相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年12月24日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)62/096,748的優(yōu)先權(quán)利益，其公開內(nèi)容通過引用全文合并于此。
背景技術(shù)：
：盡管已經(jīng)在治療hiv和aids中獲得進(jìn)展，但hiv感染仍然是全球性的健康問題。作為這類治療的部分，經(jīng)常使用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrti)，特別是作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(haart)治療方案的部分。盡管它們是有效的，但許多已知的nnrti存在著缺陷，因?yàn)樗鼈兊氖褂门c可能導(dǎo)致藥物抗性的hiv病毒的突變相關(guān)。因此，仍然需要進(jìn)一步開發(fā)有效的nntri。本文描述了式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、包含這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和制劑及使用和制備這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在某些實(shí)施方式中，本公開涉及式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體，其中q是x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，條件是x1、x2和x3中最多2個(gè)是n；r1是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r2是-h、-cn、-ora、-nrarb、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r3是-h、-ora、-sra、-nrarb、-nhc(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r4是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r5是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r6是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r7是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r8是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r9是-h、c1-6烷基或c3-10環(huán)烷基，其中各c1-6烷基和c3-10環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r10是-h、c1-6烷基或c3-10環(huán)烷基，其中各c1-6烷基和c3-10環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r11獨(dú)立地是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其可能相同或不同，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r12獨(dú)立地是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn或-no2；其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基和5-10元雜環(huán)基任選被選自鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn和-no2,基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基(其可能相同或不同)取代；各ra和rb獨(dú)立地是-h、-nh2、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基和5-10元雜芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)r13基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；或ra和rb與它們所連接的原子一起形成5-10元雜環(huán)；和各r13獨(dú)立地是-cn、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基或5-10元雜環(huán)基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及包含單位劑量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制品。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及一種抑制需要的受試者中的逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括向所述受試者施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及用于治療或預(yù)防需要的受試者的hiv感染的方法，包括向所述受試者施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及一種用于預(yù)防受試者的hiv感染的方法，包括向受試者施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，受試者處于感染hiv病毒的風(fēng)險(xiǎn)中，如具有已知與感染hiv病毒相關(guān)的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子的受試者。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及一種用于治療或預(yù)防需要的受試者的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種另外的治療劑結(jié)合向受試者施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及用于醫(yī)學(xué)治療的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及用于治療或預(yù)防受試者的hiv病毒感染的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防受試者的hiv病毒感染的藥物的用途。本文公開了本公開的另外的實(shí)施方式。附圖說明圖1顯示了某些化合物抗hiv-1rt(逆轉(zhuǎn)錄酶)突變體的抗性譜的結(jié)果。具體實(shí)施方式以下說明理解為認(rèn)為是所要求保護(hù)的主題的示例說明而不是意圖限制所附權(quán)利要求到闡明的特定實(shí)施方式。在整個(gè)該公開中使用的標(biāo)題為方便的目的提供而非解釋為以任何方式限制權(quán)利要求。在任何標(biāo)題下闡明的實(shí)施方式可以與在任何其它標(biāo)題下闡明的實(shí)施方式組合。除非另外定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同含義?；瘜W(xué)基團(tuán)前方或末尾的連接號(hào)為方便起見指示與母體部分的連接點(diǎn)；化學(xué)基團(tuán)可以用或不用一個(gè)或多個(gè)連接號(hào)描繪而不喪失其普通含義。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)中的線繪制的波浪線或通過化學(xué)結(jié)構(gòu)中的線繪制的斷線指示基團(tuán)的連接點(diǎn)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中的斷線指示任選的鍵。前綴例如“cu-v”或(cu-cv)表示后接基團(tuán)具有u至v個(gè)碳原子。例如，“c1-6烷基”表示烷基具有1至6個(gè)碳原子。當(dāng)本文中使用商品名時(shí)，想要的是獨(dú)立地包括商品名產(chǎn)品和商品名產(chǎn)品的活性藥物成分。如本文中和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一”和“一個(gè)”及“該”包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文清楚地指定其它的情況。因此，例如，所稱的“該化合物”包括多個(gè)這種化合物且所稱的“該分析”包括對(duì)一種或多種分析的指稱，等等。如本文中使用的“烷基”是直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴基。例如，烷基基團(tuán)可以具有1至20個(gè)碳原子(即(c1-20)烷基)，或烷基基團(tuán)可以具有1至10個(gè)碳原子(即(c1-10)烷基)，或烷基基團(tuán)可以具有1至8個(gè)碳原子(即(c1-8)烷基)或1至6個(gè)碳原子(即(c1-6)烷基)或1至4個(gè)碳原子(即(c1-4)烷基)。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、1-丙基(n-pr，正丙基，-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr，異丙基，-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu，正丁基，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu，異丁基，-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu，仲丁基，-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu，叔丁基，-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基，-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)和辛基(-(ch2)7ch3)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單一全碳芳族環(huán)或多環(huán)稠合全碳環(huán)體系，其中該環(huán)中的至少一個(gè)是芳族的。例如，在某些實(shí)施方式中，芳基基團(tuán)具有6至20個(gè)環(huán)碳原子、6至14個(gè)環(huán)碳原子或6至12個(gè)環(huán)碳原子。芳基包括苯基。芳基還包括具有約9至20個(gè)碳原子的多環(huán)稠合環(huán)體系(例如，包含2、3或4個(gè)環(huán)的環(huán)體系)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中其它環(huán)可以是芳族的或非芳族的(即，碳環(huán))。這樣的多環(huán)稠合環(huán)體系任選地在所述多環(huán)稠合環(huán)體系的任何碳環(huán)部分上被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))氧代基團(tuán)取代。當(dāng)化合價(jià)要求允許時(shí)，多環(huán)稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺和橋接鍵相互連接。還應(yīng)理解，當(dāng)提及特定原子成員范圍的芳基(例如6-12元芳基)時(shí)，該原子范圍是針對(duì)芳基的總環(huán)(環(huán)的)原子。例如，6元芳基將包括苯基，并且10元芳基將包括萘基和1,2,3,4-四氫萘基。芳基的非限制性實(shí)例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基等?！胺蓟榛笔侵钙渲信c碳原子鍵合的氫原子中的一個(gè)被本文所述的芳基替代的如本文中定義的烷基(即，芳基-烷基-部分)?！胺蓟榛敝械耐榛?-6個(gè)碳原子的烷基(即芳基(c1-c6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。“硼酸”是指-b(oh)2基團(tuán)。“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。合適的硼酸酯衍生物包括式-b(or)2的那些，其中各r獨(dú)立地是烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基。另外，-b(or)2的兩個(gè)r基團(tuán)可以在一起形成環(huán)狀酯，例如，具有結(jié)構(gòu)其中各r可能相同或不同。硼酸酯的實(shí)例包括硼酸頻哪醇酯和硼酸兒茶酚酯?！碍h(huán)烷基”是指具有3至20個(gè)環(huán)碳原子(例如3-12個(gè)環(huán)原子，例如3至10個(gè)環(huán)原子)的單一飽和或部分不飽和的全碳環(huán)(即，c3-20環(huán)烷基)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”還包括多環(huán)稠合的、飽和的和部分不飽和的全碳環(huán)體系(例如，包含2、3或4個(gè)碳環(huán)的環(huán)體系)。因此，環(huán)烷基包括多環(huán)碳環(huán)，如雙環(huán)碳環(huán)(例如，具有約6至12個(gè)環(huán)碳原子的雙環(huán)碳環(huán)，例如雙環(huán)[3.1.0]己烷和雙環(huán)[2.1.1]己烷)和多環(huán)碳環(huán)(例如具有至多約20個(gè)環(huán)碳原子的三環(huán)和四環(huán)碳環(huán))。當(dāng)化合價(jià)要求允許時(shí)，多環(huán)稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺和橋接鍵相互連接。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基和1-環(huán)己-3-烯基。“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中該烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被o、s或nrq替代(或如果被替代的碳原子是具有oh、sh或n(rq)2的末端碳)，其中各個(gè)rq獨(dú)立地是h或(c1-c6)烷基。例如，(c1-c8)雜烷基意指其中c1-c8烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被可能相同或不同的雜原子(例如，o、s、nrq、oh、sh或n(rq)2)替代的雜烷基。雜烷基的實(shí)例包括，但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羥乙基和n,n’-二甲基丙胺。雜烷基的雜原子可以任選地被氧化或烷基化。雜原子可以位于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置，或者位于該基團(tuán)連接到該分子的其余部分的位置。實(shí)例包括，但不限于-ch2och3、-ch2ch2nhch3、-ch2ch2n(ch3)-ch3、-ch2sch2ch3、-s(o)ch3、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2och3、-chchn(ch3)ch3、-ch2nhoch3和-ch2oc(ch3)3。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在環(huán)中具有至少一個(gè)碳以外的原子的單一芳族環(huán)，其中所述原子選自氧、氮和硫；該術(shù)語(yǔ)還包括具有至少一個(gè)這樣的芳族環(huán)的多環(huán)稠合環(huán)體系，該多環(huán)稠合環(huán)體系在下文進(jìn)一步描述。因此，該術(shù)語(yǔ)包括在環(huán)中約1至6個(gè)環(huán)碳原子和約1-4個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單一芳族環(huán)。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，條件是環(huán)是芳族的。這樣的環(huán)包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。該術(shù)語(yǔ)還包括多環(huán)稠合環(huán)體系(例如，包含2、3或4個(gè)環(huán)的環(huán)體系)，其中如上定義的雜芳基基團(tuán)與選自以下的一個(gè)或多個(gè)環(huán)稠合以形成多環(huán)稠合環(huán)體系：雜芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、雜環(huán)烷基(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、環(huán)烷基(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。因此，雜芳基(單一芳族環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)體系)具有約1-20個(gè)環(huán)碳原子和約1-6個(gè)環(huán)雜原子。這樣的多環(huán)稠合環(huán)體系可以任選地在所述稠合環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)部分上被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3或4個(gè))氧代基團(tuán)取代。當(dāng)化合價(jià)要求允許時(shí)，多環(huán)稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺和橋接鍵相互連接。應(yīng)理解，多環(huán)稠合環(huán)體系的單個(gè)環(huán)可以相對(duì)于彼此以任何順序連接。還應(yīng)理解，多環(huán)稠合環(huán)體系(如以上對(duì)于雜芳基定義的)的連接點(diǎn)可以在多環(huán)稠合環(huán)體系的任何位置(包括多環(huán)稠合環(huán)體系的雜芳基、雜環(huán)、芳基或碳環(huán)部分)處和多環(huán)稠合環(huán)體系的任何適合的原子(包括碳原子和雜原子，例如氮)處。示例性雜芳基包括，但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫雜茚基(thianaphthenyl)。本文所用的“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指單一飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)或非芳族多環(huán)體系，其在環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子(至少一個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子)。除非另有規(guī)定，雜環(huán)烷基具有5至約20個(gè)環(huán)原子，例如5至14個(gè)環(huán)原子，例如5至10個(gè)環(huán)原子。因此，該術(shù)語(yǔ)包括單一飽和或部分不飽和的環(huán)(例如，3、4、5、6或7元環(huán))，其在環(huán)中具有約1至6個(gè)環(huán)碳原子和約1至3個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子。該術(shù)語(yǔ)還包括單一飽和或部分不飽和的環(huán)(例如，5、6、7、8、9或10元環(huán))，其在環(huán)中具有約4至9個(gè)環(huán)碳原子和約1至3個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子。當(dāng)化合價(jià)要求允許時(shí)，多環(huán)稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺和橋接鍵相互連接。雜環(huán)烷基包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丙烷、咪唑烷、亞氨基-咪唑烷酮、嗎啉、環(huán)氧乙烷(環(huán)氧化物)、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、奎寧環(huán)、n-溴吡咯烷、n-氯哌啶等?！皻溲趸被颉盁N基”是指-oh基團(tuán)?！把醮?oxo)”是指雙鍵的氧(＝o)。在其中氧代基團(tuán)鍵合于sp2氮原子的化合物中，指示n-氧化物。應(yīng)理解，化學(xué)基團(tuán)的組合可以被使用且是本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的。例如，基團(tuán)“羥烷基”是指連接于烷基的羥基。術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”意思是之后描述的事件或狀況可以但不是必須發(fā)生，且該描述包括其中該事件或狀況發(fā)生的情況和其中其不發(fā)生的情況。本文所用的“互變異構(gòu)體”是指彼此不同在于質(zhì)子的位置和/或電子分布的化合物異構(gòu)體。因此，預(yù)期和描述質(zhì)子遷移互變異構(gòu)體和價(jià)鍵互變異構(gòu)體兩者，且應(yīng)理解，對(duì)于給定化合物可以存在超過兩種互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)體的實(shí)例包括，但不限于烯醇-酮互變異構(gòu)體：胺-烯胺互變異構(gòu)體：內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)體：酰胺-亞胺酸互變異構(gòu)體：胺-亞胺互變異構(gòu)體：和包含與環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分兩者連接的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，如存在于吡唑類、咪唑類、苯并咪唑類、三唑類和四唑類中的(參見，例如，smith,march'sadvancedorganicchemistry(5thed.),pp.1218-1223,wiley-interscience,2001；katritzkya.和elgueroj等,thetautomerismofheterocycles,academicpress(1976))?！八帉W(xué)上可接受的”是指可用于制備適合獸醫(yī)和人體藥物應(yīng)用的藥物組合物的化合物、鹽、組合物、劑型和其它材料。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性(或可以轉(zhuǎn)化為具有該活性的形式)的化合物鹽。這樣的鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的或與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽，及在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子(例如鈉或鉀)、堿土金屬離子(例如鈣或鎂)或鋁離子)替代或者與有機(jī)堿如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等配位時(shí)形成的鹽。這一定義中還包括銨和取代或季銨化的銨鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性非限制性列表可見于s.m.birge等人，j.pharm.sci.,66，第1-19頁(yè)(1977)和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,r.hendrickson,ed.,21stedition,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa,(2005),p.732,表38-5中，這兩者由此通過引用并入本文?！笆茉囌摺焙汀皩?duì)象”是指人、家畜(例如，狗和貓)、農(nóng)畜(例如，牛、馬、綿羊、山羊和豬)、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、豚鼠、豬、兔、狗和猴)等等。如本文所用的，“治療”或“處理”是用于獲得有益或期望的結(jié)果的途徑。出于本公開的目的，有益或期望的結(jié)果包括，但不限于癥狀緩解和/或癥狀程度降低和/或防止與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的惡化。在一個(gè)實(shí)施方式中，“治療”或“處理”包括以下的一種或多種：a)抑制疾病或病癥(例如，減少由疾病或病癥引起的一種或多種癥狀，和/或降低疾病或病癥的程度)；b)減緩或阻止與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或病癥，延遲疾病或病癥的惡化或進(jìn)展)；和c)減輕疾病或病癥，例如導(dǎo)致臨床癥狀消退、改善疾病狀態(tài)、延遲疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量和/或延長(zhǎng)生存期。如本文所用的，“延遲”疾病或病癥的發(fā)展意味著推遲、阻礙、減緩、阻滯、穩(wěn)定和/或推遲疾病或病癥的發(fā)展。這種延遲可以具有不同的時(shí)間長(zhǎng)度，取決于疾病的歷史和/或被治療的個(gè)體。如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的，充分或顯著的延遲實(shí)際上可以涵蓋預(yù)防，因?yàn)閭€(gè)體不發(fā)生該疾病或病癥。例如，“延遲”aids發(fā)展的方法是與不使用該方法相比時(shí)，在給定時(shí)間范圍內(nèi)降低疾病發(fā)展的概率和/或在給定時(shí)間范圍內(nèi)減輕疾病程度的方法。這樣的比較可以是基于使用統(tǒng)計(jì)上顯著的數(shù)量的受試者的臨床研究。例如，可以使用已知方法，例如確認(rèn)個(gè)體的hiv+狀態(tài)和評(píng)估個(gè)體的t細(xì)胞計(jì)數(shù)或其他aids發(fā)展指征，例如極度疲勞、體重減輕、持續(xù)性腹瀉、高燒、頸部、腋窩或腹股溝的腫脹淋巴結(jié)，或已知與aids相關(guān)的機(jī)會(huì)性病癥(例如，通常不存在于具有功能性免疫系統(tǒng)的個(gè)體中，但確實(shí)在aids患者中發(fā)生的病癥)的存在，來檢測(cè)艾滋病的發(fā)展。發(fā)展也可以是指可能在最初檢測(cè)不到的疾病進(jìn)展，并且包括發(fā)病、復(fù)發(fā)和發(fā)作。如本文所用的，“預(yù)防”或“防止”是指防止疾病或病癥發(fā)作的方案，使得疾病的臨床癥狀不發(fā)生。因此，“預(yù)防”涉及在受試者體內(nèi)可檢測(cè)到的疾病跡象之前對(duì)受試者施用治療(例如，施用治療性物質(zhì))(例如，在受試者中不存在可檢測(cè)到的傳染劑(例如病毒)的情況下向?qū)κ茉囌呤┯弥委熜晕镔|(zhì))。受試者可以是處于發(fā)生疾病或紊亂的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體，例如具有已知與疾病或紊亂的發(fā)展或發(fā)病相關(guān)的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)體。因此，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防hiv感染”是指對(duì)不具有可檢測(cè)的hiv感染的受試者施用抗hiv治療性物質(zhì)。應(yīng)理解，抗hiv預(yù)防性治療的受試者可以是處于感染hiv病毒的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。如本文所用的，“處于風(fēng)險(xiǎn)中”的個(gè)體是處于發(fā)生待治療的病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。“處于風(fēng)險(xiǎn)中”的個(gè)體可以具有或不具有可檢測(cè)的疾病或病癥，并且在本文所述方法的治療之前可以表現(xiàn)出或不表現(xiàn)出可檢測(cè)的疾病。“處于風(fēng)險(xiǎn)中”表示個(gè)體具有一種或多種所謂的風(fēng)險(xiǎn)因子，其是與疾病或病癥的發(fā)生相關(guān)的并且是本領(lǐng)域已知的可測(cè)量的參數(shù)。具有這些風(fēng)險(xiǎn)因子中的一種或多種的個(gè)體與不具有這些風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)體相比具有更高的發(fā)生疾病或病癥的概率。例如，處于aids的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體是具有hiv的那些。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指有效引發(fā)期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的量，包括當(dāng)施用于受試者以治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)疾病的這種治療的化合物的量。有效量將根據(jù)化合物，疾病及其嚴(yán)重程度，以及待治療的受試者的年齡、體重等而變化。有效量可以包括量的范圍。如本領(lǐng)域所理解的，有效量可以是在一個(gè)或多個(gè)劑量中，即可能需要單一劑量或多個(gè)劑量以達(dá)到期望的治療終點(diǎn)。如果在與一種或多種其他藥劑結(jié)合的情況下，可以實(shí)現(xiàn)或?qū)崿F(xiàn)期望或有益的結(jié)果，則可以在施用一種或多種治療劑的情況下考慮有效量，并且可以考慮以有效量給予單一藥劑。由于化合物的綜合作用(例如，累加或協(xié)同效應(yīng))，可以任選地降低任何共施用化合物的合適劑量。除了明確地另外定義，本公開包括本文中詳述的化合物的所有互變異構(gòu)體，即使僅一種互變異構(gòu)體明確地表示(例如，在可能存在兩種互變異構(gòu)體的對(duì)的情況中，兩種互變異構(gòu)體形式均通過一種互變異構(gòu)體形式的表示來意指和描述)。例如，如果提及包含內(nèi)酰胺的化合物(例如，通過結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱)，應(yīng)理解相應(yīng)的內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)體被這一公開包括且將其描述為好像內(nèi)酰亞胺單獨(dú)地或與內(nèi)酰胺一起明確地闡述。在可能存在超過兩種互變異構(gòu)體的情況中，本公開包括所有這些互變異構(gòu)體，即使僅單一互變異構(gòu)體形式通過化學(xué)名稱和/或結(jié)構(gòu)明確地描繪。本文中詳述的組合物可以包含立體異構(gòu)體的外消旋或非外旋混合物的本公開的化合物或可以包含作為基本上純的異構(gòu)體的本公開的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。如果化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或具有不對(duì)稱取代的雙鍵，則它們可以以立體異構(gòu)形式存在，且因此可以作為單個(gè)立體異構(gòu)體或作為混合物產(chǎn)生。除非另外指示，該描述意圖包括單個(gè)立體異構(gòu)體以及混合物。用于確定立體化學(xué)和立體異構(gòu)體的分離的方法是本領(lǐng)域中公知的(參見，例如，advancedorganicchemistry的第4章,4thed.,j.march,johnwileyandsons,newyork,1992)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，本公開還包括可以用一種或多種同位素(如，但不限于氘(2h或d))在任何或所有原子處以高于天然存在的同位素比率富集的任何本文中公開的化合物。還公開了其中連接于碳原子的1至n個(gè)氫原子可以被氘原子或d替代的化合物，其中n是分子中的氫原子的數(shù)目。如本領(lǐng)域中已知的，氘原子是氫原子的非放射性的同位素。這些化合物可以提高對(duì)代謝的抗性，且因此可用于在施用于哺乳動(dòng)物時(shí)增加化合物的半衰期。參見，例如，foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”,trendspharmacol.sci.,5(12):524-527(1984)。這些化合物通過本領(lǐng)域中公知的方式合成，例如通過采用其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘替代的起始材料。本文中描述的給定式的化合物涵蓋所公開的化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物和氘代形式，除非另外指明。取決于特定取代基，式i的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。應(yīng)理解，兩種或更多種互變異構(gòu)形式可以對(duì)于給定化合物結(jié)構(gòu)存在。例如，式i的化合物(其中r2是-oh)可以以至少以下互變異構(gòu)形式存在：如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，各種其它互變異構(gòu)形式可以存在且意圖被式i的化合物涵蓋。本文中的一些描述明確地提到“其互變異構(gòu)體”，但應(yīng)理解，即使不存在這樣的表述，也意指和描述互變異構(gòu)體。此外，應(yīng)理解式i的化合物可以基于化合物的特定環(huán)境在各種互變異構(gòu)形式之間轉(zhuǎn)換或以各形式的各種不同比率存在。本文中公開的化合物可以包含手性中心，其可以是(r)或(s)構(gòu)型或其可以包含它們的混合物。因此，在適用的情況下，本公開包括單獨(dú)的或以任何比例混合的本文所述化合物的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體可以包括，但不限于對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物及其組合。這些立體異構(gòu)體可以使用常規(guī)技術(shù)制備和分離，或者通過使對(duì)映異構(gòu)起始材料進(jìn)行反應(yīng)或者通過分離本公開的化合物的異構(gòu)體。本公開的化合物可以是具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的根據(jù)式(i)的化合物，其可以是(r)或(s)構(gòu)型或其可以包含它們的混合物。本公開包括式i的化合物的外消旋混合物和式(i)的分離異構(gòu)體或其任何變體。在本公開的化合物中存在超過一個(gè)手性中心的情況下，一些、沒有或所有手性中心可以是對(duì)映體富集的。因此，式(i)的化合物的混合物可以相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)手性中心是外消旋的和/或相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)手性中心是對(duì)映體富集的。