硼酸酯(321mg,1.2mmol),PdCl2(dPPf)(80mg,0.1mmol)和醋酸鉀(310mg,3.0mmol)溶解在二氧六環(huán)(20mL)中。該反應(yīng)體系在氮?dú)獗Wo(hù)下,加熱回流18小時(shí)。濃縮除去反應(yīng)液后,將剩余物溶解在乙酸乙酯中,用水洗滌。有機(jī)相干燥、濃縮后,用柱層析分離提純(石油醚:乙酸乙酯=6∶1)得到標(biāo)題化合物17(250mg,Y=55.6%).

中間體20:1-羥乙基-4-苯甲酸甲酯

向混有4-乙?;郊姿峒柞?220mg,0.8mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入硼氫化鈉(60mg,1.6mmol)并在室溫下攪拌15分鐘。向該體系中加入適量的水,并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、濃縮后得到標(biāo)題化合物20(100mg,44.9%)。

中間體21:(R)-[4-(4,4-二甲基)1-(甲磺?;?乙基]-4-苯甲酸乙酯

步驟A:(3,3-二甲基丁基)溴化鎂

格式試劑制備方法:氮?dú)獗Wo(hù)下,活化的鎂粉(2.4g,100mmol)懸浮于攪拌的、干燥的乙醚(150ml)溶液中。向該體系加入催化量的單質(zhì)碘。將1-溴-3,3-二甲基丁醇(16.5g,100mmol)的乙醚(50ml)溶液緩慢加入該體系,并維持其緩慢沸騰狀態(tài)。該反應(yīng)體系加熱回流2小時(shí),冷卻到室溫得到標(biāo)題化合物。

步驟B:4-(1-羥基-4,4-二甲基戊基)苯甲酸甲酯

在-78℃和氮?dú)獗Wo(hù)下,將上述新制的格式試劑(100mmol in 200ml of Et2O)緩慢加入到4-甲?;郊姿峒柞?5.5g,33.5mmol)中。反應(yīng)體系緩慢恢復(fù)到室溫并攪拌2小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液在0℃淬滅反應(yīng)。加入乙酸乙酯并攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)相后,水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥、濃縮得到粗產(chǎn)品。用層析柱(0-40%EtOAc in hexanes,SiO2)分離得到標(biāo)題化合物

步驟C:(R)-[4-(4,4-二甲基)1-(甲磺?;?乙基]-4-苯甲酸乙

標(biāo)題化合物通過合成中間體10步驟B的方法合成得到。

中間體22:4-(環(huán)丙基(羥基)甲基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體20步驟B的方法合成得到。

中間體23:4-(1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯

步驟A:4-(1-羥基丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體18步驟B的方法合成得到。

步驟B:4-(1-(甲磺?;?丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體10步驟B的方法合成得到。

中間體24:5-甲氨基-2H-四氮唑鹽酸鹽

步驟A:(2H-四氮唑-5-基)甲基甲酸叔丁酯

將(氰甲基)氨基甲酸叔丁酯,疊氮化鈉,和溴化鋅溶液異丙醇和水(1∶1)的混合溶液中,在室溫下攪拌過夜。向體系中加入2N鹽酸水溶液和乙酸乙酯并分層。有機(jī)相用飽和食鹽水洗、干燥、濃縮后得到標(biāo)題化合物。

步驟B:5-甲氨基-2H-四氮唑鹽酸鹽

將上述所得化合物溶解在二氯甲烷中。在0℃下,通入鹽酸氣體4小時(shí)并在室溫下攪拌過夜。將溶劑除去得到標(biāo)題化合物。

中間體25:4-(3-二甲基氨基)-1-(甲磺酰氧基)丙基苯甲酸乙酯

步驟A:4-(3-(二甲胺基)丙基)苯甲酸乙酯

將混有4-乙?;郊姿嵋阴?1g,5.2mmol)、二甲胺鹽酸鹽(0.594g,7.3mmol)、甲醛(0.249g,8mmol)和濃鹽酸(1ml)的乙醇溶液(50mL)加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)完畢,將溶劑濃縮并加入丙酮(30ml)。所得體系在0-5℃攪拌1小時(shí)。過濾收集產(chǎn)生的固體,并用冷丙酮(60ml)洗滌后干燥得到標(biāo)題化合物(0.22g,17.0%)。

