發(fā)明背景

趨化激素調(diào)控各種類(lèi)型的單核細(xì)胞的運(yùn)輸(trafficking)，根據(jù)趨化激素n端的保留性半胱胺酸殘基位置分為四種次家族：cc、cxc、cx3c及c。

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(sdf-1)為一種cxc趨化激素，在造血干細(xì)胞(hsc)、內(nèi)皮前驅(qū)細(xì)胞(epc)、及造血前驅(qū)細(xì)胞(hpc)中扮演引導(dǎo)(homing)和移動(dòng)(mobilization)的關(guān)鍵角色。sdf-1的生理功能受到第4型cxc趨化激素受體(cxcr4)介導(dǎo)影響。

cxcr4和sdf-1之間的交互作用有助于一些病癥，例如hiv、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘及腫瘤轉(zhuǎn)移。例如，活化腫瘤中的cxcr4/sdf-1路徑，引發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)正調(diào)控。另一方面，利用cxcr4抑制劑干擾cxcr4和sdf-1之間的交互作用，進(jìn)而阻止vegf依賴(lài)型腫瘤的血管新生和生長(zhǎng)。能夠干擾cxcr4和sdf-1之間作用的化合物可用于治療多種疾病，包含組織損傷、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病。

目前亟需研發(fā)一種能夠有效干擾cxcr4和sdf-1之間作用的新化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明由無(wú)預(yù)期地研究發(fā)現(xiàn)特定雜環(huán)化合物能夠有效鍵結(jié)至cxcr4并干擾cxcr4和sdf-1之間作用。

本發(fā)明的一目的在于提供一種式(i)的雜環(huán)化合物：

在式(i)中，r1和r2各自獨(dú)立為氫(h)、鹵素、硝基、氰基、胺基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或r1和r2與兩個(gè)碳原子鍵結(jié)而為c5-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、c5-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、及雜芳基各自選擇性地具有鹵素、硝基、氰基、胺基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、芳基、雜芳基或c(o)ora取代基，其中ra為氫(h)、c1-10烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；以及r3和r4各自獨(dú)立為nrbrc、其中，rb和rc各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基；r5為氫(h)、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、或雜芳基，c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、及雜芳基各自選擇性地具有鹵素、硝基、氰基、胺基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基取代基；r6為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；l1為雜芳基、c1-10雜環(huán)烷基、nh或nrd，其中rd為c(o)(ch2)2chnh2co2re，re為氫(h)、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；r7為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、及雜芳基各自選擇性地具有羥基、羥基c1-6烷基、鹵素、硝基、氰基、胺基、胺基c1-6烷基、胺基c3-10環(huán)烷基、胺基c1-10雜環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基取代基；m為1-6；n為1-6；r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、及雜芳基各自選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)、c1-10烷基、c3-20環(huán)烷基、c3-20雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而為c3-10雜環(huán)烷基；l2為c1-6烷基；或l2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基或雜芳基；以及r10為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、c(o)org、c(s)nrhri、c(o)nrjrk、或c(o)rp，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、c(o)or11、或p(o)(or12)2取代基，其中r11及r12各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基；或r10與r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基或雜芳基；rg、rh、ri、rj、及rk各自獨(dú)立為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基；且rp為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、或其中c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基各自選擇性地具有鹵素、p(o)(oh)2、或p(o)(o-c1-6烷基)2取代基，o為0-2；d1為oh或nr14r15，r14及r15各自獨(dú)立為氫(h)、c(o)ch(nh2)ch2oh、或c(nh)nh2；d2為氧(o)或nr16，r16為氫(h)、c1-6烷基、s(o)2rq、nhrr或ch2co2rs，其中rq及rr各自獨(dú)立為選擇性地具有鹵素或烷氧基取代基的芳基，以及rs為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基；r13為氫(h)、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、或雜芳基，c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、及雜芳基各自選擇性地具有羥基、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、p(o)(oh)2、p(o)(o-c1-6烷基)2、羥基、或c(o)ort所取代基，其中rt為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳基或雜芳基，且x為＝o或-芳基。

上述雜環(huán)化合物的一實(shí)施方案中，r1和r2各自獨(dú)立為氫(h)、胺基、或c1-10雜環(huán)烷基(例如嗎啉、哌啶、或哌嗪)，其選擇性地具有c1-6烷基或c(o)ora取代基，其中ra為氫(h)或c1-10烷基。

本發(fā)明的雜環(huán)化合物的另一實(shí)施方案中，r1和r2與兩個(gè)碳原子鍵結(jié)而為c5-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基。雜芳基的范例包括ri、rii、riii、riv、及rv各自獨(dú)立為氫(h)、鹵素、c1-10烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。

本發(fā)明的雜環(huán)化合物的再一實(shí)施方案中，r3和r4各自獨(dú)立為r5較佳為氫(h)、含有氰基的芳烷基(例如)、或無(wú)取代基的雜芳烷基(例如)；r6較佳為氫(h)、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如吡啶)；l1較佳為nh、或-nc(o)(ch2)2chnh2co2h；r7較佳為氫(h)、ch2oh、r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基，其選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)或c1-10烷基，或者r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而較佳為l2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而較佳為c4-10雜環(huán)烷基(即)；r10較佳為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、c(o)org、c(s)nrhri或c(o)nrjrk，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有羥基、鹵素、c(o)or11、或p(o)(or12)2取代基；或者r10與r9及氮原子鍵結(jié)而較佳為c4-10雜環(huán)烷基或雜芳基；或者r10較佳為c(o)rp，rp為c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、芳基、雜芳基或其中c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、芳基、及雜芳基選擇性地具有鹵素或p(o)(oh)2取代基。

于此，“烷基”一詞表示飽和、直鏈或支鏈烴基，例如-ch3或支鏈-c3h7?！碍h(huán)烷基”一詞指非芳香性、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)烴基，例如環(huán)己基、環(huán)己烯-3-基、或金剛烷基。“烷氧基”一詞指-o-烷基殘基。烷氧基的范例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基?！半s環(huán)烷基”一詞指具有一個(gè)以上環(huán)雜原子(例如氮、氧、或硫)的非芳香性、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)基團(tuán)，例如4-四氫吡喃或4-吡喃?！胺蓟币辉~指具有一個(gè)以上芳香環(huán)的烴基。芳基的范例包含：苯基(ph)、亞苯基、萘基、亞萘基、芘基、蒽基、和菲基?！半s芳基”一詞指具有一個(gè)以上的含至少一個(gè)雜原子(例如氮、氧、或硫)的芳香環(huán)的基團(tuán)。雜芳基的范例包含：呋喃基、亞呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)和吲哚基?！胺纪榛币辉~指包含至少一芳基取代的烷基。芳烷基的范例包含苯甲基(bn)及1-萘基甲基?！半s芳烷基”一詞指包含至少一雜芳基取代的烷基。雜芳烷基的范例包括：2-呋喃-甲基及2-噻吩甲基?！鞍吠榛币辉~指包含至少一胺基取代基的烷基。胺烷基的范例包含胺基甲基和2-胺基乙基。“胺基環(huán)烷基”一詞指包含至少一胺基取代的環(huán)烷基。胺基環(huán)烷基的范例包含胺基環(huán)丙基及胺基環(huán)戊基?！傲u基烷基”一詞指包含至少一羥基取代的烷基。羥基烷基的范例包含羥基甲基和羥基乙基。

除非額外具體說(shuō)明，于此提到的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、及雜芳烷基包含有取代和未有取代基的基團(tuán)。在環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、及雜芳基上可能的取代基包括：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-20環(huán)烷基、c3-20環(huán)烯基、c1-20雜環(huán)烷基、c1-20雜環(huán)烯基、c1-10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、c1-10烷胺基、c1-20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、羥基、鹵素基、硫基、c1-10烷硫基、芳硫基、c1-10烷基磺?；?、芳基磺?；?、酰基胺基(acyl胺基)、胺基酰基(胺基acyl)、氨基硫酰基(胺基thioacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、?；?、硫代?；?、酰氧基、羧基和羧酸酯。另一方面，在烷基上可能的取代基包含除了c1-10烷基、c2-10烯基、及c2-10炔基以外的所有上述取代基。環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、及雜芳基亦可互相稠合。

上述雜環(huán)化合物包含化合物本身以及其可適用的鹽類(lèi)、前趨藥物及溶劑化物。鹽類(lèi)，例如于陰離子和雜環(huán)化合物上帶正電荷的基團(tuán)(例如胺基)之間所形成的鹽類(lèi)。合適的陰離子包含氯、溴、碘、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)、酒石酸鹽(tartrate)、富馬酸鹽(fumurate)、谷氨酸鹽、葡糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、和馬來(lái)酸鹽。相同地，亦可為陽(yáng)離子和雜環(huán)化合物上帶負(fù)電荷的基團(tuán)(例如羧酸酯)之間所形成的鹽類(lèi)。合適的陽(yáng)離子包括：鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽(yáng)離子(如四甲基銨離子)。雜環(huán)化合物亦包括：含四級(jí)氮原子的鹽類(lèi)。前趨藥物的范例包含酯類(lèi)和其他藥學(xué)上可接受的衍生物，注入一受體能夠提供活性雜環(huán)化合物。溶劑化物指形成于活性雜環(huán)化合物和藥學(xué)上可接受的溶劑之間的復(fù)合物。藥學(xué)上可接受的溶劑包含水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

雜環(huán)化合物可包含非芳香族雙鍵，其可引發(fā)順向(cis-)或反向(trans-)異構(gòu)物類(lèi)型?？深A(yù)期此種異構(gòu)物類(lèi)型。

本發(fā)明另一目的關(guān)于一種使造血干細(xì)胞(hsc)及內(nèi)皮前驅(qū)細(xì)胞(epc)進(jìn)入周邊血液循環(huán)的方法，該方法包括：使用一種或多種如上述式(i)所述的雜環(huán)化合物，在有效劑量之下，引導(dǎo)造血干細(xì)胞(hsc)及內(nèi)皮前驅(qū)細(xì)胞(epc)。

本發(fā)明另一目的關(guān)于一種治療組織損傷、癌癥、發(fā)炎性疾病、或自體免疫性疾病的方法，該方法包括將有效劑量的一種或多種如上述式(i)所述的雜環(huán)化合物注入一有需要的受體。組織損傷包括神經(jīng)退化性疾病、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞機(jī)能障礙、心臟和心肌梗塞、缺血性疾病(例如缺血性腦中風(fēng)或肢體缺血)、創(chuàng)傷、骨折、胰損傷、腎損傷、腸損傷、及肺損傷。癌癥的范例包括急性骨髓性白血病、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓癌、及胰臟癌。發(fā)炎性疾病的范例包括發(fā)炎性腸病、過(guò)敏性哮喘、及眼葡萄膜炎。自體免疫性疾病的范例為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

在一具體實(shí)施例中，該方法是用于治療腎損傷(例如急性腎損傷)。該方法包括將有效劑量的一種或多種的上述雜環(huán)化合物注入一患有腎損傷的受體。

本發(fā)明的范圍同時(shí)包括一種藥物組合物，其包含一種或多種的上述式(1)的雜環(huán)化合物。該藥物組合物可用于治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病。

本發(fā)明的另一特征在于使用一種或多種的上述式(i)的雜環(huán)化合物用于制造治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病的藥物。

“治療”一詞指將一種或多種雜環(huán)化合物注入一受體，該受體具有上述疾病、其中一種疾病的癥狀、或其中一種疾病的傾向，為了得到療效的目的，例如治療、減輕、改變、影響、改善或預(yù)防上述疾病、其癥狀或其傾向?！坝行┝俊币辉~表示：獲得療效所需的活性化合物使用劑量。本技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者根據(jù)治療疾病的類(lèi)型、投藥路徑、賦形劑的使用及與其他醫(yī)藥治療并用的可能性，進(jìn)而判斷有效劑量是否需要調(diào)整。

實(shí)際進(jìn)行本發(fā)明的方法，具有一種或多種上述雜環(huán)化合物的組合物可經(jīng)由腸道外、口、鼻、直腸、身體表面或臉頰給藥?！澳c道外”一詞是指皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、或顱內(nèi)注射，以及任何適合的輸注技術(shù)。