本公開涉及式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中q是x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，條件是x1、x2和x3中最多2個(gè)是n；r1是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r2是-h、-cn、-ora、-nrarb、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r3是-h、-ora、-sra、-nrarb、-nhc(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r4是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r5是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r6是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-ch2c(o)nrarb、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r7是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r8是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r9是-h、c1-6烷基或c3-10環(huán)烷基，其中各c1-6烷基和c3-10環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r10是-h、c1-6烷基或c3-10環(huán)烷基，其中各c1-6烷基和c3-10環(huán)烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r11獨(dú)立地是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或c1-6雜烷基，其可能相同或不同，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r12獨(dú)立地是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn或-no2；其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基和5-10元雜環(huán)基任選被選自鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn和-no2基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基(其可能相同或不同)取代；各ra和rb獨(dú)立地是-h、-nh2、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基和5-10元雜芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)r13基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；或ra和rb與它們所連接的原子一起形成5-10元雜環(huán)；和各r13獨(dú)立地是-cn、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基或5-10元雜環(huán)基。在式(i)的某些實(shí)施方式中，r2是-h、-cn、-ora或c1-6烷基。在式(i)的某些實(shí)施方式中，r2是-cn。在一個(gè)變型中，本公開涉及式(ii)的化合物(其為式(i)的化合物)或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：其中q是x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，條件是x1、x2和x3中最多2個(gè)是n；r1是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素或c1-6烷基，其中c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r3是-h、-ora、-nrarb、-nhc(o)nrarb、c1-6烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r4是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、c1-6烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r5是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、c1-6烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r6是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、c1-6烷基或c1-6雜烷基，其中各c1-6烷基和c1-6雜烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r7是c1-6烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r8是c1-6烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2，其中各c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r9是-h或c1-6烷基，其中c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；r10是-h或c1-6烷基，其中c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r11獨(dú)立地是-h、-cn、-ora、-c(o)ora、鹵素或c1-6烷基，其可能相同或不同，其中c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r12基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；各r12獨(dú)立地是c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn或-no2；其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基和5-10元雜環(huán)基任選被選自鹵素、-ora、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-sra、-s(o)1-2ra、-s(o)2f、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-n3、-cn和-no2基團(tuán)的1、2、3、4或5個(gè)取代基(其可能相同或不同)取代；各ra和rb獨(dú)立地是-h、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基或5-10元雜芳基，其中各c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基、5-10元雜環(huán)基、c6-10芳基和5-10元雜芳基任選被1、2、3、4或5個(gè)r13基團(tuán)(其可能相同或不同)取代；或ra和rb與它們所連接的原子一起形成5-10元雜環(huán)；和各r13獨(dú)立地是-cn、鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜烷基或5-10元雜環(huán)基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，q是在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，q是在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，其中x1、x2和x3中的2個(gè)是n。在某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，其中x1、x2和x3中的一個(gè)是n。在某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3各自獨(dú)立地是n或c(r11)，其中x1、x2和x3中沒有一個(gè)是n。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3各自是c(r11)。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3各自是ch。在某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是c(r11)；和x3是c(r11)。在某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是ch；和x3是ch。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是n；和x3是c(r11)。在某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是c(r11)；和x3是n。在某些實(shí)施方式中，x1是c(r11)；x2是n；和x3是c(r11)。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r1是-h或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r1是-h。在某些實(shí)施方式中，r1是c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r1是甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3是c(r11)；各r11獨(dú)立地選自-h、-cn、-ora、鹵素和c1-6烷基；和r1選自-h、-cn、-ora、鹵素和c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，x1、x2和x3是c(r11)；各r11是-h；和r1是-h。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是c(r11)；和x3是c(r11)；各r11獨(dú)立地選自-h、-cn、-ora、鹵素和c1-6烷基；和r1選自-h、-cn、-ora、鹵素和c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是c(r11)；和x3是c(r11)；各r11是-h；和r1選自-h和c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，x1是n；x2是c(r11)；和x3是c(r11)；各r11是-h；和r1是-h。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，式(i)或(ii)的選自在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，式(i)或(ii)的是在某些實(shí)施方式中，式(i)或(ii)的是在某些實(shí)施方式中，式(i)或(ii)的是在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r3是-h、-ora、-nrarb、-nhc(o)nrarb、c1-6烷基或c1-6雜烷基。在某些實(shí)施方式中，r3是-h、-ora、-nrarb或-nhc(o)nrarb。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r3是-nrarb或-ora。在某些實(shí)施方式中，r3是-nh2或-oh。在某些實(shí)施方式中，r3是-nrarb。在某些實(shí)施方式中，r3是-nrarb，其中各ra和rb獨(dú)立地是-h或c1-6烷基，其中c1-6烷基任選被1、2、3、4或5個(gè)r13基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，r3是-nrarb，其中各ra和rb獨(dú)立地是-h或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r3是-nrarb，其中各ra和rb獨(dú)立地是-h、甲基、丁基或環(huán)丙基甲基。在某些實(shí)施方式中，r3是-nh2。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r3是-ora。在某些實(shí)施方式中，r3是-oh。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r3是-h。在某些實(shí)施方式中，r3是-nhc(o)nrarb。在某些實(shí)施方式中，r3是-nhc(o)nh2。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r4是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r4是-h或-ora。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r5是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r5是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb或c1-6烷基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r6是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb或c1-6烷基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r6是-h。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r4、r5和r6中的兩個(gè)-h且r4、r5和r6中的一個(gè)是-h、-ora、鹵素、-no2、-cn、-nrarb、-nhc(o)nrarb或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r4、r5和r6中的兩個(gè)是-h且r4、r5和r6中的一個(gè)是-h、-ora、鹵素、-no2、-nrarb或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r4、r5和r6中的兩個(gè)是-h且r4、r5和r6中的一個(gè)是-h、-och3、鹵素、-no2、-nh2或甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r4、r5和r6是-h。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r7是c1-6烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2。在某些實(shí)施方式中，r7是c1-6烷基、鹵素或-ora。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r8是c1-6烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn或-no2。在某些實(shí)施方式中，r8是c1-6烷基、鹵素或-ora。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r7和r8相同且選自c1-6烷基、c1-6雜烷基、鹵素、-ora、-cn和-no2。在某些實(shí)施方式中，r7和r8相同且選自c1-6烷基、鹵素或-ora。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r7和r8是c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r7和r8是甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r7和r8是-ora。在某些實(shí)施方式中，r7和r8是-och3。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r7和r8是鹵素。在某些實(shí)施方式中，r7和r8是氟。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r9是-h或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r9是-h或甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r10是-h或c1-6烷基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r10是-h或甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r9是-h或c1-6烷基；和r10是-h或c1-6烷基。在某些實(shí)施方式中，r9是-h或甲基；和r10是-h或甲基。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，r9和r10是-h。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，q選自在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，q是應(yīng)理解式(i)和(ii)的q的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，q是和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，q是和r3是-oh。應(yīng)理解式(i)和(ii)的r7的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，r7是甲基和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，r7是甲基和r3是-oh。應(yīng)理解式(i)和(ii)的r8的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，r8是甲基和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，r8是甲基和r3是-oh。應(yīng)理解式(i)和(ii)的r4、r5和r6的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，r4、r5和r6各自是-h；和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，r4、r5和r6各自是-h；和r3是-oh。應(yīng)理解式(i)和(ii)的x1、x2和x3的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，x1、x2和x3各自是ch；和r3是-nh2。在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，x1是n；x2是ch；和x3是ch；和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，x1是n；x2是ch；和x3是ch；和r3是-oh。在另一個(gè)變型中，x1、x2和x3各自是ch；和r3是-oh。應(yīng)理解式(i)和(ii)的r1的任何變量可以與式(i)和(ii)中r3的任何變量組合，正如各個(gè)和每個(gè)組合具體地和單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)和(ii)的一個(gè)變型中，r1是氫和r3是-nh2。在另一個(gè)變型中，r1是氫和r3是-oh。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，其中r3是-nh2，化合物可以具有任何一種或多種以下結(jié)構(gòu)特征：a)x1、x2和x3各自是ch；b)r7是甲基；c)r8是甲基；d)q是和e)r4、r5和r6各自是-h。在一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(e)中的至少一種。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(e)中的兩種或更多種(且在某些變型中，特征(a)-(e)中的所有)。在特定的變型中，化合物符合特征(a)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)和(d)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)和(e)。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，其中r3是-oh，化合物可以具有任何一種或多種以下結(jié)構(gòu)特征：a)x1是n；x2是ch；和x3是ch；b)r7是甲基；c)r8是甲基；d)q是和e)r4、r5和r6各自是-h。在一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(e)中的至少一種。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(e)中的兩種或更多種(且在某些變型中，特征(a)-(e)中的所有)。在特定的變型中，化合物符合特征(a)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)和(d)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)和(e)。在式(i)和(ii)的某些實(shí)施方式中，其中q是化合物可以具有任何一種或多種以下結(jié)構(gòu)特征：a)x1、x2和x3各自是ch或者x1是n；x2是ch；和x3是ch；b)r3是-nh2或-oh；c)r7和r8是甲基；d)r4、r5和r6各自是-h。在一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(d)中的至少一種。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)-(d)中的兩種或更多種(且在某些變型中，特征(a)-(d)中的所有)。在特定的變型中，化合物符合特征(a)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)和(b)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)、(b)和(c)。在另一個(gè)變型中，化合物符合特征(a)、(b)和(d)。本公開涉及以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本公開涉及以下化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：本公開涉及以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：及其互變異構(gòu)體如藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可以用常規(guī)載體(例如，無活性的成分或賦形劑材料)制備，常規(guī)載體可以按照常規(guī)實(shí)踐進(jìn)行選擇。片劑可以含有賦形劑，包括助流劑、填充劑、粘合劑等。含水組合物可以以無菌的形式制備，并且當(dāng)預(yù)期以口服給藥以外的形式遞送時(shí)，通?？梢允堑葷B的。所有組合物可以任選含有賦形劑，如rowe等，handbookofpharmaceuticalexcipients，5thedition,americanpharmacistsassociation,1986中列舉的那些。賦形劑可以包括抗壞血酸和其它抗氧化劑、螯合劑(如edta)、碳水化合物(如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素)、硬脂酸等。在某些實(shí)施方式中，組合物涉及固體劑型，包括固體口服劑型。組合物的ph值范圍可以從約3到約11，但通常是約7到10。雖然將活性成分單獨(dú)施用是可能的，但是可能優(yōu)選將它們作為藥物組合物形式存在。組合物(用于獸醫(yī)還是人類應(yīng)用)包含至少一種式(i)的化合物以及一種或多種可接受的載體和任選地其它治療成分。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物包含式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的載體和一種其它的治療成分。載體是“可接受的”，其含義是與組合物的其它成分相容并且在生理上對(duì)其接受者而言無害。組合物包括適合于各種施用途徑(包括口服施用)的那些。組合物可以便利地以單位劑型存在，并且可以通過制藥領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備。這類方法包括將活性成分(例如，式(i)的化合物或其藥用鹽)與一種或多種非活性成分(例如，載體、藥物賦形劑等)結(jié)合的步驟。組合物可以通過均勻和緊密地使活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者結(jié)合，且然后如果必要，使產(chǎn)物成形來制備。技術(shù)和制劑一般可以在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,lippincottwiliamsandwilkins,philadelphia,pa.,2006中找到?？梢詫⑦m合于口服施用的本文所述的組合物作為離散單元(單位劑型)存在，包括但不限于各自包含預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。本文公開的藥物組合物包含一種或多種本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選地其它其它治療劑。包含活性成分的藥物組合物可以是適合預(yù)定施用方法的任何形式。例如，當(dāng)用于口服使用時(shí)，可以制備片劑、糖錠劑、錠劑、水或油懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。預(yù)期用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備，并且這類組合物可以含有一種或多種試劑，包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供可口的制備物。含有與適用于制造片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或可以通過已知的技術(shù)包衣，包括微膠囊化，以延遲在胃腸道中的崩解和吸附，且由此在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，可以單獨(dú)使用或與蠟一起使用時(shí)間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？梢耘c非活性成分組合以產(chǎn)生劑型的活性成分的量可以根據(jù)預(yù)期的治療對(duì)象和特定施用方式而變化。例如，在一些實(shí)施方式中，用于口服施用于人的劑型可以含有用適宜和方便量的載體材料(例如，非活性成分或賦形劑材料)配制的約1至1000mg的活性物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，載體材料在總組合物的約5至約95％(重量：重量)之間變化。應(yīng)理解，除了以上特別提及的成分外，這些實(shí)施方式的組合物可以包括關(guān)于所述組合物類型的本領(lǐng)域中常規(guī)的其它試劑，例如適合于口服施用的那些組合物可以包括矯味劑。在某些實(shí)施方式中，在一種變型中，包含本文公開的活性成分(式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的組合物不含有影響活性成分被代謝的速率的試劑。因此，應(yīng)理解，在某些實(shí)施方式中，包含式(i)的化合物的組合物不包含將影響(例如，減緩、阻礙或延遲)式(i)的化合物或與式(i)的化合物分開地、順序地或同時(shí)地施用的任何其它活性成分的代謝的試劑。還應(yīng)理解，在某些實(shí)施方式中，在本文中詳細(xì)描述的任何方法、試劑盒、制品等不包含將影響(例如，減緩、阻礙或延遲)式(i)的化合物或與式(i)中任一的化合物分開地、順序地或同時(shí)地施用的任何其它活性成分的代謝的試劑。使用方法本文公開了抑制需要的個(gè)體中的hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括向該個(gè)體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是已經(jīng)感染hiv的人。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是已經(jīng)感染hiv但未發(fā)生aids的人。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是處于發(fā)生aids的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是已經(jīng)感染hiv且已經(jīng)發(fā)生aids的人。在本文公開的方法的某些實(shí)施方式中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與用于治療hiv的另一活性成分(如hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑(capsidpolymerizationinhibitor)和用于治療hiv的其它藥物，及其組合)分開地、順序地或同時(shí)地施用于該個(gè)體。在某些實(shí)施方式中，公開了用于治療或預(yù)防個(gè)體(例如，人)的hiv病毒感染的方法，包括向該個(gè)體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，公開了用于抑制個(gè)體(例如，人)的hiv病毒、治療aids或延遲aids的發(fā)作的方法，包括向該個(gè)體施用任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，公開了用于預(yù)防個(gè)體(例如，人)的hiv感染的方法，包括向該個(gè)體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，該個(gè)體處于感染hiv病毒的風(fēng)險(xiǎn)中，如具有一種或多種已知與感染hiv病毒相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)體。在某些實(shí)施方式中，公開了用于治療個(gè)體(例如，人)的hiv感染的方法，包括向該個(gè)體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，公開了用于治療個(gè)體(例如，人)的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種另外的治療劑結(jié)合向需要的個(gè)體施用治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該另外的治療劑選自hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，及其組合。在某些實(shí)施方式中，公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于hiv病毒感染(例如，hiv-1或hiv病毒(例如，hiv-1)的復(fù)制或者aids或者延遲個(gè)體(例如，人)的aids的發(fā)作)的醫(yī)學(xué)治療中。在某些實(shí)施方式中，公開了任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備治療hiv病毒感染或hiv病毒的復(fù)制或者aids或者延遲個(gè)體(例如，人)的aids的發(fā)作的藥物。一個(gè)實(shí)施方式涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于hiv感染或aids的預(yù)防性或治療性治療中或者用于aids的治療性治療或延遲aids的發(fā)作。在某些實(shí)施方式中，公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療個(gè)體(例如，人)的hiv病毒感染的藥物的用途。在某些實(shí)施方式中，公開了任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于hiv病毒感染的預(yù)防性或治療性治療中。在某些實(shí)施方式中，在該使用方法中，施用是對(duì)于需要治療的個(gè)體(例如，人)。在某些實(shí)施方式中，在該使用方法中，施用是對(duì)于處于發(fā)生aids的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體(例如，人)。本文公開了用于治療中的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療hiv病毒感染或hiv病毒的復(fù)制或者aids或者延遲個(gè)體(例如，人)中aids的發(fā)作的方法中。本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防需要的個(gè)體的hiv的方法中。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是感染hiv的人。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是感染hiv但未發(fā)生aids的人。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是處于發(fā)生aids的風(fēng)險(xiǎn)中的人。在某些實(shí)施方式中，需要的個(gè)體是感染hiv且已經(jīng)發(fā)生aids的人。本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于aids的治療性治療或延遲aids的發(fā)作。本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于hiv感染的預(yù)防性或治療性治療。在某些實(shí)施方式中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用作研究工具(例如，在受試者中或在體外研究hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制)。施用途徑具有式(i)的一種或多種本文中公開的化合物(本文中也稱為活性成分)可以通過適合于待治療病癥的任何途徑施用。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)等。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑可以根據(jù)例如接受者的狀況而變化。在某些實(shí)施方式中，所公開的化合物是可口服生物利用的并且可以口服給藥。給藥方案化合物，例如式(i)的化合物，可以根據(jù)有效的給藥方案向個(gè)體施用所需的時(shí)間段或持續(xù)時(shí)間，例如至少約一個(gè)月、至少約2個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約6個(gè)月或者至少約12個(gè)月或更長(zhǎng)。在一個(gè)變型中，化合物在個(gè)體壽命的期間以每日或間歇的時(shí)間表施用?；谑┯冕t(yī)師的判斷，可以在治療過程中調(diào)節(jié)式(i)的化合物的劑量或給藥頻率?；衔锟梢砸杂行Я渴┯糜趥€(gè)體(例如，人)。在某些實(shí)施方式中，化合物每天施用一次。本文公開的化合物(例如，任何式(i)的化合物)可以以有效的式i的化合物的劑量施用。例如，該劑量可以是10mg-1000mg的化合物，如75mg-100mg的化合物。