步驟B:4-(3-二甲基氨基)-1-羥丙基苯甲酸乙酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體20的方法合成得到。

步驟C:4-(3-二甲基氨基)-1-(甲磺酰氧基)丙基苯甲酸乙酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體10步驟B的方法合成得到。

中間體26:4-(3-(甲磺?;?-1-(甲基磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯

步驟A:4’-溴-3-甲磺?;奖?/u>

4’-溴-3-氯苯丙酮(1g,4mmol)和甲基磺酸鈉(618mg,6mmol)的乙醇(50mL)溶液加熱回流過夜。冷卻到室溫后加入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后得到標(biāo)題化合物(1.12g,95.2%)。

步驟B:4-(3-(甲磺酰基)丙?;?苯甲酸甲酯

在混有4’-溴-3-甲磺酰基苯丙酮(500mg)的DMF/MeOH(1∶1/100mL)的混合溶液中加入三乙胺和Pd(dppf)Cl2。該反應(yīng)體系在一氧化碳氛圍下加熱(60℃)反應(yīng)過夜。加入水淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,干燥濃縮后用層析柱分離(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得到標(biāo)題化合物(300mg,64.6%)。

步驟C:4-(1-羥基-3-(甲磺酰基)丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體20的方法合成得到。

步驟D:4-(3-(甲磺?;?-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體10步驟B的方法合成得到。

中間體27:4-(3-氰基-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯

步驟A:4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈

在70℃下,向4’-溴-3-氯苯丙酮(1g,4mmol)的乙酸乙酯溶液中(30mL)加入叔丁醇鉀(453mg,4mmol),反應(yīng)15分鐘后冷卻到室溫。過濾除去固體,收集濾液。將氰化鈉(396mg,8mmol)的水(30mL)溶液緩慢滴加到上述所得溶液中(滴加時(shí)間超過30分鐘),加料完畢后并繼續(xù)攪拌30分鐘。加入乙醇(20mL)后繼續(xù)攪拌3小時(shí)。分離有機(jī)相,濃縮后用層析柱分離(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1),得到標(biāo)題化合物(306mg,31.8%)。

步驟B:4-(3-氰基丙?;?苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體26步驟B的方法合成得到。

步驟C:4-(3-氰基-1-羥基丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過合成中間體20的方法合成得到。

步驟D:4-(3-氰基-1-(甲基磺酰氧基)丙基)苯甲酸甲酯

標(biāo)題化合物通過中間體10步驟B的方法合成得到。

實(shí)施例1:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

步驟A:6-溴吲唑

將2-氟-4-溴苯甲醛(20.0g,98.5mmol)懸浮在水合肼中(100mL)加熱回流20小時(shí)。冷卻到室溫產(chǎn)生大量沉淀,用漏洞收集該沉淀并用水洗滌、干燥后得到標(biāo)題化合物(17.3g,89.1%)。

步驟B:6-溴-1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-吲唑

0℃下,向溶有6-溴吲唑(7.35g,37.3mmol)的四氫呋喃(100mL)中加入叔丁醇鉀(3.65g,38.1mmol),攪拌30分鐘。將2,4,6-三甲基苯磺酰氯(8.35g,38.1mmol)一次性加入到反應(yīng)體系中,并在室溫下攪拌40分鐘。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮后得到標(biāo)題化合物(13.1g,92.6%)。

步驟C:6-(4-甲氧基苯基)-1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-吲

氮?dú)獗Wo(hù)下,向二氧六環(huán)(15mL)和水(2.0mL)的混合體系中加入6-溴-1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-吲唑(5.78g,20.7mmol),4-甲氧基苯硼酸(3.77g,24.8mmol),三乙胺(4.32mL,31.05mmol),碳酸鉀(4.3g,31.05mmol)和二三苯基膦二氯化鈀(726.5mg,1.04mmol)。反應(yīng)體系在90℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻到室溫后,加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌10分鐘。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,濃縮后得到標(biāo)題化合物可直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

步驟D:6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

將上述粗產(chǎn)品溶解在四氫呋喃中,加入1N氫氧化鈉的甲醇溶液(70mL)。該反應(yīng)體系在45℃下反應(yīng)1小時(shí)并冷卻到室溫。用1N鹽 酸中和后,加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,濃縮后的粗產(chǎn)品用柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)分離得到標(biāo)題化合物。