無(wú)菌注射組合物可為無(wú)毒的腸道可接受稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇。在可接受的載劑或溶劑中，可采用甘露糖醇、水，林格氏溶液(ringer’ssolution)和等滲透壓的氯化鈉溶液。此外，習(xí)知使用的定性油可作為溶劑或懸浮媒介(例如合成單或雙甘油酯)。脂肪酸，例如十八烯酸(oleicacid)及其甘油酯衍生物可應(yīng)用在制備可注射劑，例如自然藥學(xué)上可接受的油類(lèi)，像是橄欖油和蓖麻油，尤其是聚氧乙烯化的型式。這些油狀液體或懸浮液液可包含長(zhǎng)鏈醇類(lèi)稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素、或相似的分散劑。其他常用的表面活性劑，例如tweens和spans，以及常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體、或其他劑型的其他相似的乳化劑、或生物可利用性增強(qiáng)劑，皆可用于制劑的目的。

用于口服給藥的組合物可為任何口腔可接受的劑型，包含膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散液、及溶液。在片劑的情況下，常用的載劑包括乳糖和玉米淀粉。一般來(lái)說(shuō)，也可添加潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。至于以膠囊的方性口服給藥，常用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液或乳化劑經(jīng)口給藥，活性成分可被懸浮或溶解于結(jié)合乳化劑或懸浮劑的油相中。若有需要，可添加甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。

鼻式噴霧劑或吸入劑組合物可由藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域中已知的技術(shù)所制備。例如，此類(lèi)組合物可被制備為食鹽水中溶液、應(yīng)用苯甲醇或其他本技領(lǐng)域中已知的適當(dāng)防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、及/或其他增溶劑或分散劑。

具有一種或多種的上述雜環(huán)化合物的組合物液可使用栓劑的型式以直腸投藥的方式給藥。

藥物組合物中的載劑必須為“可接受的”型式，表示其與組合物中的活性成分兼容(且較佳為能夠穩(wěn)定活性成分)且不會(huì)對(duì)待治療的受體有害。一種或多種的增溶劑用作為醫(yī)藥賦形劑，用于輸送活性1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物。其他載劑的范例包含膠體氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉、及d&c黃色10號(hào)(d&cyellow#10)。

本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例詳述如下，透過(guò)下述內(nèi)容及申請(qǐng)專(zhuān)利范可顯而亦知本發(fā)明的其他特征、目的、及優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明詳述

本發(fā)明揭露式(i)的雜環(huán)化合物：

根據(jù)此式，較佳的兩種雜環(huán)化合物包括：(i)化合物中，r1和r2各自獨(dú)立為氫(h)、胺基、或c1-10雜環(huán)烷基，其選擇性地具有c1-6烷基或c(o)ora取代基，其中ra為氫(h)或c1-10烷基；r5為氫(h)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；r6為氫(h)、芳基或雜芳基；l1為nh、或-nc(o)(ch2)2chnh2co2h；r7為氫(h)、ch2oh、r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基，其選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)或c1-10烷基，或者r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而為以及l(fā)2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基；r10為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、c(o)org、c(s)nrhri或c(o)nrjrk，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有羥基、鹵素、c(o)or11、或p(o)(or12)2取代基；或者r10與r9及氮原子鍵結(jié)而較佳為c4-10雜環(huán)烷基或雜芳基；以及(ii)化合物中，r1和r2與兩個(gè)碳原子鍵結(jié)而為c5-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；r5為氫(h)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；r6為氫(h)、芳基或雜芳基；l1為nh、或-nc(o)(ch2)2chnh2co2h；r7為氫(h)、ch2oh、r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基，其選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)或c1-10烷基，或者r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而為以及l(fā)2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基；r10為氫(h)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、c(o)org、c(s)nrhri或c(o)nrjrk，c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c1-10雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有羥基、鹵素、c(o)or11、或p(o)(or12)2取代基；或者r10與r9及氮原子鍵結(jié)而較佳為c4-10雜環(huán)烷基或雜芳基。

再回頭參照式(i)，兩種以上較佳的化合物包括：(i)r1和r2各自獨(dú)立為氫(h)、胺基、或c1-10雜環(huán)烷基，其選擇性地具有c1-6烷基或c(o)ora取代基，其中ra為氫(h)或c1-10烷基；r5為氫(h)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；r6為氫(h)、芳基或雜芳基；l1為nh、或-nc(o)(ch2)2chnh2co2h；r7為氫(h)、ch2oh、r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基，其選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)或c1-10烷基，或者r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而為以及l(fā)2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基；r10為c(o)rp，rp為c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、芳基、雜芳基或其中c1-6烷氧基、c3-10環(huán)烷基、芳基、及雜芳c1-6烷氧基選擇性地具有鹵素或p(o)(oh)2取代基；且x為＝o或-芳基；以及(ii)化合物中，r1和r2與兩個(gè)碳原子鍵結(jié)而為c5-10環(huán)烷基、c3-10雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；r5為氫(h)、芳烷基、或雜芳烷基，芳烷基及雜芳烷基各自選擇性地具有氰基取代基；r6為氫(h)、芳基或雜芳基；l1為nh、或-nc(o)(ch2)2chnh2co2h；r7為氫(h)、ch2oh、r8及r9各自獨(dú)立為氫(h)或c1-6烷基，其選擇性地具有c(o)orf取代基，其中rf為氫(h)或c1-10烷基，或者r8及r9與復(fù)數(shù)氮原子鍵結(jié)而為以及l(fā)2與r8或r9及氮原子鍵結(jié)而為c4-10雜環(huán)烷基；r10為c(o)rp，rp為c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、芳基、雜芳基或其中c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、芳基、及雜芳基選擇性地具有鹵素或p(o)(oh)2取代基；且x為＝o或-芳基。

本發(fā)明的范圍亦涵蓋一種藥物組合物，其包含一種或多種的式(i)的雜環(huán)化合物，用于治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病。

本發(fā)明的范圍更涵蓋一種治療組織損傷(例如急性腎損傷)、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病的方法，該方法包括將有效劑量的式(i)的化合物注入一有需要的受體。

上述式(i)的雜環(huán)化合物可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法制造。下方揭露由以下起始材料和側(cè)鏈化合物制備化合物1-273的實(shí)際范例。

起始材料：2,4-二氯雜環(huán)衍生物

側(cè)鏈化合物：s-i、s-ii、s-iii、及s-iv

以下敘述用于合成特定式(i)化合物的典型合成路徑。將含兩個(gè)鹵素基團(tuán)的化合物a和胺基化合物r4-h反應(yīng)得到化合物b，其再與胺基化合物r3-h(可與r4-h相同)反應(yīng)得到化合物c，即為式(i)的化合物。

如此合成的化合物可藉由如管柱層析、高壓液相層析法、或再結(jié)晶法等方法所純化。

上述合成過(guò)程中使用的中間物可為市售品或可由本技術(shù)領(lǐng)域中習(xí)知方法所制造。該些方法亦可包含額外的步驟，于此具體描述的步驟之前或之后，若有需要可添加或移除適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)以促進(jìn)化合物的合成。此外，為了得到所需的化合物，各種合成步驟可以交替順序或次序來(lái)執(zhí)行。

用于合成式(i)化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化及保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)和去保護(hù))為本技術(shù)領(lǐng)域中的習(xí)知技術(shù)。請(qǐng)參照下列范例：r.larock,綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(comprehensiveorganictransformations,第2版,vch出版,1999)；p.g.m.wuts和t.w.greene,greene’s有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis,第4版,johnwileyandsons2007)；l.fieser和m.fieser,用于有機(jī)合成的fieser和fieser’s試劑(fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons1994)；l.paquette,ed.,有機(jī)合成用試劑大全(encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,第2版,johnwileyandsons2009)；以及g.j.yuetal.,j.med.chem.2008,51,6044-6054。

于此提到的化合物可能包含非芳香族雙鍵和一個(gè)以上的不對(duì)稱(chēng)中心。因此，他們可以是外消旋體或外消旋混合物、單一對(duì)掌異構(gòu)物(singleenantiomers)、獨(dú)立非鏡像異構(gòu)物(individualdiastereomers)、非鏡像異構(gòu)物混合物、或順向或反向異構(gòu)物形式。所有此類(lèi)的異構(gòu)物形式皆可預(yù)期。

由此制備的式(i)化合物可利用體外(invitro)試驗(yàn)進(jìn)行初步檢視，例如以下實(shí)施例2所述的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，可用來(lái)檢視化合物對(duì)于sdf-1鍵結(jié)至cxcr4的抑制能力?；衔锟山又皿w內(nèi)(invivo)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，例如細(xì)胞群落形成分析，可用來(lái)評(píng)估化合物在哺乳動(dòng)物內(nèi)增強(qiáng)造血干細(xì)胞移動(dòng)的效果。挑選出的化合物可進(jìn)一步測(cè)試，確認(rèn)其治療組織損傷(例如急性腎損傷和缺血性腦中風(fēng))、癌癥、發(fā)炎性疾病、及自體免疫性疾病的效果。例如，可將化合物注入具有缺血性急性腎損傷的動(dòng)物體(例如小鼠)，然后測(cè)試其療效。基于這些結(jié)果，可判定合適的劑量范圍及投藥路徑。

無(wú)需進(jìn)一步闡述，確信本技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者可基于上述內(nèi)容利用本發(fā)明的最大范圍。因此，以下的具體實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而非限制揭露內(nèi)容以外的任何方式。在此揭露的所有著作皆合并作參考用。

以下顯示式(i)的273個(gè)示范化合物的結(jié)構(gòu)。用于制備這些化合物的方法、以及針對(duì)制備出化合物的分析數(shù)據(jù)皆列于下方實(shí)施例1。測(cè)試這些化合物的過(guò)程亦于下方實(shí)施例2-4中描述之。

用于合成273種示范化合物的四種側(cè)鏈(即s-i、s-ii、s-iii及s-iv)的制備過(guò)程是如下方所述。請(qǐng)注意：側(cè)鏈s-ii、s-iii及s-iv的制備方法相似于側(cè)鏈s-i的制備方法。

所有的化學(xué)物和溶劑皆由供應(yīng)廠(chǎng)商購(gòu)入并直接使用。所有的反應(yīng)皆在干燥氮?dú)獾沫h(huán)境下進(jìn)行。利用merck60f254硅膠玻璃背板(5×10cm)，透過(guò)tlc監(jiān)控反應(yīng)；并且在紫外光照射下(254nm)、或者噴灑磷鉬酸試劑(aldrich)然后在80℃下加熱目視觀(guān)察區(qū)域。所有快速管柱層析皆利用merckkieselgel60,no.9385,230-400網(wǎng)孔，以astm硅膠作為固定相而進(jìn)行。利用varianmercury-300或varianmercury-400光譜儀測(cè)量質(zhì)子(¹h)核磁共振光譜。記錄在δ級(jí)相對(duì)于溶劑波鋒共振上每百萬(wàn)分之一(ppm)的化學(xué)位移。以下縮寫(xiě)是用于描述偶合態(tài)(coupling)：s＝單峰；d＝雙重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quin＝五重峰；br＝寬峰；及m＝多重峰。lcmsdata是于agilentmsd-1100esi-ms/ms、agilent1200serieslc/msdvl、及watersacquityuplc-esi-ms/ms系統(tǒng)測(cè)量。

制備s-1

根據(jù)下列流程制備側(cè)鏈化合物s-i

取丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)和碳酸鉀(k2co3；10.11g,73.26mmole)添加至四氫呋喃和水的混合液(thf/h2o；20ml/40ml)中，制備出一溶液，再于5-10℃、氮?dú)猸h(huán)境下將氯甲酸苯酯(6.07g,35.47mmole)添加至該溶液中。將所得的混合物回溫至室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(100ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水相層。將有機(jī)萃取物集中并以水和鹵水清洗，利用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后再于減壓下濃縮，得到粗萃物。使用正己烷/二氯甲烷的混合溶液，于-20℃使該粗萃物結(jié)晶化，得到產(chǎn)物s-i-i(6.42g,產(chǎn)率:95％).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.32(m,5h),5.13(s,2h),3.99(m,2h),2.24(dd,j＝2.8,2.4hz,1h)；esmsm/z:190.1(m+1)。

