本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺鹽的合成方法。

背景技術(shù)：

丙型病毒性肝炎，簡稱丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50%-85%將轉(zhuǎn)化為慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最終將導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅生命安全。HCV主要通過血液、針刺、吸毒等方式傳播。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與全球丙型肝炎病毒感染相關(guān)的死亡率（肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡）將繼續(xù)增加，HCV的防治已成為世界主要的公共衛(wèi)生問題之一。

目前，丙肝的治療仍以抗病毒為主，市場上的抗丙肝藥物有聚二乙醇干擾素（PEN-IFN）和利巴韋林聯(lián)合治療；HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑（Telaprevir、Boceprevir、Simeprevir）；HCV NS5A蛋白酶抑制劑（Daclatasvir）；核苷類聚合酶抑制劑（sofosbuvir）、非核苷類聚合酶抑制劑、基因治療等。新上市的療效顯著的抗病毒藥物價格普遍昂貴，如Sofosbuvir用于12周療程的價格為84,000 美元（在美國，28片/瓶裝Sovaldi的批發(fā)商采購成本（WAC）費用為2.8萬美元，即每片1000美元，大多數(shù)患者需要治療12周，總費用將達(dá)8.4萬美元），這個價格讓大部分收入偏低的患者難以承受。所以，開發(fā)具備高效低毒、療效顯著持久且價格低廉的藥物，有著深遠(yuǎn)的社會意義。

(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸或鹽是美國Gilead公司開發(fā)的抗丙肝藥物GS-5816的重要中間體。GS-5816是一類NS5A蛋白酶抑制劑，目前處于臨床試驗2期。該藥與PSI-7977（Sofosbuvir）聯(lián)用治療基因1-6型的試驗已進(jìn)入臨床試驗3期，有望在2016年上市。當(dāng)前，Gilead已公布將GS-5816及其與PSI-7977（sofosbuvir）的復(fù)方在91個不發(fā)達(dá)國家的生產(chǎn)和銷售權(quán)授權(quán)給印度8家制藥公司。上市后，這些不發(fā)達(dá)國家的HCV患者將享受到價格相對低廉的抗HCV藥物治療。

現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法主要以L-羥基脯氨酸為原料，或經(jīng)多步反應(yīng)得到產(chǎn)物，如WO2012068234中所示，對L-羥基脯氨酸的N原子和羧基進(jìn)行保護(hù)，羥基苯磺酸化后上氰基增加碳原子，再氧化成羧基進(jìn)而還原為羥基，最后再上甲基得到甲氧基甲基。該方法存在反應(yīng)路線長，原料成本和生產(chǎn)成本高，純化難，收率低等缺點?；蛘呷鏤S20130115194所示，以(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯為反應(yīng)物，與（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯反應(yīng)，得到(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸甲酯，隨后經(jīng)氫化還原和酯解反應(yīng)，得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，該方法因使用了重氮化合物而存在一定的安全隱患問題。

因此，針對以上問題，從原子經(jīng)濟(jì)性和成本以及環(huán)保的角度出發(fā)，設(shè)計一種全新的(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸合成路線，具有易純化，高收率，

原料成本和生產(chǎn)成本低， 安全性好的特點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種（4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺鹽的新合成方法，通過成鹽體系，使得氧化體系效率更高，產(chǎn)品更易于純化分離，所獲得的產(chǎn)品質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，原料成本和生產(chǎn)成本相對較低，且不存在安全隱患問題，即經(jīng)濟(jì)又環(huán)保。

本發(fā)明的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺鹽(TM)的合成方法，包括以下步驟：

a.將(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸（IM3）與NR₁R₂R₃胺化物反應(yīng)，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺鹽(IM4)；

b. 將(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺鹽(IM4)經(jīng)鈀碳?xì)浠€原反應(yīng)制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺鹽(TM)；

，

其中，所述R₁、R₂、R₃獨立選自氫和烴基化合物；

進(jìn)一步，步驟a中，所述胺化物中R₁、R₂、R₃獨立選自C₁-C₆的烴基化合物；或者，所述R₁為氫，R₂和R₃獨立選自C₁-C₈的烴基化合物；或者R₁和R₂均為氫，R₃選自C₁-C₁₀的烴基化合物；

進(jìn)一步，步驟a中，所述胺化合物為叔丁胺、二環(huán)己胺、芐胺、（S）-苯乙胺、金剛烷胺中的一種；

進(jìn)一步，步驟a中，所述(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸（IM3）采用如下方法制得：將（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通過Wittig反應(yīng)制得，

；

進(jìn)一步，所述Wittig反應(yīng)的反應(yīng)試劑為甲氧基甲基三苯基氯化鏻，或甲氧基甲基三苯基氯化鏻與叔丁醇鉀、正丁基鋰、氫化鈉、二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物；

進(jìn)一步，每一種反應(yīng)試劑反應(yīng)試劑與（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的摩爾量之比為1～3:1；

