本發(fā)明涉及一種羅氟司特N-氧化物的制備方法。
背景技術：
羅氟司特是由Altana Pharma公司研發(fā)的，第一個用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑，在人體內(nèi)大部分代謝為羅氟司特N-氧化物即N-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-3-環(huán)丙烷甲氧基-4-二氟甲氧基甲酰胺，羅氟司特N-氧化物的活性僅比羅氟司特弱2～3倍,也具有較高的PDE-4選擇性，在人體約90％的PDE-4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產(chǎn)生的，另外10％為羅氟司特原型產(chǎn)生。
羅氟司特化學結(jié)構如式(II)：
羅氟司特N-氧化物化學結(jié)構如式(I)：
與羅氟司特相比，羅氟司特N-氧化物可直接抑制細胞增生、肌成纖維細胞轉(zhuǎn)移、細胞外基質(zhì)形成及炎癥反應，并抑制由香煙提取物誘發(fā)的支氣管纖毛柱狀上皮細胞纖毛擺動頻率(CBF)降低及纖毛數(shù)量降低。同時，國際專利WO2001090076公開羅氟司特N-氧化物較羅氟司特對麻醉時間的抑制率低，透過血腦屏障的比例也更低，說明羅氟司特N-氧化物較羅氟司特在減小嘔吐(PDE-4抑制劑典型的不良反應)及精神不良反應方面更具優(yōu)勢。羅氟司特N-氧化物可作為COPD、哮喘、炎癥性腸病、自身免疫疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、中風、糖尿病等疾病治療的候選化合物。
目前國內(nèi)外已公開的合成化合物(I)的方法主要如下：
1)CN201210589704.8專利公開了通過羅氟司特化合物在過氧乙酸存在的條件下，反應得到羅氟司特活性化合物(N-氧化物)。
該路線中羅氟司特與過氧乙酸的比例為1:2-20，反應溫度為0-100℃，反應的產(chǎn)率低于25％。后處理通過柱層析分離純化，不符合工業(yè)需要。同時，過氧乙酸由于具有強氧化性，易發(fā)生爆炸，不便于運輸和大量存放。
2)WO2001090076公開了羅氟司特與單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP)在二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中回流反應48小時，后處理后通過硅膠柱層析方法分離純化，產(chǎn)率63％。
該路線氧化劑MMPP價格昂貴，反應時間長，硅膠柱層析純化，產(chǎn)率不高，過氧化物易殘留，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
3)向左娟、孫宏斌，羅氟司特N-氧化物的合成與晶型研究，中國藥科大學學報(2012)，43(6)，492-496公開了羅氟司特與間氯過氧苯甲酸反應，經(jīng)硅膠柱色譜分離，但是其過氧化物容易殘留。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比較，具有原料廉價、易得、安全，易于運輸存放，反應條件溫和，后處理簡單、易操作，無過氧化物殘留，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，工藝成本低的特點，適合工業(yè)生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種羅氟司特氮N-氧化物的制備方法，該制備方法反應產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，后處理方便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體而言，涉及一種式(I)所示的化合物的制備方法：
其中羅氟司特在C1-3有機酸和雙氧水存在的條件下發(fā)生反應生成化合物(I)。
本發(fā)明中雙氧水濃度沒有特別的限制，其中優(yōu)先20％～40％的濃度，進一步優(yōu)先30％的濃度。
本發(fā)明所述的反應中，C1-3有機酸在反應中既是溶劑也是反應試劑，在雙氧水作用下生成過氧乙酸參與反應。C1-3有機酸包括甲酸、醋酸、丙酸及其鹵素取代的甲酸、醋酸、丙酸。
本發(fā)明優(yōu)選方案，所述C1-3有機酸用量為溶劑量。
其中所述C1-3有機酸是指碳原子數(shù)為1、2或3的有機酸。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中所述的有機酸選自醋酸、丙酸、甲酸或者三氟醋酸；優(yōu)選醋酸或者三氟醋酸；進一步優(yōu)選醋酸。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中反應的溫度為30℃～110℃；優(yōu)選50～110℃；進一步優(yōu)選50～90℃；再進一步優(yōu)選70～90℃。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中羅氟司特和雙氧水摩爾比例小于等于1:1；優(yōu)選1:1～1:55；進一步優(yōu)選1:3～1:10；再進一步優(yōu)選1:5～1:10。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括：
a.羅氟司特與雙氧水的醋酸溶液發(fā)生反應；
b.經(jīng)過常規(guī)后處理得到化合物(I)；
作為選擇，c.將b步得到的化合物(I)進行重結(jié)晶。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中c步驟所述的重結(jié)晶，其使用的溶劑選自乙醇、異丙醇中的一種或兩者的混合液；優(yōu)選異丙醇或乙醇；進一步優(yōu)選異丙醇。
本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物的制備方法，其中a步驟(即羅氟司特與雙氧水的醋酸溶液發(fā)生反應)中反應溫度為50℃～110℃；優(yōu)選50℃～90℃；進一步優(yōu)選70～90℃；再優(yōu)選70℃。
本發(fā)明優(yōu)選方案，a步驟中羅氟司特和雙氧水摩爾比例小于等于1:1；優(yōu)選1:3～1:10。
本發(fā)明優(yōu)選方案，所述C1-3有機酸用量為溶劑量。
本發(fā)明所述的反應溫度指反應體系的溫度。
本發(fā)明所述的“常規(guī)后處理”是指本領域技術人員通常采用的和/或經(jīng)常使用的后處理方式，比如稀釋、pH調(diào)節(jié)、萃取、旋蒸、濃縮、洗滌、過濾、干燥及其它們的組合應用。本發(fā)明優(yōu)選的后處理為冰水稀釋反應液，調(diào)節(jié)溶液pH值至中性或偏堿性，萃取溶液，將萃取液干燥，過濾，濃縮至干。
本發(fā)明反應通過HPLC監(jiān)測反應進度。
本發(fā)明的詳細說明：
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
具體實施方式