于氮?dú)猸h(huán)境下，取s-i-i(6.42g,33.97mmole)及2-迭氮基-乙醇(3.56g,40.88mmole)添加至乙醇(etoh；150ml)中，制備出一第一溶液，另外取硫酸銅(cuso4；0.83g,5.18mmole)、(+)l-抗壞血酸鈉(1.65g,8.34mmole)及k2co3(3.40g,24.64mmole)添加至水(36ml)中，制備一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后在減壓下濃縮，移除etoh得到剩余物。將該剩余物以二氯甲烷(ch2cl2；3x100ml)萃取，將萃取物集中，以鹵水清洗、以無(wú)水硫酸鈉(na2so4)干燥、然后過(guò)濾，在減壓下濃縮以得到粗萃物。利用溶劑系統(tǒng)以正己烷將該粗萃物結(jié)晶化，得到產(chǎn)物s-i-ii(7.79g,產(chǎn)率:83％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(brs,1h),7.38-7.31(m,5h),5.09(s,2h),4.46-4.42(m,4h),4.03(m,2h)；esmsm/z:277.1(m+1)。

取s-i-ii(7.79g,28.18mmole)及tea(7.92g,78.43mmole)添加至二氯甲烷(180ml)中，制得一溶液，再取mscl(3.40g,29.72mmole)于5-10℃下逐滴添加至該溶液中。將所得的混合物回溫至室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后以nh4cl水溶液終止反應(yīng)。使用ch2cl2水溶液萃取水相層。將有機(jī)萃取物集中并以nahco3(aq)和鹵水清洗，利用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后再于減壓下濃縮，得到粗萃物s-i-iii(7.75g,產(chǎn)率:78％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(brs,1h),7.40-7.324(m,5h),5.09(s,2h),4.68-4.61(m,4h),4.46(m,2h),2.91(s,3h)；esmsm/z:355.1(m+1)。

取s-i-iii(7.75g,21.89mmole)和乙烷-1,2-二胺(9.30g,154.77mmole)添加至thf(160ml)，制得一溶液，于65℃加熱15小時(shí)。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮該混合物，移除thf后得到剩余物。將該剩余物以ch2cl2(2x150ml)萃取，集中萃取物，利用鹵水清洗、無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾后再于減壓下濃縮，得到淺黃色固體的粗產(chǎn)物s-i-iv(5.69g,產(chǎn)率:82％)。取s-i-iv(5.69g,17.86mmole)和環(huán)己酮(1.68g,17.17mmole)添加至meoh(210ml)中，制得一溶液，于60℃下加熱15小時(shí)，然后冷卻至5-10℃。取nabh4(0.56g,14.85mmole)緩慢添加至該混合物中，攪拌1小時(shí)，然后以nh4cl水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。于減壓下濃縮，移除meoh得到剩余物。將剩余物以ch2cl2(2x150ml)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，經(jīng)過(guò)濾后得到產(chǎn)物s-i-v的濾液。將產(chǎn)物s-i-v的濾液于磁性攪拌下加入一劑boc2o酸酐(7.09g,32.52mmole)。在室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，然后在減壓下濃縮，移除ch2cl2得到粗萃物，以快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)純化，得到產(chǎn)物s-i-vi(6.49g,產(chǎn)率61％經(jīng)過(guò)2步驟)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.50(brs,1h),7.32-7.28(m,5h),5.10(s,2h),4.50(m,2h),4.43(d,j＝6.0hz,1h),3.56(m,2h),3.16-2.94(m,4h),1.72(m,2h),1.64-1.58(m,3h),1.45-1.21(m,23h),1.02(m,1h)；esmsm/z:601.4(m+1)。

取s-i-vi(6.49g,10.81mmole)和pd/c(0.65g)添加至甲醇(65ml)中，制得一溶液，于25℃、h2(g)下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾所得混合物，將濾液于減壓下濃縮，得到黏稠油狀的產(chǎn)物s-i(4.5g,產(chǎn)率89％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.46(brs,1h),4.50(m,2h),3.88-3.63(m,4h),3.21-2.96(m,4h),1.73(m,2h),1.64-1.59(m,3h),1.47-1.21(m,23h),1.04(m,1h)；esmsm/z:467.3(m+1)。

制備s-ii

從丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))開(kāi)始，得到黏稠油狀的s-ii(4.22g,產(chǎn)率25％經(jīng)過(guò)6步驟)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(brs,1h),4.51(m,2h),3.95(brs,2h),3.61(m,2h),3.15-2.91(m,4h),1.73(m,2h),1.65-1.59(m,5h),1.46-1.22(m,23h),1.03(m,1h)；esmsm/z:481.3(m+1)。

制備s-iii

從丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))開(kāi)始，得到黏稠油狀的s-iii(4.16g,產(chǎn)率24％經(jīng)過(guò)6步驟)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.61(brs,1h),4.33(t,j＝6.9hz,2h),3.97(s,2h),3.38-3.06(m,6h),2.14(m,2h),1.78-1.59(m,5h),1.47-1.22(m,23h),1.03(m,1h)；esmsm/z:481.3(m+1)。

制備s-iv

從丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))開(kāi)始，得到黏稠油狀的s-iv(3.91g,產(chǎn)率22％經(jīng)過(guò)6步驟)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(brs,1h),4.35(t,j＝6.8hz,2h),4.10(s,2h),3.35-3.00(m,6h),2.15(m,2h),1.76-1.59(m,7h),1.48-1.23(m,23h),1.05(m,1h)；esmsm/z:495.3(m+1)。

實(shí)施例1

如下所示，藉由調(diào)整起始材料和側(cè)鏈化合物，合成化合物1-273。

制備化合物1

下方顯示透過(guò)中間物1-i和1-ii合成化合物1的流程圖。

取2,4-二氯-喹唑啉(1.01g)添加至四氫呋喃(thf；30ml)中，制得一溶液，在氮?dú)猸h(huán)境下，取4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(930mg)和三乙胺(tea；1.01g)添加至該溶液中。將所得的反應(yīng)溶液于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物1-i(1.31g,產(chǎn)率71％)。

取化合物1-i(800mg)和中間物s-i(1.32g)添加至1-戊醇(1.4ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到固體化合物1-ii(960mg,產(chǎn)率55％)。

取化合物1-ii(400mg)添加至二氯甲烷(16ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物1的鹽酸鹽(280mg,產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.15(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.68(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.31(dd,j＝8.4,7.6hz,1h),7.25(m,1h),4.90(m,2h),4.85(s,2h),4.38(m,1h),3.78(t,j＝5.2hz,2h),3.61-3.44(m,5h),3.24-3.16(m,3h),2.19(m,2h),2.07(m,2h),1.94(m,2h),1.83(m,2h),1.66(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:493.3(m+1)。

制備化合物2

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物2。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.12(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.73(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.36(dd,j＝8.4,7.6hz,1h),7.32(m,1h),4.86(s,2h),4.84(m,2h),4.42(m,1h),3.70(t,j＝6.0hz,2h),3.57(m,2h),3.26-3.12(m,6h),2.22-2.04(m,6h),1.92(m,2h),1.83(m,2h),1.66(m,1h),1.41-1.17(m,6h)；ei-ms:507.3(m+1)。

制備化合物3

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物3。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.91(d,j＝8.4hz,1h),7.70(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.36-7.2(m,2h),4.83(s,2h),4.57(t,j＝6.8hz,2h),4.36(m,1h),3.57(m,2h),3.44-3.41(m,4h),3.22-3.16(m,4h),2.38(m,2h),1.98-2.04(m,4h),1.92(m,2h),1.82(m,2h),1.66(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:507.3(m+1)。

制備化合物4

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物4。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.72(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.36-7.31(m,2h),4.84(s,2h),4.55(t,j＝6.8hz,2h),4.40(m,1h),3.56(m,2h),3.20-3.14(m,8h),2.34(m,2h),2.20-2.02(m,6h),1.92(m,2h),1.82(m,2h),1.66(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:521.3(m+1)。

制備化合物5

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物5。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.63(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.26-7.21(m,2h),4.82(s,2h),4.47(t,j＝6.8hz,2h),4.33(m,1h),3.57(m,2h),3.20-3.04(m,8h),2.15-1.96(m,8h),1.84(m,2h),1.78(m,2h),1.75-1.60(m,3h),1.39-1.17(m,6h)；ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物6

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物6。ei-ms:493.3(m+1)。

制備化合物7

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物7。ei-ms:523.3(m+1)。

制備化合物8

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物8。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.15(s,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h),6.74(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),6.53(d,j＝2.1hz,1h),4.90(m,2h),4.62(s,2h),4.38(m,1h),3.83(s,3h),3.78(t,j＝5.2hz,2h),3.62-3.45(m,5h),3.24-3.16(m,3h),2.18(m,2h),2.06(m,2h),1.92(m,2h),1.82(m,2h),1.63(m,1h),1.38-1.17(m,6h)；ei-ms:523.3(m+1)。

制備化合物9

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物9。¹hnmr(300mhz,d2o)δ8.13(s,1h),7.76(d,j＝9.0hz,1h),6.75(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),6.54(d,j＝2.1hz,1h),4.83(s,2h),4.59(t,j＝6.8hz,2h),4.35(m,1h),3.82(s,3h),3.60(m,2h),3.44-3.41(m,4h),3.22-3.17(m,4h),2.37(m,2h),2.20-2.04(m,4h),1.90(m,2h),1.82(m,2h),1.66(m,1h),1.38-1.19(m,6h)；ei-ms:537.3(m+1)。

制備化合物10

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物10。ei-ms:565.4(m+1)。

制備化合物11

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物11。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.77(d,j＝9.0hz,1h),6.80(d,j＝9.0hz,1h),6.60(s,1h),4.84(s,2h),4.57(t,j＝6.9hz,2h),4.36(m,1h),3.84(s,3h),3.57(m,2h),3.23-3.08(m,8h),2.34(m,2h),2.20-2.02(m,6h),1.92(m,2h),1.84(m,2h),1.65(m,1h),1.40-1.18(m,6h)；ei-ms:551.4(m+1)。

制備化合物12

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物12。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),7.27(s,1h),6.61(s,1h),4.83(s,2h),4.56(t,j＝6.8hz,2h),4.38(m,1h),3.88(s,3h),3.85(s,3h),3.57(m,2h),3.23-3.08(m,8h),2.34(m,2h),2.18-2.00(m,6h),1.94(m,2h),1.82(m,2h),1.64(m,1h),1.38-1.18(m,6h)；ei-ms:581.4(m+1)。

制備化合物13

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物13。ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物14

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物14。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.12(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.47(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),4.83(s,2h),4.57(t,j＝6.8hz,2h),4.35(m,1h),3.57(m,2h),3.22-3.08(m,8h),2.35(m,2h),2.21-2.01(m,6h),1.95(m,2h),1.79(m,2h),1.61(m,1h),1.36-1.18(m,6h)；ei-ms:555.3(m+1)。

制備化合物15

下方顯示透過(guò)中間物15-i和15-ii合成化合物15的流程圖。

取2,4-二氯-喹唑啉(1.0g)添加至thf(30ml)中，制得一溶液，在氮?dú)猸h(huán)境下，取1-乙基-哌嗪(750mg)和三乙胺(tea；1.01g)添加至該溶液中。將所得的反應(yīng)溶液于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物15-i(1.1g,產(chǎn)率78％)。

取化合物15-i(0.5g)和s-iv(0.8g)添加至1-戊醇(1.4ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)純化，得到化合物15-ii(860mg,產(chǎn)率65％)。

取化合物15-ii(300mg)添加至二氯甲烷(12ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(6ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物15的鹽酸鹽(224mg,產(chǎn)率81％)。ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物16

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物16。ei-ms:595.4(m+1)。

制備化合物17

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物17。ei-ms:589.4(m+1)。

制備化合物18

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物18。ei-ms:584.4(m+1)。

制備化合物19

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物19。ei-ms:585.4(m+1)。

制備化合物20

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物20。ei-ms:651.3(m+1)。

制備化合物21

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物21。ei-ms:577.4(m+1)。

制備化合物22

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物22。ei-ms:523.4(m+1)。

制備化合物23

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物23。ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物24