步驟E:3-碘-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

將6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(2.24g,10mmol)溶解在二氧六環(huán)(25mL)和3N氫氧化鈉水溶液(14mL)的混合溶液中。將溶有碘(2.8g,11mmol)的二氧六環(huán)溶液(20mL)緩慢加入,并在室溫下攪拌2小時(shí)。加入20%檸檬酸水溶液(25mL)和5%亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離有機(jī)相,并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用無水硫酸鈉干燥后濃縮。所得粗產(chǎn)品用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.77g,79.2%)。

步驟F:3-碘-1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

0℃下,將3-碘-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(3.5g,10mmol)懸浮在二氯甲烷中,分別加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(2.41g,11mmol)和DMAP(1.35g,11mmol)。反應(yīng)物在室溫下反應(yīng)18小時(shí)后加水淬滅。分離有機(jī)相,并用水和飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮后用柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到標(biāo)題化合物(3.4g,63.9%)。

步驟G:3-(3,5-二氯苯基)-1-(2,4,6-三甲基苯磺?;?-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

氮?dú)獗Wo(hù)下,在4∶2∶1的甲苯/乙醇/水的混合溶液中分別加入3-碘-1-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(530mg,1mmol),3,5-二氯頻哪醇苯硼酸酯(327.6mg,1.2mmol),碳酸銫(488.7mg,1.5mmol)和四三苯基磷鈀(115.6mg,0.1mmol)?;旌衔锘亓鬟^夜。冷卻后,直接用柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得到標(biāo)題化合物(297mg,54.1%)。

步驟H:3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

標(biāo)題化合物可通過步驟E的方法制備(210mg,57%)。

步驟I:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]}苯甲酸乙酯

室溫下,在DMF(15mL)中分別加入3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(370mg,1mmol)和碳酸銫(500mg,1.5mmol)并攪拌15分鐘。將中間體10(327mg,1.2mmol)加入后繼續(xù)攪拌過夜。加入水淬滅反應(yīng),用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,干燥,濃縮后的粗產(chǎn)品用柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到標(biāo)題化合物(294.5mg,53.9%)。

步驟J:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]}苯甲酸

將步驟I所得中間體(0.14g,0.26mmol)溶解在甲醇/四氫呋喃/水(5/2/1,10ml)的混合溶液中,加入氫氧化鋰(84mg,2.0mmol)。在50℃下,反應(yīng)2小時(shí)后濃縮。殘余物用2N的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至到3,加入乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮得到標(biāo)題化合物(113mg,85.1%)。

步驟K:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸乙酯

室溫下,在DMF中分別加入步驟J所得中間體(65mg,0.126mmol),HOAt(25mg,0.184mmol),β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(34mg,0.184mmol),DIEA(64μL,0.37mmol)和EDCI(36mg,0.184mmol)。室溫下反應(yīng)過夜,加入水淬滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮后所得粗產(chǎn)品用柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)分離得到標(biāo)題化合物(70mg,90.4%)。

步驟L:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物可通過步驟J的實(shí)驗(yàn)方法制備(127mg,95.0%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.26-12.07(m,lH),8.42(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,lH),7.99(s,3H),7.77-7.64(m,5H),7.51(dd,J=20.5,7.9Hz,3H),7.05(d,J=6.5Hz,2H),6.34(d,J=6.4Hz,1H),3.80(d,J=2.2Hz,3H),3.39(d,J=6.4Hz,3H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(d,J=5.5Hz,3H).

實(shí)施例2:N-[4-((3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲?;鵠-beta-丙氨酸

步驟A:N-[4-({3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基}甲基)]苯甲甲酸乙酯

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟I制備得到。

步驟B:N-[4-({3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲?;鵠-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟J到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.32-12.05(m,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.95(s,2H),7.73(dd,J=11.8,8.4Hz,4H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.85(s,2H),3.80(s,3H),3.39(d,J=6.1Hz,2H),2.45(t,J=7.3Hz,2H).