以下通過具體實施例詳細說明本發(fā)明的實施過程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。
化合物的結(jié)構是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)，外標為85％磷酸水溶液。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
本發(fā)明所用羅氟司特購買于成都海品信醫(yī)藥科技有限公司，其他試劑可購買于泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
室溫為20℃～30℃。
實施例1：
羅氟司特N-氧化物的制備
三口反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至70℃攪拌6小時。反應結(jié)束，冷卻至室溫，將反應液倒入150mL冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度96.9％)。
重結(jié)晶：
將所得產(chǎn)物羅氟司特N-氧化物加入異丙醇(50mL)中，攪拌下加熱至80℃，大約20分鐘完全溶解，繼續(xù)攪拌30分鐘。將溶液自然冷卻至室溫，析出白色固體，抽濾，濾餅用冷的異丙醇洗滌(10mL×3)，得到純化后的白色固體羅氟司特N-氧化物(4.3g,產(chǎn)率82.7％,HPLC純度97.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.07(s,1H),8.72(s,2H),7.70-7.69(d,1H),7.65-7.62(dd,1H),7.36-7.34(d,1H),7.40-7.03(t,1H),3.99-3.97(d,2H),1.31-1.24(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.40-0.36(m,2H)；
LC-MS m/z(ESI):418.9[M+1]。
實施例2
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至30℃攪拌133小時。反應結(jié)束，將反應液冷卻，倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度92.9％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(4.0g,產(chǎn)率76.9％,HPLC純度95.1％)。
實施例3
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至40℃攪拌83小時。反應結(jié)束，將反應液冷卻至室溫，倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度95.1％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(4.2g,產(chǎn)率80.8％,HPLC純度96.4％)。
實施例4
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至50℃攪拌23小時。反應結(jié)束，冷卻反應液至室溫，把反應液倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物的(HPLC純度95.6％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(3.9g,產(chǎn)率75.0％,HPLC純度97.1％)。
實施例5
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(1g,2.48mmol)、醋酸(6.4mL)、30％的雙氧水(13mL,129mmol)，升溫至90℃攪拌3小時。反應結(jié)束，冷卻，倒入80mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(70mL×3)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度94.9％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，以乙醇為溶劑，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(0.8g,產(chǎn)率77.0％,HPLC純度97.0％)。
實施例6
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(6.3mL,62mmol)，升溫至110℃攪拌1.5小時。反應結(jié)束，將反應液冷卻，將其倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度96.5％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(3.99g,產(chǎn)率76.7％,HPLC純度96.9％)。
實施例7
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(3.78mL,37.2mmol)，升溫至70℃攪拌16小時。反應結(jié)束，將反應液冷卻，倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度95.5％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(4.23g,產(chǎn)率81.4％,HPLC純度96.8％)。
實施例8
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(5g,12.4mmol)、醋酸(24mL)、30％的雙氧水(8.82mL,86.8mmol)，升溫至70℃攪拌6小時。反應結(jié)束，冷卻，將反應液倒入150mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度94.5％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(3.90g,產(chǎn)率75.0％,HPLC純度97.0％)。
實施例9
羅氟司特N-氧化物的制備
反應瓶中加入羅氟司特(1g,2.48mmol)、醋酸(4.8mL)、30％的雙氧水(2.52mL,24.8mmol)，升溫至70℃攪拌7小時。反應結(jié)束，將反應液冷卻，倒入70mL的冰水中，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7～8，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到羅氟司特N-氧化物(HPLC純度97.5％)。
參照實施例1重結(jié)晶的方法，以乙醇為溶劑，重結(jié)晶得到純化的白色固體羅氟司特N-氧化物(0.74g,產(chǎn)率71.2％,HPLC純度98.4％)。