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物24。ei-ms:565.4(m+1)。

制備化合物25

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物25。ei-ms:546.3(m+1)。

制備化合物26

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物26。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.26(s,1h),8.13(d,1h),7.82(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.83(s,2h),4.61(t,2h),3.22-3.07(m,8h),2.38(m,2h),2.21-2.08(m,4h),1.87(m,2h),1.70(m,1h),1.44-1.18(m,6h)；ei-ms:438.3(m+1)。

制備化合物27

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物27。ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物28

利用與制備化合物15的相似的方式制備化合物28。ei-ms:549.4(m+1)。

制備化合物29

下方顯示從化合物1-i經(jīng)過(guò)中間物29-i合成化合物29的流程圖。

取1-i(800mg)及[3-(4-胺甲基-[1,2,3]三唑-1-yl)-丙基]-(2-咯啶-1-基-乙基)-胺甲酸叔丁基酯(1.0g)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到化合物29-i(1.0g,產(chǎn)率67％)。

取化合物29-i(200mg)添加至二氯甲烷(8ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(4ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物29的鹽酸鹽(160mg,產(chǎn)率87％)。ei-ms:479.3(m+1)。

制備化合物30

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物30。ei-ms:509.3(m+1)。

制備化合物31

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物31。ei-ms:507.3(m+1)。

制備化合物32

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物32。ei-ms:490.3(m+1)。

制備化合物33

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物33。ei-ms:450.3(m+1)。

制備化合物34

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物30。ei-ms:464.2(m+1)。

制備化合物35

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物35。ei-ms:533.4(m+1)。

制備化合物36

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物36。ei-ms:595.2(m+1)。

制備化合物37

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物37。ei-ms:528.3(m+1)。

制備化合物38

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物38。ei-ms:539.3(m+1)。

制備化合物39

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物39。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.03(d,1h),7.81(t,1h),7.48-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.52(t,2h),4.45(m,1h),3.98(m,1h),3.57(m,2h),3.45-2.96(m,8h),2.59(m,2h),2.31-1.80(m,14h),1.68(m,1h),1.41-1.16(m,6h)；ei-ms:650.4(m+1)。

制備化合物40

下方顯示從化合物1-i經(jīng)過(guò)中間物40-i合成化合物40的流程圖。

取化合物s-iv(494mg)和4-甲酰基-苯甲腈(157mg)添加至meoh(8ml)中，制得一溶液，于60℃下加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫。取nabh4(60mg)緩慢添加至該反應(yīng)混合物中，攪拌1小時(shí)，然后以nh4cl水溶液(5ml,2m)終止反應(yīng)，并濃縮。將剩余物以二氯甲烷(3x100ml)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到淺黃色固體化合物s-v(487mg,產(chǎn)率80％)。

取化合物1-i(625mg)和s-v(1.3g)添加至1-戊醇(2ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于130℃加熱10分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到化合物40-i(806mg,產(chǎn)率50％)。

取化合物40-i(806mg)添加至二氯甲烷(32ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(16ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物40的鹽酸鹽(589mg,產(chǎn)率:88％)。ei-ms:636.4(m+1)。

制備化合物41

下方顯示透過(guò)中間物41-i和41-ii合成化合物41的流程圖。

取2,4-二氯-喹唑啉(1.02g)添加至四氫呋喃(thf；30ml)中，制得一溶液，在氮?dú)猸h(huán)境下，取1-(4-胺基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮的鹽酸鹽(1.01g)和三乙胺(tea；1.02g)添加至該溶液中。將所得的反應(yīng)溶液于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物41-i(1.37g,產(chǎn)率75％)。

取化合物41-i(1.17g)和s-iv(1.32g)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到化合物41-ii(1.43g,產(chǎn)率54％)。

取化合物41-ii(500mg)添加至二氯甲烷(20ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(10ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物41的鹽酸鹽(402mg,產(chǎn)率:86％)。ei-ms:617.3(m+1)。

制備化合物42

利用與制備化合物41的相似的方式制備化合物42。ei-ms:603.3(m+1)。

制備化合物43

下方顯示從化合物41-ii經(jīng)過(guò)中間物43-i和43-ii合成化合物43的流程圖。

取化合物41-ii(6.5g)添加至meoh/thf(58ml/58ml)，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一第一溶液，另外取koh(1.3g)添加至h2o(13ml)中，制得一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，將該剩余物以二氯甲烷(3x650ml)萃取。將萃取物集中，以無(wú)水硫酸鈉(na2so4)干燥后過(guò)濾。將濾液濃縮后得到淺黃色固體的粗萃物43-i(5.5g,產(chǎn)率96％)。

取化合物43-i(300mg)、砒啶-2-羧甲醛(67mg)、鈉三乙酰氧基硼氫化物(390mg)、及hoac(10mg)添加至二氯甲烷(30ml)中，制得一溶液，于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:4)于硅膠柱純化，得到化合物43-ii(281mg,產(chǎn)率83％)。

取化合物43-ii(281mg)添加至二氯甲烷(11.2ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(5.6ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物43的鹽酸鹽(225mg,產(chǎn)率86％)。ei-ms:612.4(m+1)。

制備化合物44

利用與制備化合物43的相似的方式制備化合物44。ei-ms:591.4(m+1)。

制備化合物45

下方顯示為透過(guò)中間物45-i合成化合物45的流程圖。

取2,4-二氯-喹唑啉(1.4g)添加至thf(42ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將2,2,2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮的鹽酸鹽(2.8g)添加至該溶液中。將所得的反應(yīng)溶液于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；75ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x150ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用乙酸乙酯/正己烷(1:1)于硅膠柱純化，得到化合物45-i(1.8g,產(chǎn)率74％)。

取化合物45-i(1.8g)和s-iv(2.0g)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱10分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到化合物45-ii(2.0g,產(chǎn)率48％)。

取化合物45-ii(1.4g)添加至etoh(50ml)，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一第一溶液，另外取koh(0.28g)添加至h2o(2.8ml)中，制得一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，將該剩余物以乙酸乙酯(3x150ml)萃取。將萃取物集中，濃縮后得到固體化合物45-iii(901mg,產(chǎn)率73％)。

取化合物45-iii(195mg)添加至二氯甲烷(10ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將側(cè)鏈3-(2-溴-乙基)-1h-吲哚(80mg)和tea(100mg)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；75ml,2m)終止反應(yīng)。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:4)于硅膠柱純化，得到固體化合物45-iv(183mg,產(chǎn)率78％)。

取化合物45-iv(183mg)添加至二氯甲烷(4ml)中，制備一溶液，另取1nhcl/二乙基醚(2ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物45的鹽酸鹽(135mg,產(chǎn)率81％)。ei-ms:650.4(m+1)。

制備化合物46

利用與制備化合物45的相似的方式制備化合物46。ei-ms:621.4(m+1)。

制備化合物47

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物47-i合成化合物47的流程圖。

取化合物45-iii(200mg)添加至二氯甲烷(10ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，再將異氰酸基-苯(47mg)和tea(100mg)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌3小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體產(chǎn)物47-i(185mg,產(chǎn)率80％)。

取化合物47-i(185mg)添加至二氯甲烷(8ml)中，制得一溶液，再將另一溶液1nhcl/二乙基醚(4ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物47的鹽酸鹽(134mg,產(chǎn)率81％)。ei-ms:626.4(m+1)。

制備化合物48

利用與制備化合物47的相似的方式制備化合物48。ei-ms:594.3(m+1)。

制備化合物49

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物49-i合成化合物49的流程圖。

取化合物45-iii(150mg)添加至二氯甲烷(5ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌得到一溶液，將環(huán)己烷羰基氯(35mg)及tea(70mg)添加至該溶液中。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌3小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體化合物49-i(120mg,產(chǎn)率70％)。

取化合物49-i(120mg)添加至二氯甲烷(4ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(2ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后經(jīng)濃縮得到化合物49的鹽酸鹽(91mg,產(chǎn)率85％)。ei-ms:617.4(m+1)。

制備化合物50

利用與制備化合物49的相似的方式制備化合物50。ei-ms:577.4(m+1)。

制備化合物51

利用與制備化合物49的相似的方式制備化合物51。ei-ms:611.4(m+1)。

制備化合物52

利用與制備化合物49的相似的方式制備化合物52。ei-ms:612.4(m+1)。

制備化合物53

利用與制備化合物49的相似的方式制備化合物53。ei-ms:617.3(m+1)。

制備化合物54

利用與制備化合物49的相似的方式制備化合物54。ei-ms:621.4(m+1)。

制備化合物55

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物55-i合成化合物55的流程圖。

取化合物45-iii(268mg)添加至thf(8ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將氯甲酸乙酯(65mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌8小時(shí)，經(jīng)濃縮后，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體化合物55-i(237mg,產(chǎn)率80％)。

取化合物55-i(237mg)添加至二氯甲烷(10ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(5ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后經(jīng)濃縮得到化合物55的鹽酸鹽(175mg,產(chǎn)率84％)。ei-ms:579.4(m+1)。

制備化合物56

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物56-i合成化合物56的流程圖。

取化合物45-iii(203mg)添加至二氯甲烷(8ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將三甲基乙酸酐(83mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌2小時(shí)，經(jīng)濃縮后，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體化合物56-i(170mg,產(chǎn)率75％)。

取化合物56-i(170mg)添加至二氯甲烷(6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(3ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后經(jīng)濃縮得到化合物56的鹽酸鹽(126mg,產(chǎn)率84％)。ei-ms:591.4(m+1)。

制備化合物57

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物57-i合成化合物57的流程圖。

取化合物45-iii(350mg)添加至meoh(10ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體化合物57-i(320mg,產(chǎn)率74％)。

取化合物57-i(320mg)添加至二氯甲烷(10ml)中，制得一溶液，取tmsbr(1ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后得到化合物57的氫溴酸鹽類(lèi)(240mg,產(chǎn)率76％)。ei-ms:615.3(m+1)。

制備化合物58

利用與制備化合物57的相似的方式制備化合物58。ei-ms:628.3(m+1)。

制備化合物59

下方顯示從化合物45-iii經(jīng)過(guò)中間物59-i和59-ii合成化合物59的流程圖。

取化合物45-iii(200mg)添加至meoh(10ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將甲基丙烯酸酯(37mg)和tea(100mg)添加至該溶液中，將該反應(yīng)混合物于25℃攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到固體化合物59-i(147mg,產(chǎn)率66％)。

取化合物59-i(147mg)添加至thf(5ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌得到一溶液，將lioh水溶液(0.5m,5ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，利用1nhcl水溶液(12ml)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取該反應(yīng)溶液，集中萃取物后濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:3)于硅膠柱純化，得到固體產(chǎn)物59-ii(109mg,產(chǎn)率72％)。

取化合物59-ii(109mg)添加至二氯甲烷(4ml)中制得一溶液，再將另一溶液1nhcl/二乙基醚(2ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物59的鹽酸鹽(74mg,產(chǎn)率77％)。ei-ms:579.4(m+1)。

制備化合物60

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物60-i合成化合物60的流程圖。

取(二乙氧基-磷?；?-醋酸(410mg)添加至二氯甲烷(20ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取edci(680mg)和hobt(589mg)于25℃下添加至該溶液中。將該得到的混合物于25℃攪拌1小時(shí)后，將取化合物43-i(985mg)添加至二氯甲烷(10ml)中所制得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到固體化合物60-i(740mg,產(chǎn)率60％)。

取化合物60-i(740mg)添加至二氯甲烷(15ml)中，制得一溶液，取tmsbr(1.5ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后得到化合物60的氫溴酸鹽類(lèi)(580mg,產(chǎn)率80％)。ei-ms:643.3(m+1)。

制備化合物61

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物61-i合成化合物61的流程圖。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下添加edci(450mg)及hobt(400mg)。將該得到的混合物于25℃攪拌1小時(shí)后，將取化合物43-i(1.0g)添加至dcm(10ml)所制得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物61-i(1.12g,產(chǎn)率78％)。

取化合物60-i(500mg)添加至二氯甲烷(20ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(10ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物61的鹽酸鹽(365mg,產(chǎn)率86％)。ei-ms:740.4(m+1)。

制備化合物62

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物62。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.95(d,1h),7.78(t,1h),7.50-7.22(m,7h),5.29(m,2h),4.88(s,2h),4.58(t,2h),4.40-4.28(m,3h),3.70(m,1h),3.22-3.12(m,8h),3.00(m,1h),2.75-2.55(m,3h),2.37(m,2h),2.30(m,2h),2.18-2.00(m,5h),1.90-1.80(m,3h),1.68(m,2h),1.50-1.18(m,7h)；ei-ms:740.4(m+1)。