組合在某些實(shí)施方式中，公開了用于治療或預(yù)防患有hiv感染或處于hiv感染的風(fēng)險(xiǎn)中的人的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種(例如，一種、二種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合向人施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，公開了用于治療患有hiv感染或處于hiv感染的風(fēng)險(xiǎn)中的人的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種(例如，一種、二種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合向人施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本公開涉及用于治療hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種適合于治療hiv感染的另外的治療劑組合向需要的患者施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和另一種用于治療hiv的活性成分，其用于治療或預(yù)防hiv的方法中。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于治療hiv的另一種活性成分選自hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，及其組合。本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防hiv的方法中，其中式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與用于治療hiv的另一種活性成分同時(shí)、單獨(dú)或順序地施用。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于治療hiv的另一種活性成分選自hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，及其組合。本文公開的化合物(例如，任何式(i)的化合物)可以以式i的化合物的任何劑量(例如，10mg-1000mg的化合物或75mg-100mg的化合物)與一種或多種另外的治療劑組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，公開了包含本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如，一種、二種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，公開了包含與一種或多種(例如，一種、二種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。在以上實(shí)施方式中，另外的治療劑可以是抗-hiv劑。例如，在一些實(shí)施方式中，另外的治療劑選自hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、hiv進(jìn)入抑制劑(例如，ccr5抑制劑、gp41抑制劑(即，融合抑制劑)和cd4附著抑制劑)、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、g6pd和nadh-氧化酶抑制劑、hiv疫苗、hiv成熟抑制劑、潛伏逆轉(zhuǎn)劑(例如，組蛋白脫乙酰酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶c(pkc)激活劑和brd4抑制劑)、靶向hiv衣殼的化合物(“衣殼抑制劑”，例如，衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑、hivp24衣殼蛋白抑制劑)、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑、基于免疫的療法(例如pd-1調(diào)節(jié)劑、pd-l1調(diào)節(jié)劑、toll樣受體調(diào)節(jié)劑、il-15激動(dòng)劑)、hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白(例如，fab衍生物)(包括靶向hivgp120或gp41的那些)、用于hiv的組合藥物、hivp17基質(zhì)蛋白抑制劑、il-13拮抗劑、肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶a調(diào)節(jié)劑、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑、補(bǔ)體c5a受體拮抗劑、dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hivvif基因調(diào)節(jié)劑、hiv-1病毒感染因子抑制劑、tat蛋白抑制劑、hiv-1nef調(diào)節(jié)劑、hck酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑、混合譜系激酶-3(mlk-3)抑制劑、rev蛋白抑制劑、整聯(lián)蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調(diào)節(jié)劑、含comm結(jié)構(gòu)域蛋白1調(diào)節(jié)劑、hiv核糖核酸酶h抑制劑、retrocyclin調(diào)節(jié)劑、cdk-9抑制劑、樹突狀icam-3結(jié)合非整聯(lián)蛋白1抑制劑、hivgag蛋白抑制劑、hivpol蛋白抑制劑、補(bǔ)體因子h調(diào)節(jié)劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶pc9刺激劑、atp依賴性rna解旋酶ddx3x抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶引發(fā)復(fù)合物抑制劑、pi3k抑制劑、如公開于如下文獻(xiàn)中的那些的化合物：wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)，以及wo2013/006792(pharmaresources)，及其他用于治療hiv的藥物，以及其組合。在某些實(shí)施方式中，另外的治療劑選自hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑及其組合。在某些實(shí)施方式中，式(i)的化合物配制成片劑，其可任選地含有一種或多種可用于治療hiv的其它化合物。在某些實(shí)施方式中，片劑可以含有用于治療hiv的另一種活性成分，例如hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑及其組合。在某些實(shí)施方式中，這樣的片劑適合于每天一次給藥。在某些實(shí)施方式中，另外的治療劑選自以下的一種或多種：(1)組合藥物，其選自(依發(fā)韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、(艾維雷韋+考西司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、多替拉韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、多替拉韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、多替拉韋+利匹韋林、硫酸阿扎那韋+考西司他、地瑞那韋+考西司他、依發(fā)韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽+恩曲他濱+考西司他+艾維雷韋、vacc-4x+羅米地新、地瑞那韋+替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽+恩曲他濱+考西司他、aph-0812、拉替拉韋+拉米夫定、(洛匹那韋+利托那韋)、硫酸阿扎那韋+利托那韋、(齊多夫定+拉米夫定，azt+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定，abc+azt+3tc)、(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱，tdf+ftc)、替諾福韋+拉米夫定和拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯；(2)hiv蛋白酶抑制劑，選自氨普那韋、阿扎那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、布瑞那韋、地瑞那韋、dg-17、tmb-657(ppl-100)和tmc-310911；(3)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑，選自地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、奈韋拉平、依曲韋林、達(dá)匹韋林、多拉韋林、利匹韋林、依發(fā)韋侖、km-023、vm-1500、香菇多糖(lentinan)和aic-292；(4)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑，選自和ec(地達(dá)諾新，ddl)、齊多夫定、恩曲他濱、去羥肌苷、司他夫定、扎西他濱、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、氨多索韋、艾夫他濱、阿洛夫定、phosphazid、福齊夫定替酯(fozivudinetidoxil)、阿立他濱、氨多索韋、kp-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、阿德福韋、阿德福韋雙特戊酯和festinavir；(5)hiv整合酶抑制劑，選自姜黃素、姜黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡?？崴嵫苌铩⒔鹁人?、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韋、艾維雷韋、多替拉韋和卡替拉韋；(6)hiv非催化位點(diǎn)，或變構(gòu)的，整合酶抑制劑(ncini)，選自cx-05168、cx-05045和cx-14442；(7)hivgp41抑制劑，選自恩夫韋肽、西夫韋肽(sifuvirtide)和艾博衛(wèi)泰(albuvirtide)；(8)hiv進(jìn)入抑制劑，選自塞尼韋羅(cenicriviroc)；(9)hivgp120抑制劑，選自radha-108(receptol)和bms-663068；(10)ccr5抑制劑，選自阿拉韋羅、維立韋羅、馬拉韋羅、塞尼韋羅、pro-140、adaptavir(rap-101)、trb-220(tak-220)和vmip(haimipu)；(11)cd4附著抑制劑，選自伊巴珠單抗；(12)cxcr4抑制劑，選自普樂沙福、alt-1188、vmip和haimipu；(13)藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，選自考西司他和利托那韋；(14)基于免疫的治療，選自dermavir、白細(xì)胞介素-7、lexgenleucel-t(vrx-496)、plaquenil(羥氯喹)、proleukin(阿地白介素，il-2)、干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、羥基脲、霉酚酸酯(mpa)及其酯衍生物麥考酚酸莫酯(mmf)、wf-10、利巴韋林、il-2、il-2xl、il-12、聚合物聚乙烯亞胺(pei)、gepon、vgv-1、mor-22、bms-936559、toll-樣受體調(diào)節(jié)劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、林托莫德和ir-103；(15)hiv疫苗，選自肽疫苗、重組亞基蛋白疫苗、活載體疫苗、dna疫苗、病毒樣顆粒疫苗(假病毒疫苗)、cd4衍生肽疫苗、疫苗組合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、pep-6409、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、multicladedna重組腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、vrc-hivmab060-00-ab、avx-101、tatoyi疫苗、avx-201、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多價(jià)-iclc佐劑化疫苗、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、ags-004、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、vichrepol、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、thv-01、tuti-16、vgx-3300、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、tl-01、sav-001、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr和dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)；(16)hiv抗體，雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白(例如fab衍生物)，包括bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些，其選自巴維昔單抗(bavituximab)、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、kd-247、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹單抗)、vrc01、a32、7b2、10e8和vrc07；(17)潛伏反轉(zhuǎn)劑，選自組蛋白去乙酰酶抑制劑，如羅米地新、伏立諾他、帕比司他；蛋白酶體抑制劑如velcade；蛋白激酶c(pkc)激活劑例如indolactam、prostratin、ingenolb和dag-內(nèi)酯、離子霉素、gsk-343、pma、saha、brd4抑制劑、il-15、jq1、disulfram和兩性霉素b；(18)hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑，選自偶氮二甲酰胺；(19)hiv成熟抑制劑，選自bms-955176和gsk-2838232；(20)pi3k抑制劑，選自伊德利塞(idelalisib)、azd-8186、布帕利塞(buparlisib)、clr-457、匹替利司(pictilisib)、來那替尼、利戈舍替(rigosertib)、利戈舍替鈉、en-3342、tgr-1202、阿吡利塞(alpelisib)、度維利塞(duvelisib)、ucb-5857、他司利塞(taselisib)、xl-765、吉達(dá)利塞(gedatolisib)、vs-5584、可泮利塞(copanlisib)、cai乳清酸鹽、哌立福新、rg-7666、gsk-2636771、ds-7423、帕奴利塞(panulisib)、gsk-2269557、gsk-2126458、cudc-907、pqr-309、incb-040093、匹拉利塞(pilaralisib)、bay-1082439、甲磺酸普喹替尼、sar-245409、amg-319、rp-6530、zstk-474、mln-1117、sf-1126、rv-1729、索諾利塞(sonolisib)、ly-3023414、sar-260301和clr-1401；(21)以下文獻(xiàn)中公開的化合物：wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2013/006792(pharmaresources)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)；和(22)用于治療hiv的其它藥物，選自tr-452、mk-8591、rep9、cyt-107、阿拉泊韋、nov-205、ind-02、美騰法林、pgn-007、acemannan、gamimune、scy-635、prolastin、1,5-二咖啡?？鼘幩?、bit-225、rpi-mn、vssp、hlviral、imo-3100、sb-728-t、rpi-mn、vir-576、hgtv-43、mk-1376、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、mazf基因療法、blockaide和pa-1050040(pa-040)。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種另外的治療劑組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種另外的治療劑組合。在其它實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與三種另外的治療劑組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與四種另外的治療劑組合。所述一種、兩種、三種、四種或更多種另外的治療劑可以是選自同一治療劑類別的不同治療劑，和/或它們可以選自不同類別的治療劑。在特定的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑組合。在另一特定的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種或四種或更多種另外的治療劑組合，所述另外的治療劑選自：拉替拉韋、(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱，tdf+ftc)、馬拉韋羅、恩夫韋肽、(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定，abc+azt+3tc)、阿德福韋、阿德福韋雙特戊酯、(艾維雷韋+考西司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、考西司他、(依發(fā)韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、阿扎那韋、硫酸阿扎那韋、多替拉韋、艾維雷韋、(洛匹那韋+利托那韋)、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿扎那韋+利托那韋、地瑞那韋、拉米夫定、prolastin、福沙那韋、福沙那韋鈣、依發(fā)韋侖、(齊多夫定+拉米夫定，azt+3tc)、依曲韋林、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、干擾素、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、阿地白介素、扎西他濱、替拉那韋、氨普那韋、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、radha-108(receptol)、hlviral、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、依發(fā)韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一另外的治療劑及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二另外的治療劑組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一另外的治療劑和第二另外的治療劑組合，其中所述第二另外的治療劑是恩曲他濱。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與10mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與25mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。本文中公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以該化合物的任何劑量(例如，10mg至1000mg的化合物、10mg至500mg或75mg至100mg的化合物)與本文中公開的藥劑組合，如同每種劑量組合具體和單獨(dú)地列出一樣。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。本文中公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以該化合物的任何劑量(例如，10mg至1000mg的化合物、10mg至500mg或75mg至100mg的化合物)與本文中公開的藥劑組合，如同每種劑量組合具體和單獨(dú)地列出一樣。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)本文中公開的化合物與如上所述的一種或多種另外的治療劑組合時(shí)，組合物的組分作為同時(shí)或順序的方案施用。當(dāng)順序施用時(shí)，組合可以在兩次或更多次施用中施用。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物在單位劑型中與一種或多種另外的治療劑組合用于同時(shí)施用于患者，例如作為用于口服施用的固體劑型。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物與一種或多種另外的治療劑一起施用。本文中公開的化合物與一種或多種另外的治療劑的共同施用通常是指同時(shí)或順序施用本文中公開的化合物和一種或多種另外的治療劑，使得治療有效量的本文公開的化合物和一種或多種另外的治療劑同時(shí)存在于患者體內(nèi)。共同施用包括在施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑之前或之后施用單位劑量的本文公開的化合物，例如在施用一種或多種另外的治療劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)施用本文公開的化合物。例如，在一些實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的本文中公開的化合物，然后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑?；蛘?，在其它實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的本文中公開的化合物。在一些實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的本文中公開的化合物，然后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑。在其它實(shí)施方式下，首先施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑，隨后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的本文中公開的化合物。在某些實(shí)施方式中，提供了用于治療或預(yù)防具有hiv感染或處于hiv感染的風(fēng)險(xiǎn)中的人的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合向人施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了用于治療具有hiv感染或處于hiv感染的風(fēng)險(xiǎn)中的人的hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合向人施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了包含與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本公開提供了用于治療hiv感染的方法，包括與治療有效量的一種或多種適合于治療hiv感染的另外的治療劑組合向需要的患者施用治療有效量的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種另外的治療劑組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種另外的治療劑組合。在其它的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與三種另外的治療劑組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與四種另外的治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種另外的治療劑可以是選自相同治療劑類別的不同治療劑，和/或它們可以選自不同治療劑類別。hiv聯(lián)合療法的施用在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物與一種或多種另外的治療劑一起施用。本文中公開的化合物與一種或多種另外的治療劑的共同施用通常是指同時(shí)或順序施用本文中公開的化合物和一種或多種另外的治療劑，使得治療有效量的本文公開的化合物和一種或多種另外的治療劑同時(shí)存在于患者體內(nèi)。當(dāng)順序施用時(shí)，該組合可以在兩次或更多次施用中施用。共同施用包括在施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑之前或之后施用單位劑量的本文公開的化合物。例如，可以在施用一種或多種另外的治療劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)施用本文公開的化合物。在一些實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的本文中公開的化合物，然后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑?；蛘?，首先施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的本文中公開的化合物。在其它的實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的本文中公開的化合物，然后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑。在再其它的實(shí)施方式中，首先施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑，隨后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的本文中公開的化合物。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物在單位劑型中與一種或多種另外的治療劑組合用于同時(shí)施用于患者，例如作為用于口服施用的固體劑型。在某些實(shí)施方式中，式(i)的化合物配制成片劑，其可任選地含有一種或多種可用于治療hiv的其他化合物。在某些實(shí)施方式中，片劑可以含有用于治療hiv的另一種活性成分，例如hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑及其組合。在某些實(shí)施方式中，這樣的片劑適合于每天一次給藥。hiv聯(lián)合療法在以上實(shí)施方式中，另外的治療劑可以是抗-hiv劑。例如，在一些實(shí)施方式中，另外的治療劑選自用于hiv的組合藥物、用于治療hiv的其它藥物、hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、hiv進(jìn)入抑制劑、hiv成熟抑制劑、潛伏逆轉(zhuǎn)劑、靶向hiv衣殼的化合物、基于免疫的療法、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑、hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白、hivp17基質(zhì)蛋白抑制劑、il-13拮抗劑、肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶a調(diào)節(jié)劑、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑、補(bǔ)體c5a受體拮抗劑、dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hivvif基因調(diào)節(jié)劑、vif二聚化拮抗劑、hiv-1病毒感染因子抑制劑、tat蛋白抑制劑、hiv-1nef調(diào)節(jié)劑、hck酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑、混合譜系激酶-3(mlk-3)抑制劑、hiv-1剪接抑制劑、rev蛋白抑制劑、整聯(lián)蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調(diào)節(jié)劑、含comm結(jié)構(gòu)域蛋白1調(diào)節(jié)劑、hiv核糖核酸酶h抑制劑、retrocyclin調(diào)節(jié)劑、cdk-9抑制劑、樹突狀icam-3結(jié)合非整聯(lián)蛋白1抑制劑、hivgag蛋白抑制劑、hivpol蛋白抑制劑、補(bǔ)體因子h調(diào)節(jié)劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶pc9刺激劑、atp依賴性rna解旋酶ddx3x抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶引發(fā)復(fù)合物抑制劑、g6pd和nadh-氧化酶抑制劑、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑、hiv基因療法、hiv疫苗及其組合。hiv組合藥物組合藥物的實(shí)例包括(依發(fā)韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(艾維雷韋、考西司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱；tdf+ftc)；地瑞那韋、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱和考西司他；依發(fā)韋侖、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋和拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺和恩曲他濱；替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱和利匹韋林；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽和恩曲他濱；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱和利匹韋林；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱、考西司他和艾維雷韋；(齊多夫定和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；abc+3tc)；(洛匹那韋和利托那韋)；(多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；阿扎那韋和考西司他；硫酸阿扎那韋和考西司他；硫酸阿扎那韋和利托那韋；地瑞那韋和考西司他；多替拉韋和利匹韋林；多替拉韋和鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平和齊多夫定；拉替拉韋和拉米夫定；doravirine、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯；doravirine、拉米夫定和替諾福韋二吡呋酯；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定和拉米夫定；vacc-4x和羅米地新；及aph-0812。其它hiv藥物用于治療hiv的其它藥物的實(shí)例包括乙酰嗎喃、阿拉泊韋、banlec、去鐵酮、gamimune、metenkefalin、納曲酮、prolastin、rep9、rpi-mn、vssp、h1viral、sb-728-t、1,5-二咖啡?？崴帷hiv7-shl-tar-ccr5rz、aav-ecd4-ig基團(tuán)療法、mazf基團(tuán)療法、blockaide、abx-464、ag-1105、bit-225、cyt-107、hgtv-43、hs-10234、imo-3100、ind-02、mk-1376、mk-8507、mk-8591、nov-205、pa-1050040(pa-040)、pgc-007、scy-635、tr-452、tev-90110、tev-90112、tev-90111、tev-90113、rn-18、immuglo和vir-576。hiv蛋白酶抑制劑hiv蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括氨普那韋、阿扎那韋、brecanavir、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、dg-17、tmb-657(ppl-100)、t-169和tmc-310911。hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑的實(shí)例包括達(dá)匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依發(fā)韋侖、依曲韋林、香菇多糖、奈韋拉平、利匹韋林、aic-292、km-023和vm-1500。hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑的實(shí)例包括阿德福韋、阿德福韋雙特戊酯、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、和(地達(dá)諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿立他濱、censavudine、去羥肌苷、艾夫他濱、festinavir、福沙夫定替酯、福齊夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定和kp-1461。hiv整合酶抑制劑hiv整合酶抑制劑的實(shí)例包括艾維雷韋、姜黃素、姜黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、拉替拉韋、多替拉韋、jtk-351和卡替拉韋。hiv非催化位點(diǎn)，或變構(gòu)，整合酶抑制劑(ncini)的實(shí)例包括cx-05045、cx-05168、t-169和cx-14442。hiv進(jìn)入抑制劑hiv進(jìn)入(融合)抑制劑的實(shí)例包括塞尼韋羅、ccr5抑制劑、gp41抑制劑、cd4附著抑制劑、gp120抑制劑和cxcr4抑制劑。ccr5抑制劑的實(shí)例包括阿拉韋羅、維立韋羅、馬拉韋羅、塞尼韋羅、pro-140、adaptavir(rap-101)、尼非韋羅(td-0232)、td-0680和vmip(haimipu)。gp41抑制劑的實(shí)例包括艾博衛(wèi)泰、恩夫韋肽和西夫韋肽。cd4附著抑制劑的實(shí)例包括伊巴珠單抗。gp120抑制劑的實(shí)例包括radha-108(receptol)和bms-663068。cxcr4抑制劑的實(shí)例包括普樂沙福和vmip(haimipu)。hiv成熟抑制劑hiv成熟抑制劑的實(shí)例包括bms-955176和gsk-2838232。潛伏反轉(zhuǎn)劑潛伏反轉(zhuǎn)劑的實(shí)例包括組蛋白去乙酰酶(hdac)抑制劑、蛋白酶體抑制劑如velcade、蛋白激酶c(pkc)激活劑、bet-溴結(jié)構(gòu)域4(brd4)抑制劑、離子霉素、pma、saha(辛二酰苯胺異羥肟酸，或辛二酰，苯胺和異羥肟酸)、il-15、jq1、disulfram、兩性霉素b和gsk-343。hdac抑制劑的實(shí)例包括羅米地辛、伏立諾他和帕比司他。pkc激活劑的實(shí)例包括indolactam、prostratin,ingenolb和dag-內(nèi)酯。