實(shí)施例3:N-(4-{(1S)-1-[3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.42(dd,J=12.3,6.6Hz,2H),8.28(d, J=7.0Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.79-7.65(m,5H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.36(d,J=6.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.44-3.37(m,3H),2.45(t,J=7.1Hz,2H),2.02(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例4:N-(4-{(1S)-1-[3-(2,3-二氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.18(s,1H),8.43(t,J=5.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.69(dd,J=16.2,7.5Hz,3H),7.53(dd,J=18.1,8.5Hz,4H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),6.37(d,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(dd,J=12.7,7.0Hz,2H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.01(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例5:N-(4-{(1S)-1-[3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.25-12.07(m,1H),8.43(s,1H),8.20-8.12(m,3H),8.01(s,1H),7.73(dd,J=15.3,8.5Hz,5H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.07 (d,J=8.7Hz,2H),6.38(d,J=6.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.44-3.37(m,2H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.03(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例6:N-(4-{(1S)-1-[3-(2,4,5-三氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.23-12.11(m,1H),8.43(t,J=5.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.95-7.86(m,1H),7.77(dd,J=9.6,5.9Hz,5H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.55-7.48(m,4H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),6.36(d,J=6.9Hz,1H),3.82(s,4H),3.41(d,J=5.8Hz,3H),2.46(t,J=7.1Hz,3H),2.04-1.95(m,5H).

實(shí)施例7:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,4-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.25-12.08(m,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.85-7.68(m,5H),7.52(dd,J=19.9,8.5Hz,3H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.35(d,J=6.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.40(d,J=5.7Hz,3H),2.46(s,2H),2.02(d,J= 7.0Hz,3H).

實(shí)施例8:N-(4-{(1S)-1-[3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.24-12.10(m,1H),8.43(s,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,3H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.44-3.38(m,3H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.00(d,J=6.9Hz,4H).

實(shí)施例9:N-(4-{(1S)-1-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.37-11.98(m,1H),8.43(s,1H),8.14(dd,J=19.4,8.6Hz,3H),7.99(s,1H),7.73(dd,J=12.0,8.5Hz,4H),7.51(dd,J=18.7,8.2Hz,4H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.34(d,J=6.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.49-3.35(m,3H),2.45(t,J=7.0Hz,3H),2.01(t,J=7.1Hz,4H).

實(shí)施例10:N-(4-{(1S)-1-[3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-

(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.32-12.04(m,1H),8.43(t,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=4.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.67(m,6H),7.51(t,J=10.1Hz,3H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.40(dd,J=12.7,7.0Hz,2H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.02(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例11:N-(4-{(1S)-1-[3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.21-12.09(m,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.88(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.80(d,J=5.7Hz,1H),7.77-7.64(m,6H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.46(t,J=9.0Hz,3H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.41(dd,J=12.8,6.9Hz,3H),2.46(t,J=7.0Hz,2H),1.96(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例12:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,4,5-三氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.22-12.13(m,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.72(d,J=12.8Hz,4H),7.52(dd,J=10.9,8.6Hz,3H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.35(d,J=6.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.40(dd,J=12.6,6.9Hz,2H),2.45(s,2H),2.01(d,J=6.9Hz,4H).

實(shí)施例13:N-(4-{(1S)-1-[3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.25-12.03(m,1H),8.43(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(dd,J=17.1,8.5Hz,4H),7.51(t,J=9.5Hz,3H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=11.0Hz,1H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.44-3.37(m,3H),2.46(t,J=7.1Hz,3H),2.01(d,J=6.9Hz,4H).

實(shí)施例14:N-(4-{(1S)-1-[3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.28-12.07(m,1H),8.43(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.82-7.68(m,5H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.52(t,J=8.9Hz,3H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.39(d,J=6.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(dd,J=12.6,6.9Hz,2H),2.46(t,J=7.1Hz,2H),2.01(t,J=6.6Hz,4H).

實(shí)施例15:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.26-12.15(m,1H),8.49-8.38(m,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,2H),7.72(dd,J=16.4,10.9Hz,4H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.19(s,4H),6.33-6.20(m,1H),3.39(d,J=5.7Hz,2H),2.43(d,J=7.0Hz,3H),2.02-1.95(m,3H).

實(shí)施例16:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.42(s,1H),8.26-8.15(m,3H),8.01(s,2H),7.96-7.87(m,3H),7.71(dd,J=21.9,8.9Hz,4H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.37(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),3.89(s,3H),2.42(d,J=7.3Hz,2H),2.02(d,J=6.8Hz,3H).