制備化合物63

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物63-i合成化合物63流程圖。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(300mg)添加至二氯甲烷(20ml)，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下添加edci(200mg)和hobt(200mg)。將該得到的混合物于25℃攪拌1小時(shí)后，將取化合物43-i(400mg)添加至二氯甲烷(10ml)所制得一溶液一次添加至該混合物中，將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物63-i(401mg,產(chǎn)率72％)。

取化合物63-i(401mg)添加至二氯甲烷(8ml)及1,4-二惡烷(8ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(4ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物63的鹽酸鹽(301mg,產(chǎn)率88％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.97(d,1h),7.79(t,1h),7.44-7.38(m,2h),4.88(s,2h),4.60(t,2h),4.48(m,1h),4.38(m,1h),4.14(m,1h),4.02(m,1h),3.30(m,1h),3.22-3.12(m,6h),2.85-2.75(m,3h),2.37(m,2h),2.30(m,2h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:650.4(m+1)。

制備化合物64

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物64。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物65

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物65。ei-ms:746.5(m+1)。

制備化合物66

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物66。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.87(d,1h),7.53-7.24(m,5h),6.99(m,1h),6.81(m,1h),5.31(m,2h),4.88(s,2h),4.58(m,2h),4.43-4.19(m,3h),3.94(s,3h),3.68(m,1h),3.22-2.96(m,7h),2.78-2.53(m,3h),2.41-2.20(m,4h),2.18-2.02(m,6h),1.94-1.80(m,4h),1.68(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:770.5(m+1)。

制備化合物67

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物67。ei-ms:718.5(m+1)。

制備化合物68

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物68。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.93(d,1h),7.53-7.24(m,8h),5.32(m,2h),4.88(s,2h),4.59(m,2h),4.43-4.22(m,3h),3.71(m,1h),3.22-2.96(m,7h),2.78-2.53(m,3h),2.41-2.20(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.94-1.78(m,5h),1.69(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:774.4(m+1)。

制備化合物69

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物69-i合成化合物69的流程圖。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下添加edci(450mg)及hobt(400mg)。將該得到的混合物于25℃攪拌1小時(shí)后，將取化合物43-i(1.0g)添加至dcm(10ml)所制得一溶液一次添加至該混合物中。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物69-i(1.06g,產(chǎn)率74％)。

取化合物69-i(500mg)添加至二氯甲烷(20ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(10ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物69的鹽酸鹽(343mg,產(chǎn)率81％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),8.01(m,2h),7.83(t,1h),7.47(m,2h),7.40-7.20(m,5h),4.87(s,2h),4.62-4.57(m,3h),4.42-4.26(m,3h),4.12(m,1h),3.78(m,1h),3.20-3.05(m,7h),2.78(m,1h),2.48(m,2h),2.35(m,2h),2.30-2.00(m,7h),1.96-1.80(m,4h),1.68(m,1h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:739.5(m+1)。

制備化合物70

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物70。ei-ms:774.4(m+1)。

制備化合物71

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物71。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.02(m,2h),7.83(t,1h),7.47-7.22(m,7h),4.88(s,2h),4.62(m,1h),4.60-4.57(m,3h),4.48-4.30(m,3h),3.73(m,1h),3.53(m,1h),3.35(m,1h),3.25-3.05(m,7h),2.78(m,1h),2.58(m,2h),2.40-2.20(m,4h),2.18-1.80(m,8h),1.78-1.58(m,5h),1.42-1.18(m,8h),0.95(t,3h)；ei-ms:795.5(m+1)。

制備化合物72

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物72。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.02(m,2h),7.83(t,1h),7.47-7.42(m,2h),4.88(s,2h),4.65(m,1h),4.60-4.57(m,3h),4.48-4.43(m,2h),4.33(m,1h),4.03(m,1h),3.93(s,3h),3.30(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.85-2.75(m,3h),2.40-2.20(m,4h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:751.4(m+1)。

制備化合物73

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物73。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),7.93(d,1h),7.76(t,1h),7.42-7.33(m,2h),5.08(m,1h),4.86(s,2h),4.57(t,2h),4.52-4.30(m,3h),4.28(m,1h),4.12-4.00(m,3h),3.30(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.82(m,1h),2.72(t,2h),2.38(m,2h),2.30-1.81(m,10h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,12h)；ei-ms:779.5(m+1)。

制備化合物74

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物74。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06-8.03(m,2h),7.83(m,1h),7.49-7.44(m,2h),4.86(s,2h),4.62-4.38(m,5h),4.30-4.13(m,5h),4.03(m,1h),3.30(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.87(m,1h),2.76(m,2h),2.57(m,2h),2.40-1.81(m,14h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,12h)；ei-ms:835.5(m+1)。

制備化合物75

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物75。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.86(s,1h),8.66(m,1h),8.17(brs,1h),8.16-7.98(m,3h),7.83(m,1h),7.49-7.44(m,2h),5.80-5.64(m,2h),4.86(s,2h),4.62(t,2h),4.52-4.38(m,3h),4.03(m,1h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.87-2.70(m,3h),2.46-2.32(m,4h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:741.4(m+1)。

制備化合物76

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物76。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.04(d,1h),7.92(d,2h),7.85(t,1h),7.49-7.44(m,2h),7.09-7.03(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.42-4.34(m,2h),4.03(m,1h),3.80(s,3h),3.64(m,1h),3.20-3.12(m,7h),2.81(m,1h),2.42-2.36(m,4h),2.34-1.81(m,10h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:819.4(m+1)。

制備化合物77

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物77。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.00(d,1h),7.81(t,1h),7.46-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.52-4.38(m,2h),4.24(m,1h),4.12-3.98(m,3h),3.84-3.78(m,4h),3.30(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.91-2.70(m,3h),2.42-2.20(m,4h),2.20-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:751.4(m+1)。

制備化合物78

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物78-i合成化合物78的流程圖。

取化合物43-i(180.5mg)添加至dcm(15ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將2-溴-噻唑-5-羧酸甲酯(68.8mg)和tea(200mg)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物78-i(161.2mg,產(chǎn)率75％)。

取化合物78-i(161.2mg)添加至二氯甲烷(6.4ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(3.2ml)添加至該溶液中。該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物78的鹽酸鹽(125mg,產(chǎn)率87％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.02(d,1h),7.97(s,1h),7.81(t,1h),7.48-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.48(m,1h),4.06(m,2h),3.93(s,3h),3.52(m,2h),3.22-3.14(m,6h),2.37(m,2h),2.20-1.81(m,10h),1.68(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:662.3(m+1)。

制備化合物79

利用與制備化合物61的相似的方式制備化合物79。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02-7.90(m,2h),7.84-7.71(m,3h),7.70-7.38(m,10h),5.23(brs,1h),4.88(s,2h),4.56(m,2h),4.42-4.23(m,2h),4.07(m,1h),3.78(m,1h),3.32(m,1h),3.22-3.04(m,6h),2.83(m,1h),2.33(m,2h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:788.4(m+1)。

制備化合物80

利用與制備化合物61的相似的方式制備化合物80。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),8.00(d,1h),7.81(m,1h),7.46-7.40(m,2h),5.17(m,1h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.52-4.38(m,2h),4.20(m,1h),4.03(m,1h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.87-2.73(m,3h),2.40-2.22(m,4h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,12h)；ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物81

利用與制備化合物69的相似的方式制備化合物81。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),8.02(d,1h),7.83(t,1h),7.58-7.41(m,7h),5.59(s,1h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.51-4.40(m,2h),4.20(m,1h),4.08(m,1h),3.79(s,3h),3.34(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.91-2.78(m,3h),2.42-2.20(m,4h),2.20-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:797.5(m+1)。

制備化合物82

利用與制備化合物61的相似的方式制備化合物82。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(d,1h),8.03(s,1h),7.84(m,1h),7.50-7.44(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.52-4.38(m,4h),4.20(m,1h),4.03(m,1h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.87-2.73(m,3h),2.40-2.22(m,4h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,9h)；ei-ms:678.4(m+1)。

制備化合物83

利用與制備化合物69的相似的方式制備化合物83。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),8.02(d,1h),7.83(m,1h),7.49-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.50-4.40(m,2h),4.05-3.98(m,3h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.85(m,1h),2.64(m,2h),2.37(m,2h),2.22(m,2h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,12h)；ei-ms:691.5(m+1)。

制備化合物84

利用與制備化合物69的相似的方式制備化合物84。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.01(m,2h),7.83(t,1h),7.48-7.36(m,7h),4.88(s,2h),4.82(d,1h),4.58(t,2h),4.44-4.32(m,3h),4.22-4.12(m,3h),3.96-3.84(m,2h),3.51(d,1h),3.25-3.10(m,8h),2.81(m,1h),2.71(m,1h),2.35(m,2h),2.26(m,2h),2.22-2.05(m,5h),1.94-1.82(m,3h),1.68(m,2h),1.57(m,1h),1.42-1.17(m,9h)；ei-ms:825.5(m+1)。

制備化合物85

利用與制備化合物61的相似的方式制備化合物85。ei-ms:730.4(m+1)。

制備化合物86

利用與制備化合物69的相似的方式制備化合物86。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04-8.02(m,2h),7.83(t,1h),7.50-7.44(m,2h),4.88(s,2h),4.58(m,2h),4.52-4.42(m,2h),4.22-4.01(m,6h),3.51(m,2h),3.32(m,1h),3.22-3.04(m,6h),2.85(m,1h),2.68(t,2h),2.36(m,2h),2.30-2.20(m,4h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,12h)；ei-ms:813.5(m+1)。

制備化合物87

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物87-i合成化合物87的流程圖。

取4-叔-丁氧基羰基胺基-4-[2-(二乙氧基-磷?；?-乙基氨甲?；鵠-丁酸(410mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取edci(680mg)和hobt(589mg)于25℃下添加至該溶液中。將該得到的混合物于25℃攪拌1小時(shí)后，將取化合物43-i(1000mg)添加至二氯甲烷(10ml)所制得一溶液一次添加至該混合物中，將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取該反應(yīng)混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物87-i(850mg,產(chǎn)率67％)。

取化合物87-i(200mg)添加至二氯甲烷(15ml)中，制得一溶液，取tmsbr(0.6ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后得到化合物87的氫溴酸鹽類(lèi)(205mg,產(chǎn)率83％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.12(s,1h),7.79(d,1h),7.83(t,1h),7.28-7.17(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.42(m,1h),4.24(m,1h),4.08(m,1h),3.98(s,1h),3.57(m,2h),3.26(m,1h),3.20-3.08(m,6h),2.81(m,1h),2.68(m,2h),2.36(m,2h),2.22-1.79(m,12h),1.70(m,2h),1.59(m,1h),1.39-1.18(m,6h)；ei-ms:757.4(m+1)。

制備化合物88

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物88。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.08(s,1h),7.87(d,1h),7.74(t,1h),7.41-7.30(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.03(t,1h),3.66(t,2h),3.22-3.10(m,6h),2.37(m,2h),2.18-1.79(m,14h),1.68(m,1h),1.42-1.17(m,6h)；ei-ms:553.3(m+1)。

制備化合物89

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物89。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.10-8.00(m,3h),7.86(m,1h),7.52-7.41(m,3h),6.95(t,1h),4.87(s,2h),4.62-4.40(m,3h),4.40-4.26(m,2h),3.78(m,1h),3.20-3.10(m,7h),2.81-2.67(m,3h),2.40-2.26(m,4h),2.20-2.00(m,5h),1.96-1.80(m,4h),1.68(m,2h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:808.4(m+1)。

制備化合物90

利用與制備化合物87相似的方式制備化合物90。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04-8.02(m,2h),7.83(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.53-4.40(m,4h),4.24(t,1h),4.03(m,1h),3.28(m,1h),3.22-3.12(m,8h),2.84(m,1h),2.78(t,2h),2.35(t,2h),2.30(m,2h),2.19-1.78(m,8h),1.70(m,2h),1.55(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:758.4(m+1)。