衣殼抑制劑衣殼抑制劑的實(shí)例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑如偶氮二甲酰胺和hivp24衣殼蛋白抑制劑?；诿庖叩寞煼ɑ诿庖叩寞煼ǖ膶?shí)例包括toll-樣受體調(diào)節(jié)劑如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)調(diào)節(jié)劑；程序性死亡配體1(pd-l1)調(diào)節(jié)劑；il-15激動(dòng)劑；dermavir；白介素-7；plaquenil(羥氯喹)；proleukin(阿地白介素，il-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；霉酚酸酯(mpa)及其酯衍生物麥考酚酸莫酯(mmf)；利巴韋林；聚合物聚乙烯亞胺(pei)；gepon；林托莫德；il-12；wf-10；vgv-1；mor-22；gs-9620；bms-936559；和ir-103。磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑pi3k抑制劑的實(shí)例包括伊德利塞、阿吡利塞、布帕利塞、cai乳清酸鹽、可泮利塞、度維利塞、吉達(dá)利塞、來那替尼、帕奴利塞、哌立福新、匹替利司、匹拉利塞、甲磺酸普喹替尼、利戈舍替、利戈舍替鈉、索諾利塞、他司利塞、amg-319、azd-8186、bay-1082439、clr-1401、clr-457、cudc-907、ds-7423、en-3342、gsk-2126458、gsk-2269577、gsk-2636771、incb-040093、ly-3023414、mln-1117、pqr-309、rg-7666、rp-6530、rv-1729、sar-245409、sar-260301、sf-1126、tgr-1202、ucb-5857、vs-5584、xl-765和zstk-474。hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白的實(shí)例包括fab衍生物、bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些。靶向hivgp120或gp41的那些的實(shí)例包括巴維昔單抗、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹單抗)、vrc01、a32、7b2、10e8、vrc-07-523、mgd-014和vrc07。藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑的實(shí)例包括考西司他和利托那韋。另外的治療劑另外的治療劑的實(shí)例包括wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2012/003498(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us2014/0221378(japantobacco)、us2014/0221380(japantobacco)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/006792(pharmaresources)、us20140221356(gileadsciences)、wo2013/091096(boehringeringelheim)和u.s.20100143301(gileadsciences)中公開的化合物。hiv疫苗hiv疫苗的實(shí)例包括肽疫苗、重組亞基蛋白疫苗、活載體疫苗、dna疫苗、cd4衍生肽疫苗、疫苗組合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、單體gp120hiv-1亞型c疫苗、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、multicladedna重組腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、pennvax-gp、vrc-hivmab060-00-ab、hiv-trimix-mrna疫苗、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多價(jià)-iclc佐劑化疫苗、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)、mvatg-17401、etv-01、cdx-1401、rcad26.mos1.hiv-env、ad26.mod.hiv疫苗、ags-004、avx-101、avx-201、pep-6409、sav-001、thv-01、tl-01、tuti-16、vgx-3300、ihv-001和病毒樣顆粒疫苗如假病毒顆粒疫苗。hiv聯(lián)合療法在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種另外的治療劑組合，該另外的治療劑選自(依發(fā)韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(艾維雷韋、考西司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱)；(富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱；tdf+ftc)；阿德福韋；阿德福韋雙特戊酯；考西司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽；(多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定)；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；拉替拉韋；拉替拉韋和拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；(洛匹那韋和利托那韋)；(齊多夫定和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋和考西司他；阿扎那韋和考西司他；地瑞那韋和考西司他；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；多替拉韋；艾維雷韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋和利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；prolastin；福沙那韋；福沙那韋鈣；依發(fā)韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；去羥肌苷；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋和拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素；扎西他濱；替拉那韋；氨普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；radha-108(receptol)；hlviral；拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依發(fā)韋侖、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯；phosphazid；拉米夫定、奈韋拉平和齊多夫定；阿巴卡韋；和硫酸阿巴卡韋。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑組合。在另一具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在另一實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一另外的治療劑及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二另外的治療劑組合。在具體的實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與選自替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一另外的治療劑和第二另外的治療劑組合，其中所述第二另外的治療劑是恩曲他濱。本文中公開的化合物(例如，任何式(i)的化合物)可以以式(i)化合物的任何劑量(例如，50mg-1000mg的化合物)與一種或多種另外的治療劑組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與10mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與25mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。本文中公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以該化合物的任何劑量(例如，50mg至500mg的化合物)與本文提供的藥劑組合，如同每種劑量組合具體和單獨(dú)地列出一樣。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方式中，本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯和200mg恩曲他濱組合。本文中公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以以該化合物的任何劑量(例如，50mg至500mg的化合物)與本文提供的藥劑組合，如同每種劑量組合具體和單獨(dú)地列出一樣。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了包含與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種或者一種至三種)另外的治療劑組合的本文中公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。試劑盒和制品本公開涉及包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。該試劑盒可以進(jìn)一步包含使用說明，例如，用于抑制hiv逆轉(zhuǎn)錄酶，如用于治療hiv感染或aids或者作為研究工具。使用說明一般是書面指示，雖然包含指示的電子存儲(chǔ)介質(zhì)(例如，磁盤或光盤)也是可接受的。本公開還涉及包含含有任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一個(gè)或多個(gè)容器的藥盒。任選地，與這種容器相關(guān)的可以是管理藥物的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的通告，該通告反映政府機(jī)構(gòu)對(duì)于制造、使用或銷售用于人類施用的批準(zhǔn)。各種成分(如果具有超過一種成分)可以包裝在單獨(dú)的容器中或一些成分可以在允許交叉反應(yīng)性和保存期的情況下在一個(gè)容器中組合。試劑盒可以是單位劑型、大包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。試劑盒也可以包括化合物的多個(gè)單位劑量和使用說明且以足以在藥房(例如，醫(yī)院藥房和制劑藥房)中存儲(chǔ)和使用的量包裝。也公開了在用于本文所述的方法中的合適包裝中包含單位劑量的任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制品。合適的包裝是本領(lǐng)域中已知的且包括，例如，小瓶、器皿、安瓿、瓶、罐、軟包裝等。制品可以進(jìn)一步滅菌和/或密封。本公開還涉及可用于制備所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法和中間體。提供了通常已知可用于合成所公開的化合物的化學(xué)合成方案和條件的許多一般參考文獻(xiàn)是可得的(參見，例如，smith,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure,7thedition,wiley-interscience,2013)。如本文所述的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法純化，包括色譜方式，如高效液相色譜(hplc)、制備型薄層色譜、快速柱色譜和離子交換色譜?？梢允褂萌魏魏线m的固定相，包括正相和反相以及離子樹脂。最通常地，所公開的化合物通過硅膠和/或氧化鋁色譜法純化。參見，例如，introductiontomodernliquidchromatography,2nded.,ed.l.r.snyder和j.j.kirkland,johnwileyandsons,1979及thinlayerchromatography,e.stahl(ed.),springer-verlag,newyork,1969。在用于制備所述化合物的任何方法過程中，保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)可能是必要和/或期望的。這可以通過標(biāo)準(zhǔn)作品如twgreene和pgmwuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，第4版，wiley，newyork2006中所述的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán)可以在方便的后續(xù)階段使用本領(lǐng)域已知的方法來移除?，F(xiàn)在將參考本文的一般制備的示例性合成方案和隨后的具體實(shí)施例描述可用于實(shí)施方案的方法中的示例性化學(xué)實(shí)體。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了獲得本文的各種化合物，可以適當(dāng)?shù)剡x擇起始材料使得最終期望的取代基在適當(dāng)?shù)鼐哂谢虿痪哂斜Ｗo(hù)的情況下將反應(yīng)方案進(jìn)行以得到期望的產(chǎn)物。或者，采用可以將反應(yīng)方案進(jìn)行下去并在適當(dāng)?shù)那闆r下在用期望的取代基替換的合適基團(tuán)來代替最終期望的取代基可能是必要的或期望的。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到，在下面的方案中顯示的轉(zhuǎn)化可以與具體的側(cè)基基團(tuán)的官能性相容的任何順序進(jìn)行。在一般方案中描述的各個(gè)反應(yīng)優(yōu)選地在約0℃至使用的有機(jī)溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行。除非另有說明，否則上面所定義的變量參考式(i)。下面的方案和隨后的具體實(shí)施例中描述了本公開的化合物的代表性合成。實(shí)施方式還涉及可用于制備所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的過程和中間體。提供了通常已知可用于合成所公開的化合物的化學(xué)合成方案和條件的許多一般參考文獻(xiàn)是可得的(參見，例如，smith,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure,7thedition,wiley-interscience,2013)。angew.chem.int.ed.2014,53,2-21(其通過引用全文合并于此)提供了硫(vi)氟化物交換的綜述，其也可用于合成方案中。如本文所述的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法純化，包括色譜方式，如高效液相色譜(hplc)、制備型薄層色譜、快速柱色譜和離子交換色譜?？梢允褂萌魏魏线m的固定相，包括正相和反相以及離子樹脂。最通常地，所公開的化合物通過硅膠和/或氧化鋁色譜法純化。參見，例如，introductiontomodernliquidchromatography,2nded.,ed.l.r.snyder和j.j.kirkland,johnwileyandsons,1979及thinlayerchromatography,e.stahl(ed.),springer-verlag,newyork,1969。在用于制備所述化合物的任何方法過程中，保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)可能是必要和/或期望的。這可以通過標(biāo)準(zhǔn)作品如twgreene和pgmwuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，第4版，wiley，newyork2006中所述的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán)可以在方便的后續(xù)階段使用本領(lǐng)域已知的方法來移除?，F(xiàn)在將參考本文的一般制備的示例性合成方案和隨后的具體實(shí)施例描述可用于實(shí)施方案的方法中的示例性化學(xué)實(shí)體。技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了獲得本文的各種化合物，可以適當(dāng)?shù)剡x擇起始材料使得最終期望的取代基在適當(dāng)?shù)鼐哂谢虿痪哂斜Ｗo(hù)的情況下將反應(yīng)方案進(jìn)行以得到期望的產(chǎn)物?；蛘?，采用可以將反應(yīng)方案進(jìn)行下去并在適當(dāng)?shù)那闆r下在用期望的取代基替換的合適基團(tuán)來代替最終期望的取代基可能是必要的或期望的。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)意識(shí)到，在下面的方案中顯示的轉(zhuǎn)化可以與具體的側(cè)基基團(tuán)的官能性相容的任何順序進(jìn)行。在一般方案中描述的各個(gè)反應(yīng)優(yōu)選地在約0℃至使用的有機(jī)溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行。除非另有說明，否則上面所定義的變量參考式(i)。下面的方案和隨后的具體實(shí)施例中描述了本公開的化合物的代表性合成。方案1顯示實(shí)施方式的化合物的代表性合成。該方法與多種多樣的官能性相容。方案1在方案1中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、x3和q如本文中所定義。還在方案1中，如以下所討論的，y1a、z1a和z2a是用于形成式(i)中的適當(dāng)鍵和部分的前體部分。起始材料可以獲自商業(yè)來源或通過良好確立的合成過程獲得。式1-d的合成在以下方案4和5中討論。在方案1中，發(fā)生式1-a和1-b之間的親核取代反應(yīng)以產(chǎn)生式1-c的化合物。式1-b的氨基與式1-a反應(yīng)以置換y1a(其是離去基團(tuán)，如鹵素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情況中，y1a是鹵素，如碘代、溴代或氯代。繼續(xù)參照方案1，發(fā)生式1-c和1-d之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)的化合物。在某些情況中，可以使用芳基鹵和有機(jī)硼化合物之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，suzuki偶聯(lián)反應(yīng))。對(duì)于suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式1-c中的z1a可以是鹵化物，如碘代或溴代，且式1-d中的z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情況中，z2a是在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀或1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯合鈀。繼續(xù)參照方案1，作為式1-c和1-d之間的替代的偶聯(lián)反應(yīng)，可以使用有機(jī)錫化合物和芳基鹵之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，stille偶聯(lián)反應(yīng))以產(chǎn)生式(i)的化合物。對(duì)于stille反應(yīng)，式1-c中的z1a可以是有機(jī)錫部分(-snr4，其中r是烷基)和式1-d中的z2a可以是鹵化物，如碘代或溴代。在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如雙(三叔丁基膦)鈀(0)。方案2是實(shí)施方式的化合物的另一代表性合成。該方法與多種多樣的官能性相容。方案2在方案2中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、x1、x2、x3和q如本文中所定義。也是在方案2中，如以下所討論的，y1a、z1a和z2a是用于形成式(i)中的適當(dāng)鍵和部分的前體部分。起始材料可以獲自商業(yè)來源或通過良好確立的合成過程獲得。在方案2中，發(fā)生式2-a和2-b之間的親核取代反應(yīng)以產(chǎn)生式2-c的化合物。式2-b的氨基與式2-a反應(yīng)以置換y1a(其是離去基團(tuán)，如鹵素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情況中，y1a是鹵素，如碘代、溴代或氯代。繼續(xù)參照方案2，發(fā)生式2-c和2-d之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式2-e。在某些情況中，可以使用芳基鹵和有機(jī)硼化合物之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，suzuki偶聯(lián)反應(yīng))。對(duì)于suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式2-c中的z1a可以是鹵化物，如碘代或溴代，且式2-d中的z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情況中，z2a是在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀或1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯合鈀。繼續(xù)參照方案2，作為式2-c和2-d之間的替代的偶聯(lián)反應(yīng)，可以使用有機(jī)錫化合物和芳基鹵之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，stille偶聯(lián)反應(yīng))以產(chǎn)生式(i)的化合物。對(duì)于stille反應(yīng)，式2-c中的z1a可以是有機(jī)錫部分(-snr4，其中r是烷基)和式2-d中的z2a可以是鹵化物，如碘代或溴代。在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如雙(三叔丁基膦)鈀(0)。繼續(xù)參照方案2，發(fā)生式2-d和2-e之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)的化合物。在某些情況中，可以使用穩(wěn)定的膦酸酯負(fù)碳離子和醛之間的偶聯(lián)反應(yīng)(例如，horner-wadsworth-emmons反應(yīng))。方案3是實(shí)施方式的化合物的另一代表性合成。該方法與多種多樣的官能性相容。方案3在方案3中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、x3和q如本文中所定義。也在方案3中，如以下所討論的，y1a、z1a和z2a是用于形成式(i)中的適當(dāng)鍵和部分的前體部分。起始材料可以獲自商業(yè)來源或通過良好確立的合成過程獲得。式1-d的合成在以下方案4和5中討論。參照方案3，發(fā)生式3-a和1-d之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式3-b。在某些情況中，可以使用芳基鹵和有機(jī)硼化合物之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，suzuki偶聯(lián)反應(yīng))。對(duì)于suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式3-a中的z1a可以是鹵化物，如碘代或溴代，且式1-d中的z2a可以是硼酸或硼酸酯。在某些情況中，z2a是在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀或1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯合鈀。繼續(xù)參照方案3，作為式3-a和1-d之間的替代的偶聯(lián)反應(yīng)，可以使用有機(jī)錫化合物和芳基鹵之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，stille偶聯(lián)反應(yīng))以產(chǎn)生式(i)的化合物。對(duì)于stille反應(yīng)，式1-c中的z1a可以是有機(jī)錫部分(-snr4，其中r是烷基)和式1-d中的z2a可以是鹵化物，如碘代或溴代。在某些情況中，偶聯(lián)步驟包括鈀催化劑，如雙(三叔丁基膦)鈀(0)。繼續(xù)參照方案3，發(fā)生式3-b和3-c之間的親核取代反應(yīng)以產(chǎn)生式(i)的化合物。式3-c的氨基與式3-b反應(yīng)以置換y1a(其是離去基團(tuán)，如鹵素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)。在某些情況中，y1a是鹵素，如碘代、溴代或氯代。方案4顯示式1-d的代表性合成。該方法與多種多樣的官能性相容。方案4在方案4中，r7、r8、r9、r10和q如本文中所定義。也在方案4中，如以下所討論的，q1a、x1a和x2a是用于形成式1-d中的適當(dāng)鍵和部分的前體部分。起始材料可以獲自商業(yè)來源或通過良好確立的合成過程獲得。在方案4中，發(fā)生式4-a和4-b之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式4-c。在某些情況中，可以使用芳基鹵和烯烴化合物之間的鈀催化的反應(yīng)(例如，heck偶聯(lián)反應(yīng))。對(duì)于heck偶聯(lián)反應(yīng)，式4-a中的x1a可以是鹵化物，如碘代或溴代，且式4-b中的x2a可以是氫。heck偶聯(lián)反應(yīng)可以在鈀催化劑如與三(o-甲苯基)膦組合的乙酸鈀(ii)的存在下進(jìn)行。繼續(xù)參照方案4，式4-a和4-c中的q1a是式1-d(其中z2a是硼酸或硼酸酯)中硼酸或硼酸酯的前體部分。發(fā)生式4-c的硼化反應(yīng)以產(chǎn)生式1-d的化合物。在某些情況中，可以使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)與芳基鹵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(例如，miyaura硼化反應(yīng))。對(duì)于miyaura硼化反應(yīng)，式4-c中的q1a可以是鹵化物，如碘代或溴代。在某些情況中，式4-c可以與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)反應(yīng)以提供式1-d，其中z2a是在某些情況中，硼化步驟包括鈀催化劑，如與二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦組合的乙酸鈀(ii)?？梢允褂闷渌鸹磻?yīng)。方案5顯示式1-d的另一代表性合成。該方法與多種多樣的官能性相容。方案5在方案5中，r7、r8、r9、r10和q如本文中所定義。也在方案5中，如以下所討論的，q1a和x1a是用于形成式1-d中的適當(dāng)鍵和部分的前體部分。起始材料可以獲自商業(yè)來源或通過良好確立的合成過程獲得。在方案5中，發(fā)生式5-a和5-b之間的偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生式5-c。在某些情況中，可以使用穩(wěn)定的膦酸酯負(fù)碳離子和醛之間的偶聯(lián)反應(yīng)(例如，horner-wadsworth-emmons反應(yīng))。對(duì)于horner-wadsworth-emmons反應(yīng)，式4-a中的x1a可以是醛或酮(例如，x1a是-cho或-c(o)r9)。繼續(xù)參照方案5，式5-a和5-c中的q1a是式1-d(其中z2a是硼酸)中硼酸的前體部分。發(fā)生式5-c的硼化反應(yīng)以產(chǎn)生式1-d的化合物。在某些情況中，可以使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)與芳基鹵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(例如，miyaura硼化反應(yīng))。對(duì)于miyaura硼化反應(yīng)，式5-c中的q1a可以是鹵化物，如碘代或溴代。在某些情況中，式5-c可以與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)反應(yīng)以提供式1-d，其中z2a是在某些情況中，硼化步驟包括鈀催化劑，如與二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦組合的乙酸鈀(ii)?？梢允褂闷渌鸹磻?yīng)。因此和如本文中更詳細(xì)地描述的，本公開涉及制備本公開的化合物的方法，該方法包括：使式的化合物與式的化合物反應(yīng)；由此產(chǎn)生式的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、x3、z1a、z2a和q如本文中所定義。因此和如本文中更詳細(xì)地描述的，本公開涉及制備本公開的化合物的方法，該方法包括：使式的化合物與式的化合物反應(yīng)；從而產(chǎn)生式的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、x1、x2、x3、y1a和q如本文中所定義。在某些情況中，以上方法還包括形成本公開的化合物的鹽的步驟。實(shí)施方式涉及本文中所述的其它方法；且涉及通過本文中所述的任何方法制備的產(chǎn)物。除非另有說明，本實(shí)施方式的方法和技術(shù)一般地按照本領(lǐng)域中公知的和在整個(gè)本說明書中引用和討論的各種一般和更特別的參考文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法進(jìn)行。參見，例如，loudon,organicchemistry,5thedition,newyork:oxforduniversitypress,2009；smith,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure,7thedition,wiley-interscience,2013?？s寫和縮略語(yǔ)的列表縮寫-含義ac-乙?；鵥2pin2-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)bs-寬單峰℃-攝氏度d-二重峰dcm-二氯甲烷dd-雙二重峰dipea-n,n-二異丙基乙胺dmf-n,n-二甲基甲酰胺dmso-二甲亞砜dppf-1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵dtbpf-1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵ec50-半最大有效濃度equiv/eq-當(dāng)量et-乙基etoh-乙醇g-克hplc-高效液相色譜hrs/h-小時(shí)hz-赫茲j-耦合常數(shù)lcms-液相色譜-質(zhì)譜m-摩爾濃度m-多重峰m/z-質(zhì)荷比m+-質(zhì)量峰me-甲基mg-毫克mhz-兆赫min-分鐘ml-毫升mm-毫摩爾濃度mm-毫米mmol-毫摩爾mol-摩爾ms-質(zhì)譜mw-微波nm-納摩爾濃度nmp-n-甲基-2-吡咯烷酮nmr-核磁共振p(otol)3-三(o-甲苯基)膦p(t-bu)3-三-叔丁基膦pd2(dba)3-三(二亞芐基丙酮)鈀(0)q-四重峰quant-定量的rf-保留因子rt/rt/r.t.-室溫s-單峰sat.-飽和的sphos-二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦t-三重峰tfa-三氟乙酸t(yī)ms-三甲基甲硅烷基tr/tr-保留時(shí)間uv-紫外線wt.-重量xantphos-(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)δ-化學(xué)位移μl-微升μm-微摩爾濃度μmol-微摩爾以下實(shí)施例僅是說明性的且不意圖以任何方式限制本公開。除非另外說明，制備型hplc在gilsonhplc系統(tǒng)上使用21.2×250mm10微米c18phenomenexgemini半制備型柱和具有0.1％三氟乙酸的梯度0-100％乙腈水溶液流動(dòng)相以20ml/min的流速進(jìn)行。所有制備的化合物的化學(xué)名稱使用chembiodraw12.0軟件產(chǎn)生。盡管以下實(shí)施例中的結(jié)構(gòu)作為特定幾何異構(gòu)體繪制，但特定幾何異構(gòu)體(例如，e或z異構(gòu)體)或e和z異構(gòu)體的比率可以在實(shí)施例的標(biāo)題和/或描述中指明以表示實(shí)施例的結(jié)果。以下方法用于以下實(shí)施例中描述的某些化合物的純化和表征。lcms方法1-phenomenexgemini-nx3uc18100×2mm3微米柱，具有0.1％甲酸的乙腈，具有0.1％甲酸的水；0min-7.0min0-100％acn，流速0.5ml/min.lcms方法2-gemini5uc1850×4.60mm5微米柱；具有0.1％乙酸的乙腈，具有0.1％乙酸的水；梯度：0min-3.5min5-100％acn；流速2ml/min。lcms方法3-kinetex2.6μc18100a,50x3.00mm柱；具有0.1％甲酸的乙腈，具有0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.4min2-100％acn,1.4min-1.8min100％acn,1.8min-1.85min100％-2％acn,1.85min-2min2％acn；流速1.8ml/min。實(shí)施例1(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物1步驟1：4-((8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物1a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉(1.0g,4.10mmol,arkpharminc,ak-27609)和4-氰基苯胺(533mg,4.52mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(15ml)中的混合物在回流下加熱15小時(shí)。固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇洗滌兩次(2x10ml)。產(chǎn)物空氣干燥以提供標(biāo)題化合物1a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),9.47(s,1h),8.41(d,j＝8.8hz,2h),8.28(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),8.06(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.85(d,j＝8.8hz,2h),7.44(t,j＝7.8hz,1h).hrms:(esi+)c15h10n4br[m+h]計(jì)算值325.00834,實(shí)測(cè)值325.00821。lcms(m/z)325.0[m+h],tr＝4.69min(lcms方法1)。