實(shí)施例17:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-三氟甲基苯-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.18(s,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,2H),8.02-7.96(m,4H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),6.40(d,J=6.9Hz,1H),3.39(d,J=5.8Hz,2H),2.45(t,J=7.1Hz,2H),2.02(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例18:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.17(s,1H),8.42(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.98(d,J=1.9Hz,2H),7.69(ddd,J=10.1,6.2,5.1Hz,4H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.27(t,J=8.9Hz,1H),6.35(d,J=7.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.38(d,J=5.8Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.00(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例19:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.36(s,2H),7.34(s,1H),7.33-7.29(m,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.74-6.65(m,1H),5.98-5.86(m,1H),4.63(t,J=8.7Hz,2H),3.69(d,J=5.6Hz,2H),3.28(s,2H),2.69(t,J=5.7Hz,2H),2.11(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例20:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(3,4,-三甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J=7.9Hz,2H),5.94(d,J=7.0Hz,1H),3.92(s,5H),3.90(s,3H),3.69(d,J=5.6Hz,2H),2.69(t,J=5.7Hz,2H),2.13(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例21:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.41-12.15(m,1H),8.53(s,1H),8.31-8.20(m,2H),8.10(d,J=1.8Hz,2H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.77(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,4H),6.46(d,J=6.9Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),2.54(t,J=7.1Hz,2H),2.11(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例22:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。

實(shí)施例23:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲基磺?;交?-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.07(d,J=8.6Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=9.9Hz,1H),7.42(d,J=1.7Hz,1H),7.37(s,1H),6.77(s,1H),5.95(d,J=6.9Hz,1H),3.71(d,J=5.8Hz,2H),3.12(s,3H),2.73-2.67(m,2H),2.13(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例24:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR (400MHz,dmso)δ8.42(s,1H),8.17-8.09(m,2H),7.99(d,J=1.9Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.56(dd,J=8.8,2.7Hz,3H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),3.38(d,J=5.6Hz,2H),2.43(t,J=7.1Hz,2H),2.00(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例25:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.16(s,1H),8.42(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.99(d,J=1.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.67(t,J=1.8Hz,1H),7.48(dd,J=16.2,8.5Hz,3H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.01-6.86(m,2H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.38(dd,J=12.5,6.8Hz,2H),2.43(d,J=7.1Hz,2H),2.01-1.96(m,3H).

實(shí)施例26:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.05(dd,J=9.9,5.3Hz,1H),7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.78-7.68(m,3H),7.65(d,J=8.3Hz,1H), 7.53(d,J=1.8Hz,0H),7.44(dd,J=4.4,2.8Hz,1H),7.40(t,J=1.8Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),6.81(s,1H),5.94(d,J=7.0Hz,1H),3.68(d,J=5.7Hz,2H),2.67(dd,J=10.3,4.6Hz,2H),2.17-2.09(m,2H).

實(shí)施例27:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ9.00(s,1H),8.27-8.13(m,3H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,3H),6.38(s,1H),3.38(d,J=5.5Hz,2H),2.42(s,2H),2.03-1.98(m,3H).

實(shí)施例28:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.75(d,J=3.7Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.92(s,1H),7.81(d,J=7.5Hz,1H),7.71(dd,J=23.1,8.1Hz,5H),7.53(s,1H),7.38(d,J=7.8Hz,3H),7.34-7.28(m,1H),6.94(s,1H),6.00(d,J=7.1Hz,1H),3.64(d,J=5.8Hz,2H),2.58(s,2H),2.11(t,J=9.1Hz, 3H).

實(shí)施例29:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸乙酯

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.42-7.33(m,4H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),5.93(d,J=7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.69(d,J=5.8Hz,2H),2.68(t,J=5.8Hz,2H),2.12(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例30:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.16(s,1H),9.24(s,2H),9.22(s,1H),8.42(s,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,2H),7.78-7.64(m,4H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),2.43(t,J=7.1Hz,2H),2.02(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例31:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(嘧啶- 2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.84(d,J=4.7Hz,2H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,2H),7.94(d,J=1.9Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,3H),7.23(s,1H),6.06(s,1H),3.69(d,J=6.0Hz,2H),2.68(s,2H),2.13(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例32:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(苯并噻吩-2-基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.44(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,2H),8.00(dd,J=5.0,3.1Hz,3H),7.92(d,J=1.8Hz,0H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.68(dd,J=5.2,3.3Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.39(dd,J=8.9,7.2Hz,2H),6.39(d,J=7.1Hz,1H),3.38(dd,J=12.8,7.0Hz,3H),2.43(t,J=7.1Hz,3H),2.03(t,J=7.7Hz,3H).