制備化合物91

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物91。ei-ms:753.5(m+1)。

制備化合物92

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物92。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),8.01(m,1h),7.81(t,1h),7.47-7.24(m,7h),4.87(s,2h),4.62-4.57(m,3h),4.42-4.38(m,2h),4.24(m,1h),3.91-3.78(m,2h),3.20-3.05(m,7h),2.81(m,1h),2.52(m,2h),2.35(m,2h),2.26-1.80(m,11h),1.68(m,1h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:781.5(m+1)。

制備化合物93

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物93。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.76(d,1h),8.58(m,1h),8.06-7.97(m,4h),7.83(t,1h),7.50-7.43(m,2h),4.86(s,2h),4.82(m,2h),4.58(t,2h),4.50-4.42(m,2h),4.27(t,1h),3.98(t,1h),3.29(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.85(m,1h),2.72(m,2h),2.41-2.24(m,4h),2.18-2.04(m,5h),1.94-1.81(m,3h),1.70(m,2h),1.53(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:740.5(m+1)。

制備化合物94

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物94。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),8.01(d,1h),7.82(m,1h),7.49-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.50-4.40(m,2h),4.05-3.98(m,2h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.85(m,1h),2.71(m,1h),2.64(m,2h),2.35(m,2h),2.20(m,2h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h),0.84(d,2h),0.60(brs,2h)；ei-ms:689.5(m+1)。

制備化合物95

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物95。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.10(d,1h),8.05-8.01(m,2h),7.85(t,1h),7.50-7.44(m,2h),7.30-7.17(m,5h),4.88(s,2h),4.59-4.45(m,3h),4.38-4.24(m,3h),4.10(m,1h),3.82(d,1h),3.71(d,1h),3.47(m,1h),3.20-3.06(m,7h),2.98-2.64(m,3h),2.42-2.18(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.90-1.76(m,4h),1.68-1.60(m,2h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:820.4(m+1)。

制備化合物96

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物96。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.01(m,2h),7.84(m,1h),7.50-7.44(m,2h),7.36(m,1h),7.11(m,1h),6.97(m,1h),4.88(s,2h),4.60-4.36(m,6h),4.09(t,1h),3.69(m,1h),3.22-3.06(m,9h),2.78(m,1h),2.49(m,2h),2.35(m,2h),2.22-2.04(m,5h),1.94-1.81(m,4h),1.70(m,1h),1.54(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:745.4(m+1)。

制備化合物97

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物97。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.03(d,1h),7.94-7.80(m,2h),7.61-7.40(m,5h),4.90(s,2h),4.59-4.53(m,4h),4.38-4.28(m,2h),4.12(m,1h),3.78(s,3h),3.58(m,1h),3.20-3.00(m,9h),2.76(m,1h),2.44-2.04(m,9h),1.90-1.78(m,4h),1.67(m,1h),1.50(m,1h),1.40-1.19(m,6h)；ei-ms:797.5(m+1)。

制備化合物98

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物98。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.08-8.04(m,2h),7.86(m,1h),7.54-7.48(m,2h),7.35(d,2h),7.21(d,2h),4.86(s,2h),4.65-4.53(m,4h),4.42-4.26(m,2h),4.18(m,1h),3.51(m,1h),3.22-3.03(m,9h),2.78(m,1h),2.48-2.22(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.93-1.81(m,3h),1.68(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:773.4(m+1)。

制備化合物99

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物99。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.08(s,1h),7.97(d,1h),7.90-7.62(m,3h),7.58-7.38(m,4h),4.88(s,2h),4.64-4.56(m,3h),4.42-4.24(m,4h),3.78(d,1h),3.20-3.06(m,7h),2.90-2.64(m,3h),2.42-2.22(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.94-1.78(m,3h),1.76-1.42(m,3h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:779.5(m+1)。

制備化合物100

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物100。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.02(m,2h),7.82(m,1h),7.48-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.55(t,2h),4.48-4.43(m,2h),4.07(t,1h),4.00(m,1h),3.23(m,1h),3.20-3.06(m,8h),2.85(m,1h),2.69(t,2h),2.36(m,2h),2.24(m,2h),2.18-2.02(m,5h),1.98-1.83(m,3h),1.70(m,2h),1.67(m,1h),1.42-1.17(m,6h),1.06(m,1h),0.56(m,2h),0.27(m,2h)；ei-ms:703.5(m+1)。

制備化合物101

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物101。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.72(s,1h),8.07-8.03(m,2h),7.84(m,1h),7.50-7.44(m,3h),4.86(s,2h),4.65-4.56(m,4h),4.50-4.41(m,2h),4.15(t,1h),3.98(m,1h),3.29(m,1h),3.22-3.12(m,6h),2.84(m,1h),2.67(m,2h),2.36(m,2h),2.24(m,2h),2.18-2.04(m,5h),1.94-1.81(m,3h),1.70(m,2h),1.54(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:729.4(m+1)。

制備化合物102

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物102。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,2h),7.84(m,1h),7.50-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.52-4.41(m,2h),4.08(t,1h),3.98(m,1h),3.31-3.29(m,2h),3.22-3.11(m,6h),3.03(m,1h),2.84(m,1h),2.65(t,2h),2.37(m,2h),2.24(m,2h),2.18-2.02(m,5h),1.93-1.84(m,3h),1.78-1.50(m,10h),1.42-1.17(m,8h),0.98(m,2h)；ei-ms:745.5(m+1)。

制備化合物103

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物103。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.00-7.94(m,2h),7.80(t,1h),7.50-7.36(m,7h),5.32(m,2h),4.47(t,2h),4.41(m,1h),4.29(m,1h),4.05-4.03(m,2h),3.87(m,2h),3.22-3.01(m,10h),2.78(m,1h),2.62(m,1h),2.38-2.20(m,4h),2.18-1.82(m,9h),1.68(m,1h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:754.5(m+1)。

制備化合物104

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物104。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,3h),7.86(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.82(m,2h),4.74(d,1h),4.58(t,2h),4.46-4.38(m,3h),4.20-4.11(m,3h),3.80(m,1h),3.22-3.12(m,7h),2.81(m,1h),2.54(t,2h),2.35(t,2h),2.32-2.02(m,7h),1.98-1.78(m,4h),1.68(m,1h),1.55(m,1h),1.42-1.18(m,6h),1.17(t,3h)；ei-ms:816.5(m+1)。

制備化合物105

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物105。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,2h),7.83(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.51-4.40(m,2h),4.09(t,1h),4.01(m,1h),3.40(m,2h),3.30(m,1h),3.20-3.06(m,8h),2.85(m,1h),2.68(t,2h),2.35(t,2h),2.22(m,2h),2.18-1.80(m,15h),1.78-1.52(m,4h),1.42-1.18(m,12h)；ei-ms:788.5(m+1)。

制備化合物106

利用與制備化合物1和57相似的方式制備化合物106。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.09(s,1h),7.92(m,1h),7.77(t,1h),7.43-7.37(m,2h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.01(t,1h),3.63(m,2h),3.50-3.30(m,4h),3.20-3.10(m,6h),2.38(m,2h),2.18-1.62(m,11h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:660.3(m+1)。

制備化合物107

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物107。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.09-8.00(m,2h),7.83(t,1h),7.50-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.52-4.41(m,2h),4.02(t,1h),3.62-3,56(m,5h),3.32-3.08(m,7h),2.84(m,1h),2.65(t,2h),2.34(m,2h),2.24-1.50(m,19h),1.42-1.17(m,6h)；ei-ms:717.5(m+1)。

制備化合物108

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物108。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,2h),7.85(m,1h),7.58-7.46(m,6h),4.86(s,2h),4.56(m,2h),4.42-4.10(m,5h),3.53(m,1h),3.20-3.03(m,9h),2.75(m,1h),2.50-2.22(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.93-1.81(m,3h),1.68(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:807.4(m+1)。

制備化合物109

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物109。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02-7.97(m,3h),7.83(t,1h),7.49-7.43(m,2h),4.93(s,2h),4.86(s,2h),4.57-4.56(m,4h),3.26-3.07(m,12h),2.43-2.28(m,4h),2.21-2.02(m,8h),1.93-1.80(m,4h),1.74-1.63(m,2h),1.44-1.18(m,12h)；ei-ms:701.5(m+1)。

制備化合物110

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物110。ei-ms:636.4(m+1)。

制備化合物111

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物111。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.41-7.34(m,2h),7.31(d,1h),4.86(s,2h),4.57(t,2h),4.48(m,1h),4.35(m,1h),4.09(m,1h),4.03(m,1h),3.90(s,6h),3.26(m,1h),3.20-3.10(m,6h),2.81(m,1h),2.75(m,2h),2.35(m,2h),2.25(m,2h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:694.4(m+1)。

制備化合物112

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物112。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.41-7.30(m,3h),4.86(s,2h),4.57(t,2h),4.47(m,1h),4.40(m,1h),4.09(m,1h),4.03(m,1h),3.90(s,3h),3.25(m,1h),3.20-3.10(m,6h),2.81(m,1h),2.76(m,2h),2.35(m,2h),2.26(m,2h),2.18-1.81(m,8h),1.68(m,2h),1.52(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:680.4(m+1)。

制備化合物113

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物113。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),8.00(m,1h),7.82(m,1h),7.47-7.42(m,2h),7.28-7.22(m,2h),6.83-6.73(m,2h),4.86(s,2h),4.82(m,1h),4.57(t,2h),4.41-4.24(m,2h),4.18-4.04(m,2h),3.56(m,1h),3.22-3.01(m,9h),2.78(m,1h),2.48-2.18(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.93-1.80(m,4h),1.68(m,1h),1.50(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:755.5(m+1)。

制備化合物114

利用與制備化合物87相似的方式制備化合物114。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,3h),7.82(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.70(d,1h),4.62-4.56(m,4h),4.46-4.40(m,3h),4.11(t,1h),3.80(m,1h),3.22-3.12(m,7h),2.81(m,1h),2.54(t,2h),2.36(t,2h),2.32-2.02(m,8h),1.98-1.78(m,5h),1.68(m,1h),1.55(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:838.4(m+1)。

制備化合物115

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物115。¹hnmr(400mhz,d2o)δ7.97(d,1h),7.93(s,1h),7.78(t,1h),7.44-7.37(m,2h),4.54-4.42(m,4h),4.14(t,1h),4.08(m,1h),3.87(m,2h),3.31(m,1h),3.22-3.01(m,9h),2.92(m,1h),2.77(m,1h),2.36-2.20(m,4h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.61(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物116

利用與制備化合物69相似的方式制備化合物116。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07-8.04(m,2h),7.86(t,1h),7.54-7.48(m,2h),7.38-7.35(m,2h),6.88-6.80(m,2h),4.86(s,2h),4.80-4.76(m,3h),4.22-4.06(m,2h),3.51(m,1h),3.22-3.00(m,9h),2.78(m,1h),2.48-2.22(m,4h),2.18-2.02(m,5h),1.93-1.81(m,3h),1.68(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:769.5(m+1)。

制備化合物117

利用與制備化合物和1和57相似的方式制備化合物117。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.34(s,1h),8.26-8.22(m,2h),7.79(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.91(s,2h),4.68-4.61(m,4h),4.07(t,1h),3.73(m,2h),3.24-3.10(m,8h),2.45-2.37(m,4h),2.25-1.78(m,10h),1.68(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:741.4(m+1)。

制備化合物118

利用與制備化合物1和57相似的方式制備化合物118。ei-ms:646.3(m+1)。

制備化合物119

利用與制備化合物87相似的方式制備化合物119。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.03-8.00(m,2h),7.82(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.46-4.43(m,2h),4.14(t,1h),4.01(m,1h),3.53(m,2h),3.23(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.84(m,1h),2.70(t,2h),2.36(t,2h),2.23(m,2h),2.19-2.02(m,4h),1.99-1.81(m,4h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:743.4(m+1)。

制備化合物120

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物120。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),8.01(d,1h),7.82(t,1h),7.68-7.41(m,8h),4.86(s,2h),4.55(t,2h),4.49(t,2h),4.42(m,1h),3.69(m,1h),3.59(m,1h),3.22-3.04(m,8h),2.40-2.26(m,4h),2.20-1.80(m,12h),1.71(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:750.4(m+1)。