步驟2：(e)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1b)的合成向2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2640mg,10mmol,oakwoodproducts,inc.-018507)在無水乙腈(25ml)中的溶液添加乙酸鈀(ii)(112mg,0.5mmol)、丙烯腈(531mg,10mmol)、三(o-甲苯基)膦(131mg,0.5mmol)和三乙胺(4ml,30mmol)，然后混合物用氬吹掃和在110℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過celite過濾且過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗殘留物。該殘留物經(jīng)歷硅膠色譜(異己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)以提供粗產(chǎn)物，其在聲波浴中用己烷(10ml)處理10分鐘。產(chǎn)物從溶液沉淀并通過過濾收集。固體用冷己烷洗滌以提供化合物1b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝16.6hz,1h),7.12(s,2h),5.84(d,j＝16.6hz,1h),2.42(s,6h).lcms(m/z)無ms信號(hào)，tr＝2.78min(lcms方法2)。步驟3：(e)-3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物1c)的合成化合物1b(391mg,1.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(630mg,2.48mmol)、碳酸鉀(687mg,5mmol)、乙酸鈀(ii)(19mg,0.08mmol)和二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(sphos,85mg,0.21mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物用氬吹掃和在100℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過celite過濾且過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗殘留物，其通過硅膠色譜(異己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)純化以提供化合物1c。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28(d,j＝16.6hz,1h),7.00(s,2h),5.84(d,j＝16.6hz,1h),2.39(s,6h),1.37(s,12h).lcms(m/z)284.3[m+h],tr＝2.85min(lcms方法2)。步驟4：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物1)的合成化合物1a(50mg,0.15mmol)、化合物1c(129mg,0.45mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(100mg,0.12mmol)、碳酸鉀(64mg,0.45mmol)和乙酸銅(i)(19mg,0.15mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用氬吹掃和在100℃下加熱15小時(shí)。溶劑減壓下除去且粗混合物進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中0-30％乙酸乙酯的梯度)。粗產(chǎn)物然后在hplc上再次純化(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)以提供標(biāo)題化合物1。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),9.50(s,1h),8.09(d,j＝7.8hz,1h),7.70–7.87(m,4h),7.63(t,j＝7.8hz,1h),7.61(s,2h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),6.62(d,j＝16.7hz,1h),1.94(s,6h).hrms:(esi+)c26h20n5[m+h]計(jì)算值402.17132,實(shí)測(cè)值402.17126.lcms(m/z)402.2[m+h],tr＝4.91min(lcms方法1)。實(shí)施例2(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物2步驟1：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物2a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(129mg,0.5mmol,arkpharminc,ak-28702)、化合物1c(184mg,0.65mmol)、磷酸三鉀(159mg,0.75mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀(65mg,0.10mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40ml)中。反應(yīng)加熱到80℃持續(xù)30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加0.5體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓濃縮且殘留物在聲波浴中用乙醚處理。固體產(chǎn)物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物2a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.38(bs,2h),8.28(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.66-7.52(m,3h),7.43(s,2h),6.46(d,j＝16.7hz,1h),1.86(s,6h).lcms(m/z)335.2[m+h],tr＝2.48min(lcms方法2)。步驟2：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物2)的合成化合物2a(100mg,0.30mmol)、4-氰基苯胺(46mg,0.388mmol,sigma-aldrich)和氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4m,7μl,0.03mmol)在無水n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物在120℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并添加三乙基胺(0.1ml,0.72mmol)。在15分鐘后，添加水(5ml)，且固體產(chǎn)物過濾并用水洗滌。粗殘留物溶解于二氯甲烷和乙醚的混合物(1:1,5ml)中，且然后在聲波浴中處理3分鐘。固體化合物過濾并用乙醚(5ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.18(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.74(d,j＝16.7hz,1h),7.70(d,j＝8.9hz,2h),7.51(s,2h),7.48(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),7.34(dd,j＝8.2,7.1hz,1h),7.26(d,j＝8.9hz,2h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),1.91(s,6h).hrms:(esi+)c26h21n6[m+h]計(jì)算值417.1822,實(shí)測(cè)值417.1820.lcms(m/z)417.2[m+h],tr＝4.68min(lcms方法1)。實(shí)施例3(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈-化合物3步驟1：4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈鹽酸鹽(化合物3a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259mg,1mmol,arkpharminc,ak-28702)和4-氨基-2-甲氧基苯甲腈(222mg,1.5mmol,arkpharminc,ak-77827)在異丙醇(7ml)中的混合物在微波中180℃下加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，且固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇洗滌，和然后用乙醚和己烷洗滌以提供化合物3a的hcl鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(d,j＝8.1hz,1h),8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.42(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.37-7.04(m,5h),3.99(s,3h).lcms(m/z)370.3[m+h],tr＝2.43min(lcms方法2)。步驟2：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲腈(化合物3)的合成化合物3a(50mg,0.14mmol)、化合物1c(76mg,0.27mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(33mg,0.04mmol)、磷酸三鉀(86mg,0.41mmol)和乙酸銅(i)(2mg,0.01mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用氬吹掃并在120℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加1體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過3cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓濃縮且粗混合物進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中5-50％乙酸乙酯的梯度)。產(chǎn)物然后通過反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物3的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(bs,1h),7.74-7.65(m,2h),7.62-7.42(m,5h),7.30(d,j＝9.0hz,2h),7.26-6.95(m,1h),6.53(d,j＝17.0hz,1h),3.41(s,3h),1.93(s,6h).lcms(m/z)447.4[m+h],tr＝2.39min(lcms方法2)。實(shí)施例4(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物4步驟1：4-((8-溴-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物4a)的合成8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(500mg,1.91mmol,arkpharminc,ak-93358)和4-氨基苯甲腈(250mg,2.12mmol,sigma-aldrich)在無水n-甲基吡咯烷酮中的混合物在微波中200℃下加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中5-50％乙酸乙酯的梯度)以提供標(biāo)題化合物4a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),9.37(s,1h),8.32(d,j＝8.7hz,2h),8.26(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.86(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.78(d,j＝8.7hz,2h).lcms(m/z)343.0[m+h],tr＝4.72min(lcms方法1)。步驟2：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物4)的合成化合物4a(50mg,0.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(40mg,0.16mmol)、醋酸鉀(60mg,0.61mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(50mg,0.061mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用氬吹掃并在100℃下加熱1小時(shí)?；衔?b(33mg,0.14mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(50mg,0.061mmol)和碳酸鉀(90mg,0.65mmol)的混合物添加到反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物加熱到100℃持續(xù)5小時(shí)，冷卻到室溫，減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中5-50％乙酸乙酯的梯度)。粗產(chǎn)物然后在hplc上再次純化(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)以提供標(biāo)題化合物4。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),7.92-7.86(m,1h),7.82-7.76(m,2h),7.72(s,1h),7.68(d,j＝8.9hz,2h),7.58(s,2h),7.36(d,j＝8.9hz,2h),6.60(d,j＝16.7hz,1h),1.92(s,6h).lcms(m/z)420.1[m+h],tr＝4.85min(lcms方法1)。實(shí)施例5(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物5(混合物e/z＝4/1)步驟1：4-((8-(2,6-二氟-4-甲?；交?喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物5a)的合成化合物1a(40mg,0.12mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲醛(66mg,0.24mmol,sigma-aldrich)和氟化鉀(24mg,0.4mmol)在四氫呋喃/水混合物(10:1,10ml)中的混合物用氬吹掃，且添加三(二亞芐基丙酮)鈀(0)(68mg,0.07mmol)，接著添加三叔丁基膦(36μl,0.14mmol)。這一混合物在80℃下加熱4小時(shí)。溶劑減壓下除去且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中20-80％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物5a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),10.15(s,1h),9.51(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.03(d,j＝7.0hz,1h),7.90(d,j＝6.9hz,2h),7.83(d,j＝8.8hz,2h),7.67-7.58(m,1h),7.53(d,j＝8.8hz,2h).lcms(m/z)387.1[m+h],tr＝4.67min(lcms方法1)。步驟2：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物5)(混合物e/z＝4/1)的合成碳酸銫(1.5g,4.6mmol)添加到化合物5a(70mg,0.18mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(32μl,0.2mmol)在無水二氯甲烷(25ml)中的溶液且溶劑在30℃下減壓下緩慢除去。所得反應(yīng)混合物允許在室溫下靜置過夜。二氯甲烷添加到殘留物并固體過濾。溶劑在減壓下除去且殘留物通過hplc(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)純化以提供作為e/z異構(gòu)體4/1的混合物的標(biāo)題化合物5。e異構(gòu)體的1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.54(s,1h),9.49(s,1h),8.16-8.12(m,1h),8.0(d,j＝7.3hz,1h),7.87-7.83(m,3h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.63–7.58(m,1h),7.56–7.52(m,2h),6.81(d,j＝16.7hz,1h).lcms(m/z)410.1[m+h],tr＝4.76min(lcms方法1)。實(shí)施例6(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-((環(huán)丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物6步驟1：8-溴-2-氯-n-(環(huán)丙基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物6a)的合成環(huán)丙基甲胺(95μl,1.1mmol)和n-乙基二異丙基胺(0.35ml,2mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(278mg,1mmol,arkpharminc.,ak-28703)在異丙醇(5ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。固體產(chǎn)物過濾并用水(2x5ml)和戊烷(3x5ml)洗滌以得到標(biāo)題化合物6a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),8.30(dd,j＝8.3hz,j＝1.3hz,1h),8.12(dd,j＝7.7hz,j＝1.3hz,1h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),3.41-3.35(m,2h),1.23-1.11(m,1h),0.52-0.45(m,2h),0.34-0.28(m,2h).hrms:(esi+)c12h12n3brcl[m+h]計(jì)算值311.9898,實(shí)測(cè)值311.9898.lcms(m/z)312.0[m+h],tr4.59min(lcms方法1)。步驟2：4-((8-溴-4-((環(huán)丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物6b)的合成化合物6a(156mg,0.5mmol)和4-氨基苯甲腈(71mg,0.6mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(5ml)中的混合物在微波中180℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，且固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇洗滌兩次和然后用戊烷洗滌三次以提供化合物6b的hcl鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(d,j＝7.7hz,1h),8.15-7.99(m,3h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),3.53-3.45(m,2h),1.30-1.17(m,1h),0.54-0.48(m,2h),0.37-0.32(m,2h).hrms:(esi+)c19h17n5br[m+h]計(jì)算值394.0662,實(shí)測(cè)值394.0661.lcms(m/z)394.0[m+h],tr4.29min(lcms方法1)。步驟3：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-((環(huán)丙基甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物6)的合成化合物6b(65mg,0.15mmol)、化合物1c(64mg,0.23mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(37mg,0.05mmol)和碳酸鉀(104mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(10:1,5ml)中的混合物用氬吹掃并在100℃下加熱1小時(shí)。溶劑在減壓下除去且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中20-40％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物6。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.39(t,j＝5.6hz,1h),8.24-8.13(m,2h),7.74-7.69(m,2h),7.51(s,2h),7.46(dd,j＝7.2hz,j＝1.4hz,1h),7.35(t,j＝8.2hz,1h),7.26(d,j＝8.9hz,2h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),3.47-3.43(m,2h),1.90(s,6h),1.30-1.21(m,1h),0.53-0.47(m,2h),0.35-0.30(m,2h).hrms:(esi+)c30h27n6[m+h]計(jì)算值471.2292,實(shí)測(cè)值471.2292.lcms(m/z)471.2[m+h],tr4.05min(lcms方法1)。實(shí)施例7(e)-4-((4-(丁基氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物7步驟1：8-溴-n-丁基-2-氯喹唑啉-4-胺(化合物7a)的合成n-丁基胺(109μl,1.1mmol)和n-乙基二異丙基胺(0.35ml,2mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(278mg,1mmol,arkpharminc.,ak-28703)在異丙醇(5ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。固體產(chǎn)物過濾并用水(2x5ml)和戊烷(3x5ml)洗滌以得到標(biāo)題化合物7a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(s,1h),8.27(dd,j＝8.3hz,j＝1.2hz,1h),8.12(dd,j＝7.7hz,j＝1.2hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),3.55-3.48(m,2h),1.66-1.57(m,2h),1.41-1.31(m,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h).hrms:(esi+)c12h14n3brcl[m+h]計(jì)算值314.0054,實(shí)測(cè)值314.0055.lcms(m/z)314.0[m+h],tr4.76min(lcms方法1)。步驟2：4-((8-溴-4-(丁基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物7b)的合成化合物7a(157mg,0.5mmol)和4-氨基苯甲腈(71mg,0.6mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(5ml)中的混合物在微波中180℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫且固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇洗滌兩次和然后用戊烷洗滌三次以提供化合物7b的hcl鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(d,j＝7.8hz,1h),8.21-7.79(m,3h),7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),3.65-3.63(m,2h),1.74-1.59(m,2h),1.43-1.33(m,2h),0.92(t,j＝7.4hz,3h).hrms:(esi+)c19h19n5br[m+h]計(jì)算值396.0818,實(shí)測(cè)值396.0816.lcms(m/z)396.1[m+h],tr4.34min(lcms方法1)。步驟3：(e)-4-((4-(丁基氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物7)的合成化合物7b(65mg,0.15mmol)、化合物1c(64mg,0.23mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(37mg,0.05mmol)和碳酸鉀(104mg,0.75mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(10:1,5ml)中的混合物用氬吹掃并在100℃下加熱1小時(shí)。溶劑在減壓下除去且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中20-40％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物7。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.25-8.16(m,2h),7.78-7.69(m,3h),7.51(s,2h),7.46(dd,j＝7.1hz,j＝1.3hz,1h),7.34(t,j＝8.2hz,1h),7.27(d,j＝8.9hz,2h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),3.63-3.51(m,2h),1.90(s,6h),1.72-1.65(m,2h),1.46-1.38(m,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h).ms-esi+m/z(％):473(100,m+h+),495(20,m+na+)；hrms:(esi+)c30h29n6[m+h]計(jì)算值473.2448,實(shí)測(cè)值473.2448.lcms(m/z)473.3[m+h],tr4.14min(lcms方法1)。實(shí)施例8(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物8(混合物e/z＝3/2)步驟1：4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(259mg,1mmol,arkpharminc,ak-28702)和4-氨基苯甲腈(130mg,1.1mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(5ml)中的混合物在微波中160℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫且固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇和然后用乙醚洗滌以提供化合物2a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.35(d,j＝8.8hz,2h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.01(d,j＝7.5hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.16(t,j＝7.8hz,1h).hrms:(esi+)c15h11n5br[m+h]計(jì)算值340.0192,實(shí)測(cè)值340.0192.lcms(m/z)340.0[m+h],tr＝4.06min(lcms方法1)。步驟2：4-((4-氨基-8-(2,6-二氟-4-甲?；交?喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8b)的合成化合物8a(120mg,0.36mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲醛(285mg,1.06mmol,sigma-aldrich)和氟化鉀(102mg,1.76mmol)在四氫呋喃/水混合物(10:1,30ml)中的混合物用氬吹掃，并添加三(二亞芐基丙酮)鈀(0)(195mg,0.213mmol)和接著添加三叔丁基膦(103μl,0.43mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱4小時(shí)。溶劑減壓下除去且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中20-80％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物8b。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.12(s,1h),9.56(s,1h),8.29(dd,j＝8.2hz,j＝1.1hz,2h),7.87-7.73(m,6h),7.44-7.34(m,3h).lcms(m/z)401.9[m+h],tr＝4.28min(lcms方法1)。步驟3：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8)(混合物e/z＝3/2)的合成碳酸銫(2.5g,7.69mmol)添加到化合物8b(74mg,0.18mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(30μl,0.18mmol)在無水二氯甲烷(25ml)中的溶液且溶劑在30℃下減壓下緩慢除去。所得反應(yīng)混合物允許在室溫下靜置過夜。二氯甲烷添加到殘留物中且固體過濾。溶劑在減壓下除去且殘留物通過hplc(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)純化以提供作為e/z異構(gòu)體的3/2混合物的標(biāo)題化合物8。對(duì)于e異構(gòu)體的1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.29-8.24(m,2h),7.84(d,j＝2.4hz,1h),7.82-7.78(m,2h),7.72(d,j＝7.3,2h),7.66(d,j＝7.8hz,2h),7.43-7.39(m,2h),7.38-7.33(m,1h),6.77(d,j＝16.7hz,1h).lcms(m/z)424.9[m+h],tr＝3.46min(lcms方法1)。實(shí)施例9(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(picolinonitrile)-化合物9步驟1：5-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(化合物9a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(500mg,1.9mmol,arkpharminc,ak-28702)和5-氨基氰基吡啶(253mg,2.1mmol,arkpharminc,ak-26123)在異丙醇(10ml)中的混合物在氬氣下微波中在180℃下加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，且固體產(chǎn)物過濾并用冷異丙醇，且然后用乙醚和己烷洗滌以提供化合物9a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.35(dd,j＝2.6,0.7hz,1h),8.85(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),8.17(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),8.03(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.95-7.91(m,2h),7.23-7.10(m,2h).lcms(m/z)343.2[m+h],tr＝2.31min(lcms方法2)。步驟2：(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)氰基吡啶(化合物9)的合成化合物9a(150mg,0.44mmol)、化合物1c(498mg,1.76mmol)、磷酸三鉀(560mg,2,64mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀(57mg,0.09mmol)在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,25ml)中。反應(yīng)在90℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層。水層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌兩次并在硫酸鎂上干燥。溶劑在減壓下除去且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)純化。溶劑在減壓下除去且固體殘留物在聲波浴中用己烷/乙醚的混合物(5:1)處理5分鐘，過濾和用己烷洗滌以提供標(biāo)題化合物9。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),8.74(d,j＝2.5hz,1h),8.24-8.15(m,2h),7.72(d,j＝16.7hz,1h),7.49(d,j＝7.6hz,3h),7.40-7.30(m,2h),6.51(d,j＝16.7hz,1h),1.90(s,6h).lcms(m/z)418.3[m+h],tr＝2.47min(lcms方法2)。實(shí)施例10(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物10(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物10)的合成化合物2a(820mg,2.45mmol)、6-氨基煙腈(875mg,7.35mmol,arkpharminc,ak-32349)、n,n-二異丙基乙基胺(2.53g,19.6mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(142mg,0.25mmol)和乙酸鈀(ii)(55mg,0.25mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加0.05體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚/二氯甲烷混合物(1:1)處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物10。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.57(dd,j＝2.4,0.8hz,1h),8.20(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.95(dd,j＝9.0,0.8hz,1h),7.73(d,j＝16.7hz,1h),7.55-7.51(m,3h),7.44-7.36(m,2h),6.53(d,j＝16.7hz,1h),1.90(s,6h).lcms(m/z)418.3[m+h],tr＝1.82min(lcms方法2)。