進(jìn)一步，所述（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通過如下方法制得：

將L-羥基脯氨酸(RM1)經(jīng)過Boc保護(hù)得到N-Boc-L-羥基脯氨酸(IM1)后再經(jīng)氧化反應(yīng)；

；

進(jìn)一步，所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)試劑為二氯異氰尿酸鈉、次氯酸鈉、四甲基哌啶氮氧化物中的一種或其混合物；

進(jìn)一步，步驟b中，所述鈀碳?xì)浠€原反應(yīng)的溶劑為水。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的一種（4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺鹽的新合成方法，通過成鹽體系，使得氧化體系效率更高，產(chǎn)品更易于純化分離，所獲得的產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，通過中間體IM4(IM3的鹽)直接氫化得到產(chǎn)物，減少了反應(yīng)步驟,原料成本和生產(chǎn)成本相對較低，且不存在安全隱患問題，即經(jīng)濟(jì)又環(huán)保。

具體實施方式

實施例一

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:

于2L反應(yīng)瓶中，加入131.13g(1mol) L-羥基脯氨酸和500mL 水，攪拌使其溶解，再加入約240g 飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=8~9。反應(yīng)液加熱到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完畢后，保溫20~25℃反應(yīng)18h, 減壓蒸餾，蒸去體系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰鹽浴冷卻至0~5℃，用4N HCl 調(diào)節(jié)PH=2~3, 水相中加入固體NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用300mL 飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h, 過濾，濾液濃縮后得油狀物，靜置后成白色固體，重量230g，收率99.0%；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:

3L 反應(yīng)瓶中加入120g (0.52mol) N-Boc-L-羥基脯氨酸, 2400mL 二氯甲烷， 114.1g (0.52mol) 二氯異氰尿酸鈉(SDIC), 攪拌并冷卻。向反應(yīng)瓶中分批次加入4.1g (0.026mol) 四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO), 并控制溫度在0~10℃內(nèi)。反應(yīng)完成后，過濾，濾液濃縮后得白色固體97.6g,收率82.0%；

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 500mL THF, 降溫至-80~-70℃，分批次加入218mL (348mmol, 2.0eq) 正丁基鋰溶液，攪拌反應(yīng)2小時后，升溫至10~20℃反應(yīng)，得酒紅色溶液，再降溫至-5~0℃。滴加含有40g(174mmol,1.0eq) IM2 的THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加二環(huán)己胺(262mmol,1.5eq)成鹽，過濾得到IM4，收率77.9%，純度95%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：

向250mL 燒瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二環(huán)己胺鹽， 70mL 水，0.7g 10%鈀碳。用氮氣置換瓶內(nèi)空氣三次，再用氫氣置換瓶內(nèi)氮氣三次，20~25℃反應(yīng)12h。過濾，濾液用酸調(diào)節(jié)PH=3, 用乙酸乙酯萃取，濃縮，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得游離酸，收率70~80%，純度99%。

實施例二

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:

于2L反應(yīng)瓶中，加入131.13g(1mol) L-羥基脯氨酸和500mL 水，攪拌使其溶解，再加入約240g 飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=8~9。反應(yīng)液加熱到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完畢后，保溫20~25℃反應(yīng)18h, 減壓蒸餾，蒸去體系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰鹽浴冷卻至0~5℃，用4N HCl 調(diào)節(jié)PH=2~3, 水相中加入固體NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用300mL 飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h, 過濾，濾液濃縮后得油狀物，靜置后成白色固體，重量230g，收率99.0%；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:

向2L 反應(yīng)瓶中加入176.4g (0.43mol) N-Boc-L-羥基脯氨酸, 500mL 二氯甲烷和6克(0.038mol)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，攪拌并冷卻到0℃。向反應(yīng)瓶中滴加次氯酸鈉溶液 (0.86mol， 2.0e), 反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和KHSO4溶液，調(diào)節(jié)PH到2左右，過濾，收集濾餅，烘干后得白色固體130g，收率74%；

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入77.5g (226mmol,1.3eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 500mL THF, 降溫至-5~0℃，分批次加入16.8g (421mmol, 2.2eq) 氫化鈉。升溫至10~20℃反應(yīng)，得桔紅色溶液，降溫至-5~0℃。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2 的150mL THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)24h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃滴加二環(huán)己胺(262mmol,1.5eq)成鹽，過濾得到IM4，收率81.6%，純度96%。

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：

向250mL 燒瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺鹽， 70mL甲醇，0.7g 10%鈀碳。用氮氣置換瓶內(nèi)空氣三次，再用氫氣置換瓶內(nèi)氮氣三次，0~5℃反應(yīng)24h。過濾，濾液濃縮后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸調(diào)節(jié)PH為3，分層，有機(jī)相經(jīng)過干燥，過濾，濃縮，再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得游離酸，收率70~75%，純度99%。

實施例三

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:

于2L反應(yīng)瓶中，加入131.13g(1mol) L-羥基脯氨酸和500mL 水，攪拌使其溶解，再加入約240g 飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=8~9。反應(yīng)液加熱到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完畢后，保溫20~25℃反應(yīng)18h, 減壓蒸餾，蒸去體系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰鹽浴冷卻至0~5℃，用4N HCl 調(diào)節(jié)PH=2~3, 水相中加入固體NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用300mL 飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h, 過濾，濾液濃縮后得油狀物，靜置后成白色固體，重量230g，收率99.0%；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:

3L 反應(yīng)瓶中加入120g (0.52mol) N-Boc-L-羥基脯氨酸, 2400mL 二氯甲烷， 114.1g (0.52mol) SDIC(二氯異氰尿酸鈉), 攪拌并冷卻。向反應(yīng)瓶中分批次加入4.1g (0.026mol) 四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO), 并控制溫度在0~10℃內(nèi)。反應(yīng)完成后，過濾，濾液濃縮后得白色固體97.6g,收率82.0%。

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向2L 反應(yīng)瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 800mL THF, 降溫至-80~--70℃，滴加218mL (435mmol, 2.5eq)二異丙基氨基鋰，得桔紅色溶液。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2 的250mL THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL甲基叔丁基醚分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加叔丁胺(262mmol， 1.5eq)成鹽，過濾得到IM4，收率77.0%，純度97%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：

向250mL 燒瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(S)苯乙胺鹽， 70mL 乙醇，0.7g 10%鈀碳。用氮氣置換瓶內(nèi)空氣三次，再用氫氣置換瓶內(nèi)氮氣三次，20~25℃反應(yīng)12h。過濾，得到TM的濾液，濃縮，用乙醇/正己烷重結(jié)晶得銨鹽5.5g, 收率75%，純度99%。

實施例四

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:同實施例1；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同實施例2；

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入89.5g (261mmol,1.5eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 400mL THF, 降溫至-5~0℃，分批次加入48.7g (435mmol, 2.5eq) 叔丁醇鉀。升溫至10~20℃反應(yīng)，得桔紅色溶液，降溫至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的 THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加（S）-苯乙胺(262mmol)成鹽，過濾得到IM4，收率62.1%，純度96%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：同實施例3。

實施例五

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:

于2L反應(yīng)瓶中，加入131.13g(1mol) L-羥基脯氨酸和500mL 水，攪拌使其溶解，再加入約240g 飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)PH=8~9。反應(yīng)液加熱到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完畢后，保溫20~25℃反應(yīng)18h, 減壓蒸餾，蒸去體系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰鹽浴冷卻至0~5℃，用4N HCl 調(diào)節(jié)PH=2~3, 水相中加入固體NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用300mL 飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥2h, 過濾，濾液濃縮后得油狀物，靜置后成白色固體，重量230g，收率99.0%；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同實施例1

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入131g (348mmol,2.0eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF, 降溫至-5~0℃，分批次加入39.0g (348mmol, 2.0eq) 叔丁醇鉀。升溫至10~20℃反應(yīng)，得桔紅色溶液，降溫至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加芐胺(262mmol)成鹽，過濾得到IM4，收率41.1%，純度99%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：

向250mL 燒瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺鹽， 70mL甲醇，0.7g 10%鈀碳。用氮氣置換瓶內(nèi)空氣三次，再用氫氣置換瓶內(nèi)氮氣三次，0~5℃反應(yīng)24h。過濾，濾液濃縮后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸調(diào)節(jié)PH為3，分層，有機(jī)相經(jīng)過干燥，過濾，濃縮，再用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得游離酸，收率70~75%，純度99%。

實施例六

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:同實施例1；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同實施例2；

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 400mL THF, 降溫至-5~0℃，分批次加入39.0g (348mmol, 2.0eq) 叔丁醇鉀。升溫至20~30℃反應(yīng)，得桔紅色溶液，降溫至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加金剛烷胺(262mmol)成鹽，過濾得到IM4，收率65%，純度97%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：同實施例2。

實施例七

N-Boc-L-羥基脯氨酸（IM1）的合成:同實施例2；

(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同實施例2；

(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸銨鹽(IM4)的合成：

氮氣保護(hù)下，向1L 反應(yīng)瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻， 400mL THF, 降溫至-5~0℃，分批次加入47.2g (421mmol, 2.2eq) 叔丁醇鉀。升溫至30~40℃反應(yīng)，得桔紅色溶液，降溫至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完畢后，升溫至10~20℃反應(yīng)12h, 滴加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。攪拌30min, 過濾，濾餅用3×50mL 水洗滌。合并水相，水相中加入40%檸檬酸，調(diào)節(jié)PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有機(jī)相，于20~30℃，滴加三亞乙基二胺DABCO (262mmol)成鹽，過濾得到IM4，收率60%，純度97%；

(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其鹽(TM)的合成：

向250mL 燒瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二環(huán)己胺鹽， 70mL 水，0.7g 10%鈀碳。用氮氣置換瓶內(nèi)空氣三次，再用氫氣置換瓶內(nèi)氮氣三次，20~25℃反應(yīng)12h。過濾，濾液用酸調(diào)節(jié)PH=3, 用乙酸乙酯萃取，濃縮，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得游離酸，收率70~80%，純度99%。

最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。