制備化合物121

下方顯示透過(guò)中間物121-i和121-ii合成化合物121的流程圖。

取2,4-二氯-吡啶[2,3-d]嘧啶(450mg)添加至thf(30ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(470mg)和tea(500mg)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用再結(jié)晶法使用正己烷/乙酸乙酯純化，得到淺黃色固體化合物121-i(610mg,產(chǎn)率75％)。

取化合物121-i(610mg)和s-iv(860mg)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱2分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到化合物121-ii(825mg,產(chǎn)率60％)。

取化合物121-ii(400mg)添加至二氯甲烷(16ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物121的鹽酸鹽(348mg,產(chǎn)率93％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.72(d,1h),8.58(d,1h),8.05(s,1h),7.51(dd,1h),4.91(s,2h),4.57(t,2h),4.51(m,1h),3.56(m,2h),3.22-3.08(m,8h),2.36(m,2h),2.22-2.04(m,6h),1.98-1.82(m,4h),1.68(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:522.3(m+1)。

制備化合物122

利用與制備化合物121和45相似的方式制備化合物122。ei-ms:618.3(m+1)。

制備化合物123

利用與制備化合物121和63相似的方式制備化合物123。ei-ms:651.4(m+1)。

制備化合物124

下方顯示從化合物121-ii經(jīng)過(guò)中間物124-i合成化合物124的流程圖。

取化合物121-ii(400mg)和pto2(40mg)添加至甲醇中(8ml)，制得一溶液，在h2(1atm)、25℃下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后，得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:4)純化，得到化合物124-i(310mg,產(chǎn)率77％)。

取化合物124-i(310mg)添加至二氯甲烷(12ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(6ml)添加至該溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，得到化合物124的鹽酸鹽(223mg,產(chǎn)率88％)。ei-ms:526.4(m+1)。

制備化合物125

利用與制備化合物122和124的相似的方式制備化合物125。ei-ms:622.4(m+1)。

制備化合物126

利用與制備化合物63和124的相似的方式制備化合物126。ei-ms:655.4(m+1)。

制備化合物127

下方顯示透過(guò)中間物127-i至127-iii合成化合物127的流程圖。

取2,6-二氯嘌呤(10g)添加至乙酸乙酯(100ml)中，以磁性攪拌制得一溶液，將對(duì)甲苯磺酸單水合物(0.08g)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物在氮?dú)猸h(huán)境下加熱至50℃，經(jīng)過(guò)2小時(shí)后添加3,4-二氫-2h-吡喃(7.5ml)。將所得的反應(yīng)溶液于25℃下攪拌15小時(shí)，過(guò)濾后得到粗萃物，使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)清洗粗萃物，得到無(wú)色固體化合物127-i(14.4g,產(chǎn)率100％)。

取化合物127-i(1.01g)添加至thf(30ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將1-甲基-哌嗪(500mg)和tea(1.01g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，經(jīng)15小時(shí)后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取，集中萃取物，以鹵水清洗、經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并過(guò)濾。然后，濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:9)于硅膠柱純化，得到固體化合物127-ii(0.93g,產(chǎn)率76％)。

取化合物127-ii(800mg)和s-iv(1.32g)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于150℃加熱180分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/9)于硅膠柱純化，得到化合物127-iii(322mg,產(chǎn)率17％)。

取化合物127-iii(322mg)添加至二氯甲烷(16ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物121的鹽酸鹽127(248mg,產(chǎn)率89％)。ei-ms:511.3(m+1)。

制備化合物128

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物128。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.35(s,1h),7.60(d,1h),7.40(d,1h),4.84(s,2h),4.65(t,2h),4.37(m,4h),3.47(m,4h),3.28-3.08(m,6h),2.44(m,2h),2.20-2.13(m,4h),2.02(m,2h),1.71(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:513.3(m+1)。

制備化合物129

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物129。ei-ms:471.3(m+1)。

制備化合物130

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物130。ei-ms:457.3(m+1)。

制備化合物131

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物131。ei-ms:499.4(m+1)。

制備化合物132

下方顯示從2,4-二氯嘧啶經(jīng)過(guò)中間物132-i至132-iv合成化合物132的流程圖。

取2,4-二氯-嘧啶(4.01g)添加至thf(120ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.42g)和tea(4.01g)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；200ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x400ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物132-i(4.4g,產(chǎn)率63％)。

取化合物132-i(4.4g)添加至二氯甲烷(112ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(56ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物132-ii的鹽酸鹽(2.8g,產(chǎn)率88％)。

取化合物132-ii的鹽酸鹽(2.8g)添加至二氯甲烷(42ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于5-10℃將三氟醋酸酐(2.8g)和tea(2.8g)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌2小時(shí)，將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:3)于硅膠柱純化，得到化合物132-iii(1.9g,產(chǎn)率55％)。

取化合物132-iii(1.2g)和s-iv(2.0g)添加至1-戊醇(3ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱10分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到化合物132-iv(1.8g,產(chǎn)率60％)。

取化合物132-iv(256mg)添加至二氯甲烷(6.6ml)中，制得一溶液，再取1nhcl/二乙醚(3.3ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物132的鹽酸鹽(203mg,產(chǎn)率90％)。ei-ms:567.3(m+1)。

制備化合物133

利用與制備化合物40相似的方式制備化合物133。ei-ms:586.4(m+1)。

制備化合物134

利用與制備化合物40的相似的方式制備化合物134。ei-ms:551.4(m+1)。

制備化合物135

下方顯示從化合物132-iv經(jīng)過(guò)中間物135-i和135-ii合成化合物135的流程圖。

取化合物132-iv(320mg)添加至etoh(2ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一第一溶液，另外取koh(64mg)添加至h2o(0.64ml)中，制得一第二溶液；將該第二溶液添加至該第一溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，將該剩余物以乙酸乙酯(3x50ml)萃取。集中萃取物并濃縮以得到固體化合物135-i(250mg,產(chǎn)率89％)。

取化合物135-i(250mg)添加至thf(8ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將咪唑-1-基-(1-甲基-環(huán)己基)-甲酮(100mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于60℃下攪拌15小時(shí)，然后濃縮。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:32)于硅膠柱純化，得到固體化合物135-ii(231mg,產(chǎn)率78％)。

取化合物135-ii(231mg)添加至二氯甲烷(9.2ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(4.6ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物135的鹽酸鹽(168mg,產(chǎn)率82％)。ei-ms:595.4(m+1)。

制備化合物136

利用與制備化合物56和135的相似的方式制備化合物136。ei-ms:555.4(m+1)。

制備化合物137

利用與制備化合物56和135的相似的方式制備化合物137。ei-ms:569.4(m+1)。

制備化合物138

利用與制備化合物55和135的相似的方式制備化合物138。ei-ms:543.4(m+1)。

制備化合物139

利用與制備化合物61和135的相似的方式制備化合物139。ei-ms:690.4(m+1)。

制備化合物140

利用與制備化合物61和135的相似的方式制備化合物140。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),7.53(d,1h),7.47-7.38(m,5h),6.16(d,1h),5.38(d,1h),5.24(d,1h),4.75(s,2h),4.53(t,2h),4.28(m,1h),4.06-4.01(m,2h),3.57(m,1h),3.37(m,1h),3.22-3.05(m,7h),2.82(t,1h),2.52(m,2h),2.37-2.06(m,11h),1.90-1.55(m,5h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:704.4(m+1)。

制備化合物141

利用與制備化合物61和135的相似的方式制備化合物141。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02(s,1h),7.55(d,1h),6.09(d,1h),4.83(s,2h),4.58(t,2h),4.36-4.02(m,5h),3.92(m,1h),3.28(m,1h),3.22-3.06(m,6h),2.92(m,1h),2,74(m,2h),2.40-2.22(m,4h),2.18-1.80(m,10h),1.77-1.45(m,9h),1.42-1.18(m,10h)；ei-ms:696.5(m+1)。

制備化合物142

下方顯示為透過(guò)中間物142-i和142-ii合成化合物142的流程圖。

取2,6-二氯-嘧啶-4-基胺(0.51g)和化合物s-iv(1.46g)添加至1-戊醇(2ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/32)于硅膠柱純化，得到化合物142-i(0.98g,產(chǎn)率51％)。

取化合物142-i(0.98g)添加至1-戊醇(4ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，添加哌嗪(2g)至該溶液中。將該混合物于150℃下攪拌4小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物142-ii(0.77g,產(chǎn)率73％)。

取化合物142-ii(304mg)添加至二氯甲烷中(12ml)，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙醚(6ml)添加至該溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，得到化合物142的鹽酸鹽(256mg,產(chǎn)率86％)。ei-ms:472.3(m+1)。

制備化合物143

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物143。ei-ms:458.3(m+1)。

制備化合物144

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物144。ei-ms:458.3(m+1)。

制備化合物145

下方顯示透過(guò)中間物145-i至145-iii合成化合物145的流程圖。

取2,4,6-三氯-嘧啶(1.02g)添加至thf(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.01g)和tea(1.01g)添加至該溶液中。將所得的混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取該反應(yīng)溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物145-i(1.27g,產(chǎn)率66％)。

取化合物145-i(1.27g)和s-iii(1.76g)添加至1-戊醇(4ml)中，制得一溶液，利用微波輻射于120℃加熱15分鐘。將所得的混合物濃縮，再將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到固體化合物145-ii(1.48g,產(chǎn)率51％)。

取化合物145-ii(0.96g)添加至1-戊醇(4ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將哌嗪(2g)添加至該溶液中。將該混合物于150℃下攪拌4小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到化合物145-iii(0.72g,產(chǎn)率70％)。

取化合物145-iii(360mg)添加至二氯甲烷(16ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙醚(8ml)添加至該溶液中。將該混合物于25℃下攪拌15小時(shí)然后濃縮，得到化合物145的鹽酸鹽(267mg,產(chǎn)率86％)。ei-ms:541.4(m+1)。

制備化合物146

利用與制備化合物145的相似的方式制備化合物146。ei-ms:542.4(m+1)。

制備化合物147

利用與制備化合物145的相似的方式制備化合物147。ei-ms:540.4(m+1)。

制備化合物148

利用與制備化合物145的相似的方式制備化合物148。ei-ms:599.4(m+1)。

制備化合物149

利用與制備化合物145的相似的方式制備化合物149。ei-ms:541.4(m+1)。

制備化合物150

利用與制備化合物61的相似的方式制備化合物150。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),7.44-7.41(m,3h),7.33(t,2h),7.25(t,1h),5.29(s,2h),4.73(s,2h),4.58(t,2h),4.31(t,1h),3.50(m,4h),3.30-3.10(m,10h),2.58(m,2h),2.42-2.22(m,4h),2.18-2.02(m,4h),1.87(m,2h),1.68(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:691.4(m+1)。

制備化合物151

下方顯示從化合物127-i經(jīng)過(guò)中間物151-i及151-ii合成化合物151的流程圖。

取化合物127-i(1.3g)添加至乙酸乙酯(35ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將化合物s-ii(2.3g)和tea(1.5g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時(shí)后冷卻至25℃，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到淺黃色固體化合物151-i(2.1g,產(chǎn)率62％)。

取化合物151-i(2.1g)和哌嗪(2g)，添加至1-戊醇(6ml)中，制得一溶液，將該溶液于100℃下加熱15小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到化合物151-ii(1.2g,產(chǎn)率53％)。

取化合物151-ii(240mg)添加至二氯甲烷(9.6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙醚(4.8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)然后濃縮，得到化合物151的鹽酸鹽(186mg,產(chǎn)率89％)。ei-ms:483.3(m+1)。

制備化合物152

利用與制備化合物151的相似的方式制備化合物152。ei-ms:497.3(m+1)。

制備化合物153

下方顯示從化合物151-ii經(jīng)過(guò)中間物153-i合成化合物153的流程圖。

取化合物151-ii(350mg)添加至meoh(10ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌得到一溶液，將二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/9)于硅膠柱純化，得到固體化合物153-i(320mg,產(chǎn)率75％)。

取化合物153-i(320mg)添加至二氯甲烷(10ml)中，制得一溶液，取tmsbr(1ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后得到化合物153的氫溴酸鹽類(lèi)(220mg,產(chǎn)率92％)。ei-ms:591.3(m+1)。