實(shí)施例11(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)噠嗪-3-甲腈-化合物11(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)噠嗪-3-甲腈(化合物11)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基噠嗪-3-甲腈(22mg,0.18mmol,matrixscientific,112287)、n,n-二異丙基乙基胺(62mg,0.47mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(3mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過hplc反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)純化以提供化合物11的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(bs,1h),8.09(bs,1h),7.78-7.39(m,6h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),1.93(s,6h).lcms(m/z)419.3[m+h],tr＝2.03min(lcms方法2)。實(shí)施例12(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈-化合物12(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物12)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(22mg,0.18mmol,arkpharminc,ak-21935)、n,n-二異丙基乙基胺(62mg,0.47mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(3mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)純化以提供化合物12的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(bs,1h),8.36(bs,1h),7.85-7.28(m,6h),6.59(d,j＝15.6hz,1h),1.94(s,6h).lcms(m/z)419.3[m+h],tr＝1.89min(lcms方法2)。實(shí)施例13(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物13步驟1：(e)-3-(4-(2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物13a)的合成8-溴-2-氯喹唑啉(500mg,2.05mmol,arkpharminc,ak-27609)、化合物1c(776mg,2.67mmol)、磷酸三鉀(633mg,3.08mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(134mg,0.21mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,10ml)中。反應(yīng)加熱到50℃持續(xù)2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加0.5體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)洗滌。合并的有機(jī)物減壓濃縮且殘留物在聲波浴中用乙醚處理。固體產(chǎn)物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物13a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),8.30(dd,j＝7.1,2.5hz,1h),7.99-7.84(m,2h),7.66(d,j＝16.7hz,1h),7.49(s,2h),6.50(d,j＝16.7hz,1h),1.85(s,6h).lcms(m/z)320.1[m+h],tr＝1.40min(lcms方法3)。步驟2：(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物13)的合成化合物13a(508mg,1.60mmol)、6-氨基煙腈(567mg,4.77mmol,arkpharminc,ak-32349)、n,n-二異丙基乙基胺(1.64g,12.71mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(93mg,0.16mmol)和乙酸鈀(ii)(36mg,0.16mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中。反應(yīng)在密封容器中80℃下加熱30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加0.5體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的己烷/乙酸乙酯混合物(1/1)洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物13。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),9.52(s,1h),8.66(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),8.10(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.92(dd,j＝8.9,0.9hz,1h),7.85-7.70(m,2h),7.65(dd,j＝8.1,7.1hz,1h),7.57-7.48(m,3h),6.56(d,j＝16.7hz,1h),1.89(s,6h).lcms(m/z)403.2[m+h],tr＝1.48min(lcms方法3)。實(shí)施例14(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物14步驟1：(e)-3-(4-(2-氯-6-氟喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物14a)化合物1c(100mg,0.35mmol)、8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉(100mg,0.38mmol,arkpharminc,ak-93358)、1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(50mg,0.08mmol)和磷酸三鉀一水合物(200mg,0.77mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)和水(0.3ml)中的混合物在氬氣下80℃下加熱30分鐘。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干且殘留物通過硅膠色譜純化。其進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)以提供化合物14a。lcms(m/z)337.9[m+h],tr＝4.52min(lcms方法1)。步驟2：(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物14)的合成化合物14aa(100mg,0.30mmol)、6-氨基煙腈(200mg,1.68mmol,arkpharminc,ak-32349)、n,n-二異丙基乙基胺(0.5ml,2.86mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(180mg,0.31mmol)和乙酸鈀(ii)(40mg,0.18mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中。反應(yīng)在密封容器中在100℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并直接通過硅膠色譜(異己烷中60-100％乙酸乙酯的梯度和然后乙酸乙酯中0-20％甲醇的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物14。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.77(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.08-7.99(m,1h),7.99-7.91(m,1h),7.87(d,j＝16.7hz,1h),7.68(s,2h),7.65-7.60(m,1h),7.60-7.53(m,1h),7.36(d,j＝8.2,hz,1h),6.68(d,j＝16.7hz,1h),2.01(s,6h).lcms(m/z)420.9[m+h],tr＝4.62min(lcms方法1)。實(shí)施例15(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2,4-二甲基煙腈-化合物15(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2,4-二甲基煙腈(化合物15)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-2,4-二甲基煙腈(26mg,0.18mmol,keyorganicsltd,1x-0933)、n,n-二異丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥且這一溶液通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物15。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(bs,1h),9.29(bs,1h),8.44(d,j＝8.0hz,1h),7.99-7.47(m,5h),7.41-7.10(m,1h),6.55(d,j＝16.7hz,1h),2.41(bs,3h),1.96(s,6h),1.62(bs,3h).lcms(m/z)446.4[m+h],tr＝1.19min(lcms方法3)。實(shí)施例16(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈-化合物16(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈(化合物16)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-2-甲基煙腈(24mg,0.18mmol,arkpharminc,ak-78835)、n,n-二異丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥且這一溶液通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物16。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(s,1h),9.55(s,1h),9.10(s,1h),8.46(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),8.19(d,j＝2.2hz,1h),7.89-7.73(m,3h),7.69(s,2h),7.32(d,j＝2.2hz,1h),6.68(d,j＝16.7hz,1h),2.37(s,3h),1.95(s,6h).lcms(m/z)432.4[m+h],tr＝1.15min(lcms方法3)。實(shí)施例17(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-5-甲基煙腈-化合物17(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-5-甲基煙腈(化合物17)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-5-甲基煙腈(24mg,0.18mmol,arkpharminc,ak-25043)、n,n-二異丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥且這一溶液通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物17。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(s,1h),9.55(s,1h),9.10(s,1h),8.46(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),8.25-8.13(m,1h),7.91-7.72(m,3h),7.69(s,2h),7.35-7.29(m,1h),6.68(d,j＝16.7hz,1h),2.37(s,3h),1.95(s,6h).lcms(m/z)432.4[m+h],tr＝1.19min(lcms方法3)。實(shí)施例18(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲基煙腈-化合物18(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲基煙腈(化合物18)的合成化合物2a(20mg,0.06mmol)、6-氨基-4-甲基煙腈(24mg,0.18mmol,arkpharminc,ak-80125)、n,n-二異丙基乙基胺(622mg,0.48mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(4mg,0.006mmol)和乙酸鈀(ii)(1mg,0.006mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥且這一溶液通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓下濃縮。粗殘留物在聲波浴中用乙醚處理5分鐘。固體化合物過濾并用乙醚洗滌兩次和用己烷洗滌一次以提供標(biāo)題化合物18。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.97(bs,1h),9.55(bs,1h),9.32(bs,1h),8.48-8.37(m,1h),7.90-7.62(m,5h),7.52-7.43(m,1h),7.32-7.23(m,1h),6.69(d,j＝16.7hz,1h),2.45(s,3h),1.96(s,6h).lcms(m/z)432.3[m+h],tr＝1.25min(lcms方法3)。實(shí)施例19(e)-4-((4-氨基-6-氯-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物19步驟1：2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸(化合物19a)的合成2-氨基-5-氯苯甲酸(5g,29mmol,arkpharminc,ak-26989)和n-溴代琥珀酰亞胺(5.4g,30mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(400ml)中且產(chǎn)物用乙醚(400ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(200ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物19a。lcms(m/z)250.0[m+h],tr＝4.05min(lcms方法1)。步驟2：8-溴-6-氯喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物19b)的合成化合物19a(5.3g,21mmol)和尿素(30g,500mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，用甲醇(100ml)稀釋且產(chǎn)物過濾。固體用水(50ml)和甲醇(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物19b。lcms(m/z)275.0[m+h],tr＝3.32min(lcms方法1)。步驟3：8-溴-2,6-二氯喹唑啉-4-胺(化合物19c)的合成化合物19b(5.3g,21mmol)、氧氯化磷(v)(15ml)和n,n-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入水(200ml)中且產(chǎn)物被過濾。固體真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(50ml)中并在室溫下攪拌14小時(shí)。固體產(chǎn)物過濾以提供標(biāo)題化合物19c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(s,2h),8.47(d,j＝2.2hz,1h),8.25(d,j＝2.2hz,1h).lcms(m/z)291.9[m+h],tr＝3.86min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-2,6-二氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物19d)的合成化合物19c(146mg,0.5mmol)、化合物1c(170mg,0.6mmol)、磷酸三鉀一水合物(230mg,1mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5ml)中且這一混合物在80℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中80-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物19d。lcms(m/z)369.0[m+h],tr＝4.30(lcms方法1)。步驟5：(e)-4-((4-氨基-6-氯-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物19)的合成化合物19d(85mg,0.23mmol)、4-氨基苯甲腈(33mg,0.28mmol,sigma-aldrich)、乙酸鈀(ii)(10mg,0.046mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(27mg,0.046mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。然后通過注射器添加n,n-二異丙基乙基胺(174μl,1mmol)且反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠快速色譜(異己烷中40-60％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度5-100％的乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物19。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),7.74(d,j＝16.7hz,1h),7.66(d,j＝8.9hz,2h),7.55(d,j＝2.3hz,1h),7.52(s,2h),7.40-7.35(m,2h),7.26(d,j＝8.9hz,2h),6.55(d,j＝16.7hz,1h),1.93(s,6h).lcms(m/z)451.2[m+h],tr＝4.25min(lcms方法1)。實(shí)施例20(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物20步驟1：2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸(化合物20a)的合成2-氨基-5-氟苯甲酸(10g,65mmol,arkpharminc,ak-35193)和n-溴代琥珀酰亞胺(12g,67mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(500ml)中，過濾固體產(chǎn)物并用水洗滌以提供標(biāo)題化合物20a。lcms(m/z)233.7[m+h],tr＝3.75min(lcms方法1)。步驟2：8-溴-6-氟喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物20b)的合成化合物20a(12g,51mmol)和尿素(20g,333mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并用水(100ml)稀釋。過濾固體產(chǎn)物并用甲醇(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物20b。lcms(m/z)259.0[m+h],tr＝3.23min(lcms方法1)。步驟3：8-溴-2-氯-6-氟喹唑啉-4-胺(化合物20c)的合成化合物20b(3g,20mmol)、氧氯化磷(v)(20ml)和n,n-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且過濾固體產(chǎn)物。固體物質(zhì)真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100ml)中并在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干且固體殘留物懸浮于水中。固體產(chǎn)物過濾以提供標(biāo)題化合物20c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.46(s,1h),8.19(dd,j＝8.3,2.7hz,1h),8.13(dd,j＝9.2,2.7hz,1h).lcms(m/z)275.7[m+h],tr＝3.74min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-氟喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物20d)的合成化合物20c(276mg,1mmol)、化合物1c(340mg,1.2mmol)、磷酸三鉀一水合物(460mg,2mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,11ml)中且這一混合物在80℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中80-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物20d。lcms(m/z)352.9[m+h],tr＝4.12min(lcms方法1)。步驟5：(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物20)的合成化合物20d(176mg,0.5mmol)、6-氨基煙腈(178mg,1.5mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(22mg,0.1mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(58mg,0.1mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中。然后通過注射器添加n,n-二異丙基乙基胺(348μl,2mmol)且反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中40-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物20的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(bs,1h),9.46(bs,1h),8.40-8.20(m,2h),8.02-7.84(m,1h),7.82(d,j＝16.6hz,1h),7.69(s,2h),7.51(bs,1h),7.42(bs,1h),6.69(d,j＝16.6hz,1h),1.98(s,6h).lcms(m/z)435.8[m+h],tr＝3.45min(lcms方法1)。實(shí)施例21(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物21步驟1：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物21a)的合成2-氨基-5-甲基苯甲酸(10g,66mmol,arkpharm,incak-34555)和n-溴代琥珀酰亞胺(12g,67mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(500ml)中，且過濾固體產(chǎn)物并用水洗滌以提供標(biāo)題化合物21a。lcms(m/z)229.80[m+h],tr＝3.87min(lcms方法1)。步驟2：8-溴-6-甲基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物21b)的合成化合物21a(5g,22mmol)和尿素(30g,500mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并用水(100ml)稀釋。過濾固體產(chǎn)物并用甲醇(50ml)和水(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物21b。lcms(m/z)254.7[m+h],tr＝3.19min(lcms方法1)。步驟3：8-溴-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺(化合物21c)的合成化合物21b(5g,20mmol)、氧氯化磷(v)(15ml)和n,n-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且過濾固體產(chǎn)物。固體物質(zhì)真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液中(100ml)并在室溫下攪拌14小時(shí)。過濾固體產(chǎn)物以提供標(biāo)題化合物21c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.41(s,2h),8.06(d,j＝1.7hz,1h),8.01(d,j＝1.7hz,1h),2.42(s,3h).lcms(m/z)271.8[m+h],tr＝3.65min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-甲基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物21d)的合成化合物21c(273mg,1mmol)、化合物1c(340mg,1.2mmol)、磷酸三鉀一水合物(460mg,2mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(65mg,0.1mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5ml)中且這一反應(yīng)混合物在80℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中40-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物21d。lcms(m/z)348.9[m+h],tr＝4.17min(lcms方法1)。步驟5：(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物21)的合成化合物21d(175mg,0.5mmol)、6-氨基煙腈(298mg,2.5mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(23mg,0.1mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(58mg,0.1mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中。然后通過注射器添加n,n-二異丙基乙基胺(435μl,2.5mmol)且反應(yīng)混合物在110℃下攪拌6小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中40-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物21的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),9.31(s,1h),8.33-8.24(m,2h),7.82(d,j＝16.7hz,1h),7.77-7.66(m,3h),7.58-7.50(m,1h),7.45-7.36(m,1h),6.69(d,j＝16.7hz,1h),2.54(s,3h),1.96(s,6h).lcms(m/z)432.0[m+h],tr＝3.56min(lcms方法1)。實(shí)施例22(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物22步驟1：2-氨基-3-溴-5-硝基苯甲酸(化合物22a)的合成2-氨基-5-硝基苯甲酸(5g,27mmol,sigma-aldrich)和n-溴代琥珀酰亞胺(6g,34mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(500ml)中，且過濾固體產(chǎn)物并用水洗滌以提供標(biāo)題化合物22a。lcms(m/z)261.03[m+h],tr＝3.70min(lcms方法1)。步驟2：8-溴-6-硝基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物22b)的合成化合物22a(5g,22mmol)和尿素(20g,333mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并用水(100ml)稀釋。過濾固體產(chǎn)物并用甲醇(50ml)和水(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物22b。lcms(m/z)286.2[m+h],tr＝3.21min(lcms方法1)。步驟3：8-溴-2-氯-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物22c)的合成化合物22b(5g,17mmol)、氧氯化磷(v)(15ml)和n,n-二甲基甲酰胺(4滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且過濾固體產(chǎn)物。固體真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100ml)中并在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮并添加水。過濾固體產(chǎn)物以提供標(biāo)題化合物22c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(d,j＝2.4hz,1h),8.79(d,j＝2.4hz,1h).lcms(m/z)303.0[m+h],tr＝3.97min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-硝基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物22d)的合成化合物22c(152mg,0.5mmol)、化合物1c(170mg,0.6mmol)、磷酸三鉀一水合物(230mg,1mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(33mg,0.05mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5.5ml)中，且這一反應(yīng)混合物在80℃下攪拌7小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中40-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物22d。lcms(m/z)379.9[m+h],tr＝4.40min(lcms方法1)。步驟5：(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物22)的合成化合物22d(110mg,0.29mmol)、6-氨基煙腈(171mg,1.45mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(13mg,0.06mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(34mg,0.06mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中。然后通過注射器添加n,n-二異丙基乙基胺(514μl,2.95mmol)且反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中40-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物22的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.43(bs,2h),7.80(d,j＝16.7hz,1h),7.77-7.50(m,7h),7.48(bs,1h),6.53(d,j＝16.7hz,1h),1.97(s,6h).lcms(m/z)463.0[m+h],tr＝3.98min(lcms方法1)。實(shí)施例23(e)-6-((4,6-二氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物23(e)-6-((4,6-二氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物23)的合成化合物22(20mg,0.043mmol)溶解于甲醇-乙酸混合物(10:1,2ml)中，鐵粉(20mg,0.358mmol)一次性添加且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜分離(乙酸乙酯中10-30％甲醇的梯度)且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物23的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.22(s,1h),9.04(s,1h),8.26-8,21(m,1h),7.82(d,j＝16.6hz,1h),7.83-7.74(m,1h),7.68(s,2h),7.51(s,1h),7.38-7.32(m,1h),7.11(s,1h),6.69(d,j＝16.6hz,1h),1.98(s,6h).lcms(m/z)433.1[m+h],tr＝3.68min(lcms方法1)。實(shí)施例24(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物24步驟1：2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲酸(化合物24a)的合成2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(3.95g,23.6mmol,sigma-aldrich)和n-溴代琥珀酰亞胺(4.2g,23.6mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(400ml)中，且固體產(chǎn)物過濾并用水洗滌以提供標(biāo)題化合物24a。lcms(m/z)245.8[m+h],tr＝4.06min(lcms方法1)。步驟2：8-溴-6-甲氧基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物24b)的合成化合物24a(2.19g,8.9mmol)和尿素(12g,200mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并用水(100ml)稀釋。固體產(chǎn)物過濾并用水(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物24b。