實(shí)施例33:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,2H),7.75(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.40(t,J=1.9Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.29(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),5.89(d,J=7.0Hz,1H),3.70(dd,J=11.7,6.1Hz,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.12(d,J=7.0Hz,3H).

實(shí)施例34:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-(1,2-二羥基苯基))-1H-吲唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.17(s,1H),8.43(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),8.07-7.97(m,3H),7.82-7.62(m,6H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.47(dd,J=16.5,8.2Hz,4H),6.36(d,J=6.9Hz,1H),5.29(d,J=4.0Hz,1H),4.74(s,1H),4.59(d,J=4.5Hz,1H),3.46(t,J=5.8Hz,2H),3.39(dd,J=12.6,6.8Hz,3H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),2.01(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例35:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(3-甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]乙基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.59(d,J=5.9Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.98(s,3H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.66(dd,J=14.2,5.3Hz,3H),7.51(dd,J=12.9,8.8Hz,3H),7.38(s,1H),7.27(d,J=18.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.35(d,J=6.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(d,J=5.9Hz,2H),2.01(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例36:3-(6-((3-(3,5-二氯苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基)甲基)煙酰胺基)丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.24(s,0H),8.91(s,1H),8.69(s,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),8.13(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.76-7.62(m,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.26(d,J=8.2Hz,0H),7.02(s,0H),6.03(s,1H),3.87(s,1H),3.45(d,J=5.5Hz,1H),2.49(d,J=7.0Hz,2H).

實(shí)施例37:N-(4-{(1S)-1-[(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4,4-二甲基戊基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.18(s,1H),8.42(t,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=5.9Hz,2H),7.99(d,J=1.8Hz,2H),7.73(dd,J=8.4,4.0Hz,4H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.13-6.04(m,1H),3.81(s,3H),3.38(dd,J=15.8,9.9Hz,3H),2.60(s,1H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),2.29-2.15(m,1H),0.86(s,8H).

實(shí)施例38:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]丙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.06-7.81(m,3H),7.64(s,2H),7.58-7.31(m,8H),6.99(d,J=7.4Hz,2H),6.80(s,1H),5.55(s,1H),3.85(s,3H),3.59(s,2H),2.72(s,1H),2.57(s,2H),2.36(s,1H),1.28(dd,J=17.0,8.0Hz,1H),0.96(s,3H).

實(shí)施例39:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]環(huán)丙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

步驟H:3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到E制備得到。

步驟I:4-(環(huán)丙基(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯0℃下,向3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-吲唑(100mg,0.27mmol)的四氫呋喃溶液中加入三苯基膦(212mg,0.81mmol)。并在氮?dú)獗Wo(hù)下,加入中間體22(67mg,0.32mmol)和DIAD(136mg,0.675mmol)。反應(yīng)體系室溫下攪拌3小時(shí)。加壓除去溶劑并用層析柱(石油醚∶乙酸乙酯=10/1)分離得到標(biāo)題化合物(100mg,Yield=67%)。

步驟J:標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟J到L制備得到。1HNMR(400MHz,dmso)δ8.46(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(s,2H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),5.46(d,J=9.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.38(dd,J=18.8,12.1Hz,8H),2.53-2.35(m,6H),2.21-1.91(m,2H),0.79(dd,J=34.9,6.7Hz,2H),0.62(d,J=5.2Hz,2H),0.48(d,J=4.5Hz,1H).

實(shí)施例40:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]-4,4,4-三氟甲基丁基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=1.8Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.44(dd,J=17.3,7.9Hz,5H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.71(s,1H),5.75(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.69(d,J=4.8Hz,2H),3.08(d,J=9.0Hz,1H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),2.64-2.54(m,1H),2.28-2.13(m,2H).

實(shí)施例41:N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基]-3-二甲胺基丙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.37(m,2H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.20(s,1H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),6.18(s,1H),3.79(s,3H),3.63(s,2H),3.20(s,2H),2.74(s,6H),2.59(s,3H),1.30(d,J=10.3Hz,6H).

實(shí)施例42:N-(4-{(1R)-1-[(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4,4-二甲基戊基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.18(s,1H),8.42(t,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=5.9Hz,2H),7.99(d,J=1.8Hz,2H),7.73(dd,J=8.4,4.0Hz,4H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),6.13-6.04(m,1H),3.81(s,3H),3.38(dd,J=15.8,9.9Hz,3H),2.60(s,1H),2.44(t,J=7.0Hz,2H),2.29-2.15(m,1H),0.86(s,8H).