步驟3：8-溴-2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物24c)的合成化合物24b(2.45g,9mmol)、氧氯化磷(v)(10ml)和n,n-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且固體產(chǎn)物過濾。固體真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液中(100ml)并在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮并添加水(20ml)。固體產(chǎn)物過濾以提供標(biāo)題化合物24c。lcms(m/z)287.7[m+h],tr＝4.33min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物24d)的合成化合物24c(30mg,0.1mmol)、化合物1c(34mg,0.12mmol)、磷酸三鉀一水合物(46mg,0.2mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(13mg,0.02mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,2ml)中且這一反應(yīng)混合物在80℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物24d。lcms(m/z)364.9[m+h],tr＝4.65min(lcms方法1)。步驟5：(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物24)的合成化合物24d(15mg,0.041mmol)、6-氨基煙腈(24mg,0.21mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(4mg,0.016mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(10mg,0.016mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。n,n-二異丙基乙基胺(37μl,0.21mmol)然后通過注射器添加且反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中60-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物24的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.52(bs,1h),11.99(bs,1h),9.46(bs,1h),9.26(bs,1h),8.28(s,1h),7.97(s,1h),7.83(d,j＝16.7hz,1h),7.70(s,2h),7.62-7.48(m,2h),7.42-7.36(m,1h),6.69(d,j＝16.7hz,1h),3.95(s,3h),1.98(s,6h).lcms(m/z)448.0[m+h],tr＝3.95min(lcms方法1)。實(shí)施例25(e)-4-((4-氨基-6-溴-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物25步驟1：2-氨基-5-溴-3-碘苯甲酸(化合物25a)的合成2-氨基-5-溴苯甲酸(1g,4.6mmol,sigma-aldrich)和n-碘代琥珀酰亞胺(1.9g,8.4mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中。固體產(chǎn)物過濾并用水洗滌以提供標(biāo)題化合物25a。lcms(m/z)341.9[m+h],tr＝4.53min(lcms方法1)。步驟2：6-溴-8-碘喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物25b)的合成化合物25a(1.2g,3.5mmol)和尿素(10g,166mmol)的混合物在200℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并用水(100ml)稀釋。固體產(chǎn)物過濾并用甲醇(50ml)和水(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物25b。步驟3：6-溴-2-氯-8-碘喹唑啉-4-胺(化合物25c)的合成化合物25b(5.33g,14.5mmol)、氧氯化磷(v)(30ml)和n,n-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且固體產(chǎn)物過濾。固體真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100ml)中并在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠柱色譜(異己烷中10-50％乙酸乙酯的梯度)以提供標(biāo)題化合物25c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.86(d,j＝2.4hz,1h),6.78(bs,2h).lcms(m/z)383.9[m+h],tr＝5.98min(lcms方法1)。步驟4：(e)-3-(4-(4-氨基-6-溴-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物25d)的合成化合物25c(120mg,0.31mmol)、化合物1c(106mg,0.37mmol)、磷酸三鉀一水合物(143mg,0.62mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(40mg,0.062mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,3ml)中且這一反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)通過添加飽和氯化銨淬滅且產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中30-60％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物25d。lcms(m/z)412.8[m+h],tr＝4.62min(lcms方法1)。步驟5：(e)-4-((4-氨基-6-溴-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物25)的合成化合物25d(55mg,0.13mmol)和4-氨基苯甲腈(20mg,0.17mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(2ml)中的混合物在微波條件下170℃下加熱30分鐘。反應(yīng)混合物減壓下濃縮并通過硅膠柱色譜(異己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物25。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.47(d,j＝2.2hz,1h),7.75(d,j＝16.7hz,1h),7.68-7.63(m,3h),7.52(s,2h),7.32-7.21(m,2h),6.56(d,j＝16.7hz,1h),1.92(s,6h).lcms(m/z)495.1[m+h],tr＝4.58min(lcms方法1)。實(shí)施例26(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈-化合物26(e)-5-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物26)的合成化合物20d(92mg,0.21mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(60mg,0.50mmol,arkpharminc,ak-21935)、n,n-二異丙基乙基胺(174μl,1.0mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(24mg,0.042mmol)和乙酸鈀(ii)(9mg,0.042mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。反應(yīng)在密封容器中100℃下加熱7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化和然后通過反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物26的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.10(s,1h),8.20(s,1h),7.74(d,j＝16.7hz,1h),7.77-7.60(m,2h),7.57(s,2h),6.56(d,j＝16.7hz,1h),1.94(s,6h).lcms(m/z)436.9[m+h],tr＝3.59min(lcms方法1)。實(shí)施例27(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)噠嗪-3-甲腈-化合物27(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2-基)氨基)噠嗪-3-甲腈(化合物27)的合成化合物20d(92mg,0.21mmol)、6-氨基噠嗪-3-甲腈(60mg,0.50mmol,matrixscientific,112287)、n,n-二異丙基乙基胺(174μl,1.0mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(24mg,0.042mmol)和乙酸鈀(ii)(9mg,0.042mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。反應(yīng)在密封容器中100℃下加熱7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化且然后通過反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物27的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(bs,1h),8.06(bs,1h),7.73(d,j＝16.7hz,1h),7.71-7.58(m,2h),7.54(s,2h),6.55(d,j＝16.7hz,1h),1.93(s,6h).lcms(m/z)436.9[m+h],tr＝3.73min(lcms方法1)。實(shí)施例28(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物28步驟1：8-溴-5-甲氧基喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(化合物28a)的合成2-氨基-3-溴-6-甲氧基苯甲酸(2g,8.1mmol,arkpharminc,ak137474)和尿素(12g,200mmol)的混合物在200℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并用水(100ml)稀釋。固體產(chǎn)物過濾并用水(50ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物28a。步驟2：8-溴-2-氯-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物28b)的合成化合物28a(4.67g,17mmol)、氧氯化磷(v)(20ml)和n,n-二甲基甲酰胺(3滴)的混合物在120℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰水混合物(200ml)中且固體產(chǎn)物過濾。固體真空干燥2小時(shí)，懸浮在氨的飽和乙醇溶液(100ml)中并在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮且固體殘留物經(jīng)歷丙酮的提取。丙酮溶液在減壓下濃縮以提供標(biāo)題化合物28b。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.26(s,1h),8.02(d,j＝8.7hz,1h),6.95(d,j＝8.7hz,1h),3.98(s,3h).lcms(m/z)288.1[m+h],tr＝3.74min(lcms方法1)。步驟3：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物28c)的合成化合物28b(100mg,0.35mmol)、化合物1c(118mg,0.42mmol)、磷酸三鉀一水合物(159mg,0.69mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(23mg,0.035mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,5ml)中且這一反應(yīng)混合物在80℃下攪拌30分鐘。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中60-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物28c。lcms(m/z)364.9[m+h],tr＝4.38min(lcms方法1)。步驟4：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物28)的合成化合物28c(37mg,0.1mmol)、4-氨基苯甲腈(60mg,0.5mmol,sigma-aldrich)、乙酸鈀(ii)(4mg,0.02mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(12mg,0.02mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。n,n-二異丙基乙基胺(87μl,0.5mmol)然后通過注射器添加且反應(yīng)混合物在110℃下攪拌6小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物28的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90-7.65(m,3h),7.71(d,j＝16.7hz,1h),7.58-7.45(m,4h),7.07(s,1h),6.55(d,j＝16.7hz,1h),4.07(s,3h),1.95(s,6h).lcms(m/z)447.0[m+h],tr＝3.85min(lcms方法1)。實(shí)施例29(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物29(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物29)的合成化合物28c(37mg,0.1mmol)、6-氨基煙腈(60mg,0.5mmol,arkpharminc,ak-32349)、n,n-二異丙基乙基胺(87μl,0.5mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(12mg,0.02mmol)和乙酸鈀(ii)(4mg,0.02mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中。反應(yīng)在密封容器中110℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化和然后通過反相色譜(具有0.1％三氟乙酸的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物29的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.31(bs,1h),11.92(bs,1h),9.49(s,1h),9.09(s,1h),8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝16.7hz,1h),7.77(d,j＝9.2hz,1h),7.68(s,2h),7.55-7.40(m,2h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),6.69(d,j＝16.7hz,1h),4.13(s,3h),1.97(s,6h).lcms(m/z)448.0[m+h],tr＝3.60min(lcms方法1)。實(shí)施例30(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物30步驟1：8-溴-2-氯-n-甲基喹唑啉-4-胺(化合物30a)的合成8-溴-2,4-二氯喹唑啉(556mg,2mmol,arkpharminc.,ak-28703)溶解于6ml的乙醇中20％甲胺溶液且反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘。揮發(fā)物在減壓下除去且固體殘留物懸浮于水中。固體產(chǎn)物過濾并用水(3x5ml)和戊烷(3x5ml)洗滌以得到標(biāo)題化合物30a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝4.7hz,1h),8.19(dd,j＝8.3hz,j＝1.2hz,1h),8.11(dd,j＝7.7hz,j＝1.2hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),3.00(d,j＝4.3hz,3h).hrms:(esi+)c9h8n3brcl[m+h]計(jì)算值271.9585,實(shí)測(cè)值271.9585.lcms(m/z)272.0[m+h],tr3.80min(lcms方法1)。步驟2：(e)-3-(4-(2-氯-4-(甲基氨基)喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物30b)的合成化合物30a(110mg,0.4mmol)、化合物1c(147mg,0.52mmol)、磷酸三鉀一水合物(138mg,0.6mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(26mg,0.04mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(85:15,5ml)中且這一反應(yīng)混合物在80℃下攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物減壓下濃縮且產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中50-80％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物30b。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(d,j＝4.4hz,1h),8.25(dd,j＝8.2hz,j＝1.5hz,1h),7.67-7.58(m,2h),7.53(dd,j＝7.2hz,j＝1.5hz,1h),7.43(s,2h),6.46(d,j＝16.7hz,1h),3.01(d,j＝4.4hz,3h),1.85(s,6h).hrms:(esi+)c20h18n4cl[m+h]計(jì)算值349.1215,實(shí)測(cè)值349.1216.lcms(m/z)349.1[m+h],tr4.51min(lcms方法1)。步驟3：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物30)的合成化合物30b(52mg,0.15mmol)、4-氨基苯甲腈(90mg,0.75mmol,sigma-aldrich)、乙酸鈀(ii)(20mg,0.064mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(40mg,0.064mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中。n,n-二異丙基乙基胺(150μl,0.85mmol)然后通過注射器添加且反應(yīng)混合物在110℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮且產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中80-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：0-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物30。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.31(d,j＝4.3hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.77-7.70(m,3h),7.51(s,2h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),3.06(d,j＝4.3hz,3h),1.90(s,6h).hrms:(esi+)c27h23n6[m+h]計(jì)算值431.1979,實(shí)測(cè)值431.1977.lcms(m/z)431.2[m+h],tr3.67min(lcms方法1)。實(shí)施例31(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物31(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物31)的合成化合物30b(52mg,0.15mmol)、6-氨基煙腈(90mg,0.75mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(20mg,0.064mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(40mg,0.064mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中。n,n-二異丙基乙基胺(150μl,0.85mmol)然后通過注射器添加且反應(yīng)混合物在110℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮且產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中80-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物31的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.53(s,1h),12.28(s,1h),10.13(s,1h),8.41(d,j＝8.4hz,1h),8.29(d,j＝8.8hz,1h),7.88-7.80(m,2h),7.80-7.72(m,1h),7.71(s,2h),7.59-7.49(m,1h),7.46-7.41(m,1h),6.70(d,j＝16.7hz,1h),3.21(d,j＝4.4hz,3h),1.96(s,6h).hrms:(esi+)c26h22n7[m+h]計(jì)算值432.1931,實(shí)測(cè)值432.1929.lcms(m/z)432.2[m+h],tr3.53min(lcms方法1)。實(shí)施例32(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物32步驟1：4-((4-氨基-8-(三甲基錫烷基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物32a)的合成在氬氣下向8a(1000mg,2.94mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(200mg,0.17mmol)在無水二噁烷(5ml)中的混合物添加六甲基二錫(1ml,4.82mmol)。反應(yīng)混合物在氬氣下加熱到100℃持續(xù)14小時(shí)，然后冷卻到室溫并直接通過硅膠色譜(異己烷中25-50％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物32a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),8.08-8.18(m,3h),7.73(d,j＝9.9hz,1h),7.64(d,j＝8.9hz,2h),7.51(bs,2h),7.20-7.28(m,1h),0.36(s,9h).lcms(m/z)424.0[m-h],tr＝4.84min(lcms方法1)。步驟2：(e)-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)丙烯腈(化合物32b)的合成在氬氣下0℃下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(24.5g,100mmol,arkpharminc.,ak-34641)和二乙基氰基甲基膦酸酯(18.6g,105mmol)在無水2-甲基四氫呋喃(400ml)中的溶液緩慢添加叔丁醇鉀(12.3g,110mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下劇烈攪拌1小時(shí)和然后在室溫下3小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌兩次和用鹽水洗滌一次。有機(jī)層在mgso4上干燥且通過3cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓濃縮且固體殘留物在聲波浴用己烷/乙醚混合物(1/3)處理3分鐘。固體產(chǎn)物過濾并用己烷洗滌以提供標(biāo)題化合物32b。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝16.7hz,1h),7.06(s,2h),6.65(d,j＝16.7hz,1h),3.87(s,6h).lcms(m/z)nomssignal,tr2.50min(lcms方法2)。步驟3：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物32)的合成化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物32b(20mg,0.075mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(20mg,0.039mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在氬氣下100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的0-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物32的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(bs,1h),9.72-9.53(m,2h),7.88–7.83(m,2h),7.77(d,j＝16.7hz,1h),7.71(d,j＝7.8hz,2h),7.58(bs,1h),7.54(bs,1h),7.41–7.34(m,1h),7.16(s,2h),6.76(d,j＝16.7hz,1h),3.72(s,6h).lcms(m/z)449.0[m+h],tr＝3.48min(lcms方法1)。實(shí)施例33(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物33步驟1：4-((8-(三甲基錫烷基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物33a)的合成在氬氣下向1a(1000mg,3.07mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(200mg,0.17mmol)在無水二噁烷(5ml)中的混合物添加六甲基二錫(1ml,4.82mmol)。反應(yīng)混合物在氬氣下加熱到110℃持續(xù)4小時(shí)，然后冷卻到室溫并直接通過硅膠色譜(異己烷中0-30％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物33a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(s,1h),9.47(s,1h),8.34(d,j＝8.8hz,1h),8.31-8.24(m,2h),8.09-8.02(m,1h),7.90-7.85(m,2h),7.60-7.51(m,1h),0.05(s,9h).lcms(m/z)409.0[m+h],tr＝5.54min(lcms方法1)。步驟2：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物33)的合成化合物33a(20mg,0.048mmol)、化合物32b(20mg,0.075mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(20mg,0.039mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在氬氣下100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜(異己烷中0-50％乙酸乙酯的梯度)純化且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％tfa的0-100％乙腈水溶液)再純化以提供標(biāo)題化合物33的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),9.40(s,1h),7.96(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.78-7.85(m,3h),7.71(dd,j＝7.2,1.4hz,1h),7.44-7.54(m,3h),7.21(s,2h),6.77(d,j＝16.7hz,1h),3.62(s,6h).lcms(m/z)433.98[m+h],tr＝4.39min(lcms方法1)。實(shí)施例34(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物34步驟1：8-溴-2-氯喹唑啉-4(3h)-酮(化合物34a)的合成氫氧化鈉水溶液(30ml,0.2m,6mmol)添加到8-溴-2,4-二氯喹唑啉(556mg,2mmol,arkpharminc.,ak-28703)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用冰乙酸酸化到ph＝5并減壓濃縮。添加水且固體產(chǎn)物過濾并用水(3x20ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物34a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.51(s,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),8.09(d,j＝7.8hz,1h),7.42-7.51(m,1h).hrms:(esi+)c8h4on2brclna[m+na]計(jì)算值280.9088,實(shí)測(cè)值280.9089.lcms(m/z)259.0[m+h],tr3.58min(lcms方法1)。步驟2：(e)-3-(4-(2-氯-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-基)-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物34b)的合成化合物34a(74mg,0.28mmol)、化合物1c(120mg,0.42mmol)、磷酸三鉀一水合物(200mg,0.87mmol)和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(與二氯甲烷復(fù)合)(30mg,0.05mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物(10:1,3.3ml)中且這一混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠色譜(異己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)分離以提供標(biāo)題化合物34b。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.30(bs,1h),8.16(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.67-7.51(m,3h),7.43(s,2h),6.46(d,j＝16.7hz,1h),1.88(s,6h).lcms(m/z)336.1[m+h],tr＝4.24(lcms方法1)。步驟3：(e)-6-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物34)的合成化合物34b(80mg,0.24mmol)、6-氨基煙腈(200mg,1.68mmol,arkpharminc,ak-32349)、乙酸鈀(ii)(20mg,0.09mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(100mg,0.17mmol)的混合物在氬氣下溶解于n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中。n,n-二異丙基乙基胺(1ml,5.7mmol)然后通過注射器添加且反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。產(chǎn)物通過硅膠快速色譜(異己烷中0-100％乙酸乙酯的梯度)分離且然后通過反相快速色譜(5.5gc-18redisep預(yù)填充柱，梯度：具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物34的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(bs,1h),10.26(bs,1h),8.74(bs,1h),8.10(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.94-7.81(m,1h),7.69(d,j＝16.7hz,1h),7.59-7.36(m,5h),6.51(d,j＝16.7hz,1h),1.94(s,6h).lcms(m/z)418.9[m+h],tr＝4.11min(lcms方法1)。實(shí)施例35(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物35步驟1：(e)-3-(4-溴-3,5-二乙基苯基)丙烯腈(化合物35a)的合成向2,5-二溴-1,3-二乙基苯(2920mg,10mmol,oakwoodproducts,inc.-034265)在無水乙腈(25ml)中的溶液添加乙酸鈀(ii)(224mg,1mmol)、丙烯腈(1060mg,20mmol)、三(o-甲苯基)膦(913mg,3mmol)和三乙基胺(4ml,30mmol)，然后混合物用氬氣吹掃并在70℃下加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過celite過濾且過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗殘留物。其進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)以提供標(biāo)題化合物35a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝16.6hz,1h),7.12(s,2h),5.86(d,j＝16.6hz,1h),2.79(q,j＝7.5hz,4h),1.22(t,j＝7.5hz,6h).lcms(m/z)無ms信號(hào),tr＝3.07min(lcms方法2)。步驟2：(e)-3-(3,5-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物35b)的合成化合物35a(300mg,1.14mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(432mg,1.70mmol)、碳酸鉀(471mg,3.4mmol)、乙酸鈀(ii)(13mg,0.06mmol)和二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(sphos,58mg,0.14mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物用氬吹掃和在100℃下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過celite過濾且過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗殘留物，其通過硅膠色譜(異己烷中0-15％乙酸乙酯的梯度)純化以提供化合物35b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝16.6hz,1h),7.04(s,2h),5.85(d,j＝16.6hz,1h),2.67(q,j＝7.6hz,4h),1.38(s,12h),1.20(t,j＝7.6hz,6h).lcms(m/z)無ms信號(hào),tr＝3.07min(lcms方法2)。步驟3：(e)-3-(4-(4-氨基-2-氯喹唑啉-8-基)-3,5-二乙基苯基)丙烯腈(化合物35c)的合成8-溴-2-氯喹唑啉-4-胺(90mg,0.35mmol,arkpharminc,ak-28702)、化合物35b(130mg,0.42mmol)、磷酸三鉀(96mg,0.45mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(23mg,0.04mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺:水混合物(80:20,5ml)中。反應(yīng)在80℃下加熱60分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥，添加1體積當(dāng)量的己烷且這一混合物通過2cm硅膠層過濾，硅膠層用另外的乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)物減壓濃縮且殘留物在聲波浴中用己烷處理。固體產(chǎn)物過濾并用己烷洗滌兩次以提供標(biāo)題化合物35c。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(bs,2h),8.29(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.67(d,j＝16.7hz,1h),7.61-7.54(m,2h),7.46(s,2h),6.52(d,j＝16.7hz,1h),2.22-2.01(m,4h),0.91(t,j＝7.5hz,6h).lcms(m/z)363.3[m+h],tr＝2.68min(lcms方法2)。步驟4：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物35)的合成化合物35c(40mg,0.11mmol)、4-氰基苯胺(18mg,0.154mmol,sigma-aldrich)和在1,4-二噁烷中的氯化氫溶液(4m,3μl,0.011mmol)在無水n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的混合物在氬氣下120℃下加熱12小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并直接通過hplc反相色譜(梯度：具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)純化以提供化合物35的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.57-9.84(m,1h),9.82-8.84(m,2h),8.27(bs,1h),7.86-7.22(m,7h),6.62(d,j＝16.8hz,1h),2.40-1.98(m,4h),0.94(t,j＝7.2hz,6h).lcms(m/z)445.4[m+h],tr＝2.59min(lcms方法2)。實(shí)施例36(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈-化合物36(e)-6-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二乙基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)煙腈(化合物36)的合成化合物35c(40mg,0.11mmol)、6-氨基煙腈(53mg,0.44mmol,arkpharminc,ak-32349)、n,n-二異丙基乙基胺(28mg,0.22mmol)和[(2-二環(huán)己基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(ii)甲磺酸鹽(9mg,0.011mmol)在氬氣下合并于n-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中。反應(yīng)在密封容器中在120℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并直接通過hplc反相色譜(梯度：具有0.1％三氟乙酸的0-100％乙腈水溶液)純化以提供化合物36的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.54(bs,1h),12.09(bs,1h),9.62(bs,1h),9.38(bs,1h),8.46(d,j＝8.2hz,1h),8.37-8.15(m,1h),7.94-7.83(m,2h),7.80-7.66(m,3h),7.56-7.27(m,2h),6.76(d,j＝16.7hz,1h),2.40-2.01(m,4h),0.94(t,j＝7.5hz,6h).lcms(m/z)446.4[m+h],tr＝1.98min(lcms方法2)。實(shí)施例37(e)-1-(2-((4-氰基苯基)氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-4-基)脲-化合物37(e)-1-(2-((4-氰基苯基)氨基)-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-4-基)脲(化合物37)的合成化合物2(42mg,0.10mmol)懸浮于無水二氯甲烷(2ml)中，且n,n-二異丙基乙基胺(0.1ml,0.57mmol)添加到懸浮液中，接著逐滴添加光氣(0.5ml，甲苯中的20％溶液)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)。另一部分的n,n-二異丙基乙基胺(0.1ml,0.57mmol)和光氣(0.2ml，甲苯中的20％溶液)添加到反應(yīng)混合物且這一混合物在50℃再攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫并添加飽和氨水(1ml)。揮發(fā)物在減壓下除去且粗殘留物使用水中50-100％乙腈的梯度通過hplc(hplc制備柱phenomenexgemini10u,c18,250x21.2mm,10ml/min)純化以提供標(biāo)題化合物37。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.35(bs,1h),8.26-8.07(m,1h),7.78-7.65(m,3h),7.62-7.45(m,3h),7.44-7.30(m,3h),7.29-7.16(m,3h),6.43(d,j＝16.7hz,1h),1.81(s,6h).lcms(m/z)460.3[m+h],tr＝3.98min(lcms方法1)。實(shí)施例38(e)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物38步驟1：4-溴-3,5-二甲基苯甲酸(化合物38a)的合成4-溴-3,5-二甲基苯甲腈(630mg,3mmol,arkpharminc,ak-44760)溶解于乙醇(1ml)中，并添加8m氫氧化鈉溶液(5ml)且這一反應(yīng)混合物在密封容器中120℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋并用乙醚(2x50ml)洗滌，水層用濃鹽酸酸化(到ph＝3)并用乙醚(2x100ml)萃取。合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物38a。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.72(s,2h),2.41(s,6h)。步驟2：1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙酮(化合物38b)的合成化合物38a(100mg,0.44mmol)懸浮于無水1,4-二噁烷(5ml)中并在氬氣下逐滴添加甲基鋰(0.8ml,乙醚中的1.6m溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)通過添加甲醇(10ml)淬滅并減壓濃縮。固體殘留物用乙酸乙酯(3x10ml)提取。合并的有機(jī)溶液減壓下濃縮以提供標(biāo)題化合物38b。lcms(m/z)227.0[m+h],tr＝4.65min(lcms方法1)。步驟3：(e)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-烯腈和(z)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-烯腈(化合物38c和化合物38d)的合成化合物38b(95mg,0.42mmol)和二乙基(氰基甲基)膦酸酯(70μl,0.40mmol)溶解于無水二氯甲烷(5ml)中。添加碳酸銫(1g,3.07mmol)且溶液在30℃下緩慢地減壓濃縮。所得固體允許在室溫下靜置4小時(shí)。二氯甲烷添加到殘留物且固體過濾。溶劑在減壓下除去且粗產(chǎn)物使用異己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度通過硅膠色譜純化以提供標(biāo)題化合物38c，lcms(m/z)250.0[m+h],tr＝5.01min(lcms方法1)；和標(biāo)題化合物38d，lcms(m/z)250.0[m+h],tr＝4.48min(lcms方法1)。步驟4：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物38)的合成化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物38c(20mg,0.080mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(20mg,0.039mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在氬氣下100℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化和然后在hplc(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)上再純化以提供標(biāo)題化合物38。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.23(bs,1h),7.83-7.72(m,2h),7.60-7.29(m,7h),6.17(q,j＝1.0hz,1h),2.52-2.51(m,3h),1.96(s,6h).lcms(m/z)430.9[m+h],tr＝3.83min(lcms方法1)。實(shí)施例39(z)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物39(z)-4-((4-氨基-8-(4-(1-氰基丙-1-烯-2-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物39)的合成化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物38d(18mg,0.072mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(20mg,0.039mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在氬氣下100℃下加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化和然后在hplc(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)上再純化以提供標(biāo)題化合物38。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(bs,1h),7.84-7.71(m,4h),7.62-7.29(m,5h),5.89-5.79(m,1h),2.36(d,j＝1.5hz,3h),1.97(s,6h).lcms(m/z)430.9[m+h],tr＝3.76min(lcms方法1)。實(shí)施例404-((4-氨基-8-(4-(2-氰基丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物40(混合物e/z＝1/1)步驟1：4-溴-3,5-二甲基苯甲醛(化合物40a)的合成4-溴-3,5-二甲基苯甲腈(2g,9.57mmol,arkpharminc,ak-44760)在二氯甲烷(25ml)中的混合物冷卻到-62℃。逐滴添加二異丁基氫化鋁的溶液(1m，二氯甲烷中，11ml)且反應(yīng)靜置以在2小時(shí)過程中達(dá)到室溫。之后，添加鹽酸的5％水溶液(10ml)且反應(yīng)混合物加熱到回流持續(xù)30分鐘。然后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌。有機(jī)層在氯化鈣上干燥。溶劑在減壓下除去且粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度)以提供標(biāo)題化合物40a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),7.57(s,2h),2.50(s,6h).hrms:(tofci+)c9h10bro[m+h]計(jì)算值212.9915,實(shí)測(cè)值212.9913.lcms(m/z)213.0[m+h],tr＝4.59min(lcms方法1)。步驟2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丙烯腈(化合物40b)混合物e/z＝1/1的合成化合物40a(100mg,0.47mmol)和二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯(70μl,0.40mmol)溶解于無水二氯甲烷(5ml)中。添加碳酸銫(1g,3.07mmol)且溶液在30℃下緩慢減壓濃縮。所得固體允許在室溫下靜置4小時(shí)。二氯甲烷添加到殘留物且固體進(jìn)行過濾。溶劑在減壓下除去且粗產(chǎn)物使用異己烷中0-10％乙酸乙酯的梯度通過硅膠色譜純化以提供作為e/z異構(gòu)體的1:1混合物的標(biāo)題化合物40b。lcms(m/z)250.0[m+h],tr＝5.07和5.10min(lcms方法1)。步驟4：4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基丙-1-烯-1-基)-2,6-二甲基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物40)混合物e/z＝1/1的合成化合物32a(20mg,0.047mmol)、化合物40b(20mg,0.080mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0)(20mg,0.039mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在氬氣下100℃下加熱8小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜(異己烷中50-100％乙酸乙酯的梯度)純化且然后在hplc(制備柱phenomenexgemini10微米c18,250x21.2mm,10ml/min，水中10-100％乙腈的梯度)上再純化以提供作為e/z異構(gòu)體的1:1混合物的標(biāo)題化合物40。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.82-7.74(m,2h),7.64-7.23(m,7h),2.23-2.19(m,3h),1.96(s,6h).lcms(m/z)430.8[m+h],tr＝3.86min(lcms方法1)。實(shí)施例41(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物41步驟1：4-((8-溴-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物41a)的合成化合物34a(260mg,1mmol)和4-氨基苯甲腈(130mg,1.1mmol,sigma-aldrich)在異丙醇(5ml)中的混合物在微波中130℃下加熱30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并添加乙醚(10ml)。固體產(chǎn)物過濾并用乙醚(3x20ml)洗滌以提供標(biāo)題化合物41a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(bs,1h),9.41(bs,1h),8.11(d,j＝8.8hz,2h),8.04-7.96(m,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),7.19(t,j＝7.8hz,1h).hrms:(esi+)c15h10on4br[m+h]計(jì)算值341.0033,實(shí)測(cè)值341.0033.lcms(m/z)341.1[m+h],tr4.52min(lcms方法1)。步驟2：(e)-4-((8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物41)的合成化合物41a(68mg,0.2mmol)、化合物1c(85mg,0.3mmol)、磷酸三鉀(92mg,0.4mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯合鈀(26mg,0.04mmol)的混合物在氬氣下溶解于n,n-二甲基甲酰胺:水混合物(85:15,40ml)中。反應(yīng)加熱到80℃持續(xù)3小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓下濃縮且殘留物通過硅膠色譜(異己烷中50-80％乙酸乙酯的梯度)純化和然后通過hplc反相色譜(梯度：具有0.1％三氟乙酸的5-100％乙腈水溶液)再純化以提供化合物41的tfa鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(bs,1h),9.15(bs,1h),8.05(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.75(d,j＝16.7hz,1h),7.57(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.53(s,2h),7.48-7.29(m,6h),6.56(d,j＝16.7hz,1h),1.93(s,6h).lcms(m/z)418.3[m+h],tr＝2.72min(lcms方法2)。實(shí)施例42(e)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈-化合物1b的可選合成(e)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1b)的可選合成在0℃下伴隨攪拌向二乙基氰基甲基膦酸酯(266mg,1.5mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液添加叔丁醇鉀(168mg,1.5mmol)，持續(xù)30分鐘。之后，在室溫下將四氫呋喃(10ml)中的化合物40a(212mg,1mmol)逐滴添加到反應(yīng)混合物中且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水淬滅。添加乙酸乙酯且有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水氯化鈣上干燥并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(異己烷中0-20％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物1b。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝16.6hz,1h),7.12(s,2h),5.84(d,j＝16.6hz,1h),2.42(s,6h).lcms(m/z)無ms信號(hào),tr＝2.78min(lcms方法2)。實(shí)施例434-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈-化合物8a的可選合成步驟1：3-溴-2-((三苯基膦烯(triphenylphosphoranylidene))氨基)苯甲腈(化合物43a)的合成三苯基膦(10.65g,40.6mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在0℃下緩慢地用溴(6.49g,40.6mmol)處理5分鐘。然后添加三乙基胺(8.22g,81.2mmol)，接著添加2-氨基-3-溴苯甲腈(4.00g,20.3mmol,abblis,ab1000095)。然后，移除冰浴且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物倒到水上并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。溶劑在減壓下除去且殘留物進(jìn)行硅膠色譜(異己烷中0-30％乙酸乙酯的梯度)以提供標(biāo)題化合物43a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80-7.70(m,6h),7.66(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.64-7.58(m,3h),7.57-7.47(m,6h),7.40(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),6.64(td,j＝7.8,1.5hz,1h).lcms(m/z)457.1[m+h],tr＝2.99min(lcms方法2)。步驟2：4-((4-氨基-8-溴喹唑啉-2-基)氨基)苯甲腈(化合物8a)的可選合成在0℃下向化合物43a(500mg,1.09mmol)在2-甲基四氫呋喃(10ml)中的溶液添加4-異氰酸基苯甲腈(173mg,1.20mmol,sigma-aldrich)且反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加異丙醇中的2m氨(3.3ml,6.6mmol)且反應(yīng)混合物加熱到回流3小時(shí)，然后減壓下濃縮。殘留物通過硅膠色譜(異己烷中0-40％乙酸乙酯的梯度)純化以提供標(biāo)題化合物8a。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.35(d,j＝8.8hz,2h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.01(d,j＝7.5hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.16(t,j＝7.8hz,1h).lcms(m/z)340.0[m+h],tr＝4.06min(lcms方法1)。生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例a抗-hiv-1rt(逆轉(zhuǎn)錄酶)的高通量篩選化合物在微型化的高通量細(xì)胞病變效應(yīng)分析中篩選抗hiv-1hbx2(野生型)及hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶突變體k103n和y181c的活性。在以下表1和2中，“w.t.”是指測(cè)試化合物用野生型1運(yùn)行的結(jié)果，且“w.t.分析2”是指測(cè)試化合物在化合物用突變體測(cè)試的同一天用野生型運(yùn)行的結(jié)果。因此，“w.t.分析2”在化合物用突變體測(cè)試的相同條件下進(jìn)行并提供與用突變體的測(cè)試的結(jié)果的直接比較。化合物以半對(duì)數(shù)步長(zhǎng)的十點(diǎn)系列稀釋在dmso中產(chǎn)生。azt(5μm)用作陽(yáng)性對(duì)照和dmso用作陰性對(duì)照。echo聲分配器用于遞送200nl的系列稀釋化合物到無菌的384孔組織培養(yǎng)分析板中。兩百萬(wàn)個(gè)mt-4細(xì)胞在37℃下在單獨(dú)的1ml感染管中以0.0005的moi與3種病毒中的每一種孵育1小時(shí)。細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)基(rpmi+10％fbs)中稀釋到50,000細(xì)胞/ml。感染的細(xì)胞加入到含有系列稀釋化合物的384孔分析板。分析板在設(shè)置為37℃和5％co2的濕潤(rùn)溫箱中孵育5天。為測(cè)量hiv的細(xì)胞病變效應(yīng)，40μlcelltiterglo添加到各孔并用envision讀板儀(perkinelmer)讀取最終熒光信號(hào)。數(shù)據(jù)在各平板中針對(duì)陽(yáng)性和陰性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化并表示為％cpe保護(hù)。ec50值定義為引起50％熒光信號(hào)降低的化合物濃度并通過應(yīng)用四參數(shù)擬合方程使用pipelinepilot軟件通過非線性回歸計(jì)算(accelrys,sandiego,ca)。結(jié)果公開于表1中。*w.t.分析2在與k103n和y181c突變體分析的同一天進(jìn)行。高通量篩選也對(duì)于奈韋拉平(“npv”)、利匹韋林(“rpv”)和依發(fā)韋侖(“efv”)進(jìn)行。奈韋拉平從torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；catalogue#n391275)獲得。利匹韋林從keyorganicsltd.(camelford,cornwall,unitedkingdom；catalogue#ke-0036)獲得。依發(fā)韋侖從torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；catalogue#e425000)獲得。結(jié)果顯示于以下表2中。*w.t.分析2在k103n和y181c突變體的分析的同一天進(jìn)行。nd：未測(cè)定應(yīng)理解，ec50可以通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)評(píng)估。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物在野生型或任何hivrt突變體中表現(xiàn)出低于約3000nm的ec50，如通過以上所述的“抗-hiv突變體k103n和y181c的高通量篩選”分析章節(jié)中提供的方法測(cè)量的。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物在野生型或任何hivrt突變體(例如，k103n、y181c)中表現(xiàn)出低于約1000nm、500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或1nm的ec50。實(shí)施例b抗hiv-1rt(逆轉(zhuǎn)錄酶)突變體的抗性譜測(cè)試了化合物抗一組nnrti抗性病毒的抗病毒活性。使用了代表針對(duì)利匹韋林(“rpv”)、依發(fā)韋侖(“efv”)和奈韋拉平(“nvp”)的主要抗性發(fā)生途徑的一組8個(gè)克隆的定點(diǎn)突變體病毒，其在hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶中包含單一和雙重突變。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)和背景可在janssen等,j.med.chem,2005,48,1901-1909；das等,proc.nat.acad.sci.,2008,vol.,105,no.5,1466-1471和kuroda等,naturechemistry,2013,doi:10.1038/nchem.1559中找到。相對(duì)于野生型病毒的抗k103n突變的完全抗病毒能力的保留被認(rèn)為是特別希望的，因?yàn)檫@一突變存在于無處理患者的小亞集(1.4％)中。編碼逆轉(zhuǎn)錄酶突變k103n、y181c、y188l、g190a、k103n/y181c、l100i/y181c、e138k或e138k/m184v的hiv-1重組株通過定點(diǎn)誘變構(gòu)建。野生型和突變體病毒通過將傳染性的前病毒hxb2-基cdna克隆轉(zhuǎn)染到mt-2細(xì)胞中并收獲細(xì)胞上清液來制備。mt-2細(xì)胞通過在37℃下溫和混合3小時(shí)和然后在50μl完全rpmi細(xì)胞培養(yǎng)基(含有10％胎牛血清(fbs)和10％青霉素-鏈霉素)中以16,667/孔的密度添加到包含50μl的rpmi培養(yǎng)基中測(cè)試化合物的3倍系列稀釋的96孔平板而以0.005的感染復(fù)數(shù)(moi)用野生型和突變體hiv-1株感染。在5％co2存在下于潤(rùn)濕溫箱中37℃下孵育5天后，100μl的celltiter-glotm試劑(promegabiosciences,inc.,madison,wi)添加到各孔并在envision平板閱讀儀上測(cè)量相對(duì)光單位(rlu)。病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變效應(yīng)測(cè)定為在減去來自未處理(dmso)對(duì)照的信號(hào)后具有完全抑制的病毒復(fù)制的樣品的rlu測(cè)量的百分比。ec50值定義為誘導(dǎo)病毒復(fù)制的50％降低的化合物濃度。在mt-2細(xì)胞中觀察到的抗病毒活性的數(shù)據(jù)分析使用xl-fittm軟件(idbs,guildford,surrey,uk)進(jìn)行以使用以下公式從8-點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線計(jì)算ec50：其中y＝病毒抑制，x＝藥物濃度，m＝最大抑制，h＝最小抑制和n＝希爾系數(shù)。ec50值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)從一式三份進(jìn)行的至少三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)計(jì)算?？剐运綄?duì)于各突變體/wt病毒計(jì)算為平均ec50的比率。結(jié)果公開于圖1中及以下表3和4中。nd：未測(cè)定抗hiv-1rt突變體的抗性譜也對(duì)奈韋拉平(“npv”)、利匹韋林(“rpv”)和依發(fā)韋侖(“efv”)進(jìn)行。奈韋拉平從torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；catalogue#n391275)獲得。利匹韋林從keyorganicsltd.(camelford,cornwall,unitedkingdom；catalogue#ke-0036)獲得。依法韋侖從torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；catalogue#e425000)獲得。結(jié)果顯示于以下表4中。nd：未測(cè)定實(shí)施例cherg分析細(xì)胞：aviva’scho細(xì)胞系(其穩(wěn)定地表達(dá)herg通道)用于該研究。細(xì)胞在含有10％fbs、1％青霉素/鏈霉素和500μg/mlg418的dmem/f12中培養(yǎng)。在測(cè)試前，細(xì)胞使用accumax(innovativecelltechnologies)收獲。溶液：對(duì)于電生理學(xué)記錄，使用以下溶液：外部溶液：2mmcacl2；2mmmgcl2；4mmkcl；150mmnacl；10mm葡萄糖；10mmhepes；305-315mosm；ph7.4(用5mnaoh調(diào)節(jié))。內(nèi)部溶液：140mmkcl；10mmmgcl2；6mmegta；5mmhepes-na；5mmatp-mg；295-305mosm；ph7.25(用1mkoh調(diào)節(jié))。電生理學(xué)：全細(xì)胞記錄利用aviva’ssealchiptm技術(shù)使用px7000a(axoninstruments)進(jìn)行。細(xì)胞以-80mv的保持電位進(jìn)行電壓鉗位。herg電流然后通過達(dá)到-50mv的去極化步驟激活300ms。-50mv下的這個(gè)第一步驟用作測(cè)量尾電流的峰值振幅的基線。接著，至+20mv的電壓步驟應(yīng)用5s以激活通道。最后，返回到-50mv持續(xù)5s的步驟消除激活且記錄滅活的尾電流。測(cè)試品的操作和稀釋：所有測(cè)試品從10mmdmso原液制備。溶液通過超聲處理20min，接著劇烈渦旋進(jìn)行混合。在測(cè)試前，化合物使用外部溶液在玻璃小瓶中稀釋到測(cè)試濃度。在使用前稀釋液制備不超過20min。電生理學(xué)過程在實(shí)現(xiàn)全細(xì)胞方案后，細(xì)胞監(jiān)測(cè)90s以評(píng)價(jià)穩(wěn)定性和然后用外部溶液洗滌66s。在整個(gè)過程中，電壓方案然后在整個(gè)程序中每12s應(yīng)用于細(xì)胞。僅具有高于閾值的記錄參數(shù)的穩(wěn)定細(xì)胞允許進(jìn)入藥物添加程序。包含0.1％dmso(溶媒)的外部溶液應(yīng)用于細(xì)胞以建立基線。在允許電流穩(wěn)定3-10min后，應(yīng)用測(cè)試品。測(cè)試品溶液在4個(gè)獨(dú)立添加中添加到細(xì)胞。細(xì)胞保持在測(cè)試溶液中直到測(cè)試品的效應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最多12min。接著，添加1μm西沙必利(cisapride)(陽(yáng)性對(duì)照)。最后，進(jìn)行用外部溶液的沖洗直到恢復(fù)電流達(dá)到穩(wěn)態(tài)。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析使用dataxpress(axoninstruments)、clampfit(axoninstruments)和origin(originlabcorporation)軟件進(jìn)行。結(jié)果公開于表5中。表5中大于的值表示分析中的最大可實(shí)現(xiàn)濃度(例如，實(shí)現(xiàn)其溶解限度的化合物)。表5.化合物no.herg(μm)2>19>310>311>312>3131.334>3herg分析也對(duì)于利匹韋林(“rpv”)進(jìn)行。結(jié)果是0.5μm。觀察到的具體藥理學(xué)反應(yīng)可以按照和根據(jù)所選擇的特定活性化合物或是否存在藥用載體以及所使用的制劑類型和施用方式而變化，且結(jié)果中的這類預(yù)期的變化和差異根據(jù)本公開的實(shí)施是預(yù)期的。本文公開的實(shí)施例描述了本文中公開的化合物以及用于制備該化合物的中間體的合成。應(yīng)理解化合物的單獨(dú)批次可以組合且然后進(jìn)行下一合成步驟。所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利和專利文件，通過引用并入本文中，如同單獨(dú)地通過引用并入。本公開提供了對(duì)各種實(shí)施方式和技術(shù)的引用。但是，應(yīng)當(dāng)理解可以進(jìn)行許多變化和改進(jìn)而同時(shí)保持在本公開的精神和范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12