實(shí)施例43:N-((2H-四氮唑-5-基)甲基)-4-((S)-1-(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-基)乙基)苯甲酰胺

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.59(d,J=5.9Hz,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.98(s,3H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.66(dd,J=14.2,5.3Hz,3H),7.51(dd,J=12.9,8.8Hz,3H),7.38(s,1H),7.27(d,J=18.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.35(d,J=6.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(d,J=5.9Hz,2H),2.01(d,J=6.9Hz,3H).

實(shí)施例44:N-(4-{(1S)-1-[(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-3-甲磺酰基丙基}苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.90(d,J=1.9Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.39(d,J=7.9Hz,3H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),6.73(t,J=5.9Hz,1H),6.05(dd,J=10.1,4.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.66(dd,J=11.5,5.8Hz,2H),3.35-3.22(m,1H),3.11(t,J=7.4Hz,2H),2.98-2.84(m,4H),2.65(t,J=5.7Hz,2H).

實(shí)施例45:N-(4-{(1S)-1-[(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-2-氰乙基}苯甲酰基)-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.91(d,J=1.9Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.59-7.37(m,7H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),6.69(d,J=5.7Hz,1H),5.88(dd,J=10.1,4.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.68(dd,J=11.7,6.0Hz,2H),3.17(dd,J=13.9,10.5Hz,1H),2.77-2.59(m,3H),2.57-2.39(m,2H),0.91-0.75(m,2H).

實(shí)施例46:3-(4-(3-氨基-1-(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧苯基)-1H-吲唑-1-基)-3-氧代丙基)苯甲?;?-beta-丙氨酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.91(d,J=1.7Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.45(ddd,J=21.5,15.4,7.0Hz,7H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),6.82(s,1H),6.36(s,1H),5.89(dd,J=10.0,5.2Hz,1H),5.50(s,1H),3.83(s,3H),3.67(d,J=5.5Hz,2H),3.01(s,1H),2.72(d,J=6.8Hz,1H),2.66-2.53(m,2H),2.40-2.18(m,2H),0.86(d,J=6.5Hz,1H).

實(shí)施例47:N-(4-{(1S)-1-[(3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯)-1H-吲唑-1-基])-4,4-二甲基戊基}苯甲酰基)-beta-丙氨磺酸

標(biāo)題化合物通過實(shí)施例1所描述的步驟A到L制備得到。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.41(s,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,3H),7.68(dd,J=17.1,8.7Hz,5H),7.50(dd,J=19.1,8.4Hz,3H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.53-3.42(m,3H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.00(d,J=6.9Hz,3H).

生物測定

本發(fā)明化合物抑制胰高血糖素結(jié)合的能力以及其在治療或預(yù)防II型糖尿病及其相關(guān)病癥的能力通過以下體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

胰高血糖素刺激的細(xì)胞內(nèi)cAMP形成的抑制

在CHO細(xì)胞中轉(zhuǎn)染hGCGR的cDNA,48小時(shí)加入1200ug/ml G418篩選兩個(gè)星期,并挑單克隆細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng),免疫印跡方法驗(yàn)證GCGR的表達(dá)。

cAMP實(shí)驗(yàn):CHO-hGCGR細(xì)胞在完全培養(yǎng)基中(DMEM加入10%胎牛血清,100u/ml的青霉素和鏈霉素,以及500ug/ml的G418(Merck))培養(yǎng)3-4天時(shí)間,用不含胰蛋白酶的Versene(Life,15040-066)消化收集細(xì)胞,低速離心后去上清并用刺激緩沖液重懸細(xì)胞。DMSO梯度稀釋化合物(DMSO終濃度0.1%)。細(xì)胞首先與化合物室溫孵育30分鐘,再加入胰高血糖素(250pM)(諾和諾德)室溫孵育30分鐘,最后加入裂解液終止反應(yīng)并在室溫繼續(xù)放置1小時(shí)。按照HTRF-cAMP assay kit(Bisbio,b2AM4PEC)說明書在Envision(Perkin Elmer)讀取數(shù)據(jù),并用GraphPad Prism5處理數(shù)據(jù)。實(shí)施例對(duì)胰高血糖素受體抑制活性見表1。

表1,胰高血糖素受體抑制活性

當(dāng)前第1頁1 2 3 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1