制備化合物154

下方顯示從化合物127-i經(jīng)過(guò)中間物154-i至154-iii合成化合物154的流程圖。

取化合物127-i(1.0g)添加至乙酸乙酯(35ml)中，以磁性攪拌制得一溶液，將化合物s-iv(2.0g)和tea(1.2g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時(shí)后冷卻至25℃，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到淺黃色固體化合物154-i(1.7g,產(chǎn)率64％)。

取化合物154-i(1.7g)和哌嗪(2g)添加至1-戊醇(6ml)中，制得一溶液，將該溶液于100℃下加熱15小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到化合物154-ii(1.2g,產(chǎn)率66％)。

取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單-叔丁基酯(150mg)添加至二氯甲烷(30ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下添加edci(100mg)和hobt(100mg)。待該混合物在25℃攪拌1小時(shí)后，加入一劑化合物154-ii(200mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/9)于硅膠柱純化，得到固體化合物154-iii(185mg,產(chǎn)率67％)。

取化合物154-iii(185mg)添加至二氯甲烷(4ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(2ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物154的鹽酸鹽(113mg,產(chǎn)率89％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.21(s,1h),8.05(s,1h),4.95(s,2h),4.57(t,2h),4.11(m,1h),3.90(m,4h),3.78(m,4h),3.22-3.10(m,6h),2.76(m,2h),2.35(m,2h),2.28(m,2h),2.20-2.02(m,4h),1.86(m,2h),1.67(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:626.4(m+1)。

制備化合物155

下方顯示從化合物154-ii經(jīng)過(guò)中間物155-i合成化合物155的流程圖。

取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸單芐酯(0.4g)添加至二氯甲烷(30ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下取edci(225mg)和hobt(200mg)添加至該溶液中。待該混合物于25℃下攪拌1小時(shí)，添加一劑化合物154-ii(0.5g)溶于二氯甲烷的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/9)于硅膠柱純化，得到固體化合物155-i(570mg,產(chǎn)率81％)。

取化合物155-i(190mg)添加至二氯甲烷(8ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(4ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物155的鹽酸鹽(135mg,產(chǎn)率87％)。ei-ms:716.4(m+1)。

制備化合物156

下方顯示透過(guò)中間物156-i至156-iii合成化合物156的流程圖。

取2,6-二氯嘌呤(0.5g)添加至t-buoh(30ml)，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取化合物s-iv(1.51g)和tea(0.5g)添加至該溶液中。將該混合物加熱至50℃，4小時(shí)后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取該混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到固體化合物156-i(1.52g,產(chǎn)率89％)。

取化合物156-i(300mg)、mei(300mg)、及k2co3(72mg)添加至dmf(6ml)中，制得一溶液，將該溶液于25℃下攪拌3小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:9)于硅膠柱純化，得到化合物156-ii(297mg,產(chǎn)率97％)。

取化合物156-ii(210mg)和哌嗪(87mg)添加至乙二醇單甲基醚(6ml)中，形成一反應(yīng)混合物，將該反應(yīng)混合物于120℃下攪拌15小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)純化，得到化合物156-iii(156mg,產(chǎn)率69％)。

取化合物156-iii(156mg)溶于二氯甲烷(6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(3ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物156的鹽酸鹽(132mg,產(chǎn)率87％)。ei-ms:511.3(m+1)。

制備化合物157

下方顯示透過(guò)中間物157-i和157-ii合成化合物157的流程圖。

取2,4-二氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.5g)添加至thf(60ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將化合物s-iv(1.2g)及tea(0.5g)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。使用乙酸乙酯(3x100ml)萃取所得溶液。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用etoac/己烷(9:1)于硅膠柱純化，得到淺黃色固體化合物157-i(1.15g,產(chǎn)率82％)。

取化合物157-i(1.15g)及哌嗪(0.6g)添加至1-戊醇(6ml)中，制得一溶液，將該溶液于100℃下攪拌15小時(shí)。濃縮所得混合物，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:3)純化，得到化合物157-ii(0.82g,產(chǎn)率67％)。

取化合物157-ii(250mg)添加至二氯甲烷(9.6ml)中，制成一溶液，再取另一溶液1nhcl/二乙基醚(4.8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后濃縮，得到化合物157的鹽酸鹽(210mg,產(chǎn)率90％)。ei-ms:567.4(m+1)。

制備化合物158

利用與制備化合物157和57的相似的方式制備化合物158。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.27-8.24(m,2h),7.82(t,1h),7.50-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.73-4.60(m,3h),3.77(m,2h),3.53-3.41(m,4h),3.23-3.06(m,8h),2.43-2.06(m,10h),1.87(m,2h),1.70(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:675.4(m+1)。

制備化合物159

利用與制備化合物157的相似的方式制備化合物159。ei-ms:513.3(m+1)。

制備化合物160

利用與制備化合物157的相似的方式制備化合物160。ei-ms:508.3(m+1)。

制備化合物161

利用與制備化合物157的相似的方式制備化合物161。ei-ms:471.3(m+1)。

制備化合物162

利用與制備化合物145的相似的方式制備化合物162。ei-ms:541.4(m+1)。

制備化合物163

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物163。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物164

利用與制備化合物87的相似的方式制備化合物164。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),8.00(s,1h),4.68-4.55(m,7h),4.43(d,1h),3.97(t,1h),3.76-3.61(m,6h),3.36-3.06(m,8h),2.64(t,2h),2.42-2.30(m,4h),2.32-2.12(m,6h),1.92-1.81(m,2h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:789.4(m+1)。

制備化合物165

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物165。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物166

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物166。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物167

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物163。ei-ms:351.1(m+1)。

制備化合物168

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物168。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(s,1h),4.68(s,2h),4.55(t,2h),3.96(m,4h),3.53(m,2h),3.30(m,4h),3.16(m,2h),2.95(m,2h),2.41(m,2h),2.00-1.78(m,5h),1.50(m,1h)；ei-ms:401.3(m+1)。

制備化合物169

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物169。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),6.22(s,1h),4.71(s,2h),4.56(t,2h),3.08(m,2h),2.31(m,2h),2.09(m,2h),1.85(m,2h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:365.2(m+1)

制備化合物170

利用與制備化合物142的相似的方式制備化合物170。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),4.73(s,2h),4.60(t,2h),3.96(m,4h),3.35(m,4h),3.07(m,2h),2.34(m,2h),2.03(m,2h),1.85(m,2h),1.69(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:415.3(m+1)。

制備化合物171

利用與制備化合物29的相似的方式制備化合物171。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.28(d,1h),8.14(s,1h),7.82(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.62(m,1h),4.56(t,2h),3.52(m,2h),3.24(m,2h),3.07(m,2h),2.31(m,2h),2.22-1.98(m,6h),1.85(m,2h),1.68(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:464.3(m+1)。

制備化合物172

利用與制備化合物87的相似的方式制備化合物172。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.03(s,1h),4.71(s,2h),4.58(m,2h),4.13(t,1h),3.80-3.50(m,9h),3.22-3.10(m,7h),2.68(t,2h),2.38(m,2h),2.19-2.04(m,4h),1.87(m,2h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:694.4(m+1)。

制備化合物173

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物173。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),7.27(s,1h),7.23-7.16(m,2h),4.84(s,2h),4.57(t,j＝6.8hz,2h),4.38(m,1h),3.81(s,3h),3.57(m,2h),3.23-3.09(m,8h),2.33(m,2h),2.20-2.02(m,6h),1.92(m,2h),1.82(m,2h),1.65(m,1h),1.38-1.16(m,6h)；ei-ms:551.4(m+1)。

制備化合物174

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物174。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.26(d,1h),8.14(brs,1h),7.79(t,1h),7.49-7.42(m,2h),4.87(s,2h),4.61-4.40(m,4h),4.15-4.02(m,2h),3.38-2.88(m,8h),2.58(m,2h),2.36-1.84(m,17h),1.67(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物175

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物175。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20(d,1h),8.08(brs,1h),7.81(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.60-4.44(m,5h),4.02(m,1h),3.31-3.06(m,7h),2.78(m,1h),2.55(m,2h),2.36(m,2h),2.23-1.80(m,13h),1.67(m,2h),1.56(m,1h),1.43-1.19(m,6h)；ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物176

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物176。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.15(s,1h),7.20(s,1h),6.51(s,1h),4.88(t,j＝6.0hz,2h),4.83(s,2h),4.38(m,1h),3.78(s,6h),3.76(m,2h),3.61-3.43(m,5h),3.24-3.15(m,3h),2.20(m,2h),2.06(m,2h),1.94(m,2h),1.83(m,2h),1.67(m,1h),1.41-1.19(m,6h)；ei-ms:553.3(m+1)。

制備化合物177

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物177。¹hnmr(300mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.91(s,1h),7.52(s,1h),7.48(d,j＝9.0hz,1h),4.83(s,2h),4.57(t,j＝6.8hz,2h),4.38(m,1h),3.57(m,2h),3.22-3.08(m,8h),2.34(m,2h),2.21-2.01(m,6h),1.95(m,2h),1.79(m,2h),1.61(m,1h),1.36-1.18(m,6h)；ei-ms:589.3(m+1)。

制備化合物178

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物178。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.23(d,1h),8.11(brs,1h),7.80(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.65-4.51(m,4h),4.13-4.02(m,2h),3.63(m,1h),3.40(t,2h),3.06(m,2h),2.98(m,2h),2.81-2.75(m,3h),2.56(m,2h),2.34(m,2h),2.21-2.03(m,8h),1.91-1.18(m,12h)；ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物179

利用與制備化合物57的相似的方式制備化合物179。ei-ms:580.3(m+1)。

制備化合物180

利用與制備化合物60的相似的方式制備化合物180。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(s,1h),4.69(s,2h),4.62(m,2h),3.80-3.62(m,8h),3.26-3.10(m,8h),2.39(m,2h),2.19-2.10(m,4h),1.87(m,2h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:594.3(m+1)。

制備化合物181

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物181-i至181-iii合成化合物181的流程圖。

取化合物43-i(362mg)添加至乙腈(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，將2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1,3-二酮(254mg)及k2co3(100mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于60℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾后濃縮。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物181-i(301mg,產(chǎn)率67％)。

取化合物181-i(280mg)溶于甲醇(2.8ml)，攪拌制得一溶液，取85％nh2nh2·h2o(200mg)逐滴添加至該溶液中。將該所得混合物于25℃攪拌15小時(shí)，于減壓下濃縮該混合物，移除乙醇以得剩余物，將該剩余物以ch2cl2(3x50ml)及10％k2co3(50ml)萃取，集中萃取物，以水清洗，在減壓下濃縮以得剩余物。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物181-ii(220mg,產(chǎn)率92％)。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(125mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取edci(100mg)和hobt(80mg)于25℃添加至該溶液中，將該混合物攪拌1小時(shí)，添加一劑化合物181-ii(210mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并然后濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物181-iii(206mg,產(chǎn)率70％)。

取化合物181-iii(196mg)添加至二氯甲烷(3.6ml)及1,4-二惡烷(3.6ml)，制成一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.8ml)添加至該溶液中。該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物181的鹽酸鹽(145mg,產(chǎn)率92％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.25(d,1h),8.14(s,1h),7.81(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.60-4.59(m,3h),4.10(t,1h),3.82(m,2h),3.40-3.34(m,4h),3.20-3.08(m,8h),2.58(m,2h),2.36(m,2h),2.30-2.12(m,10h),1.88(m,2h),1.70(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:693.4(m+1)。

制備化合物182

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物182-i至182-iii合成化合物182的流程圖。

取3-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸(160mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃將edci(153mg)及hobt(190mg)添加至該溶液中。待該混合物于25℃攪拌1小時(shí)，添加一劑化合物43-i(362mg)溶于二氯甲烷中(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物182-ii(320mg,產(chǎn)率69％)。

取化合物182-ii(300mg)添加至甲醇(3ml)中，攪拌制得一溶液，取85％nh2nh2·h2o(200mg)逐滴加入該溶液中，于25℃下攪拌15小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物，移除乙醇得到剩余物，利用ch2cl2(3x50ml)和10％k2co3(50ml)萃取剩余物。集中萃取物，以h2o清洗，并在減壓下濃縮以得到剩余物。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到淺黃色固體化合物182-ii(210mg,產(chǎn)率81％)。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(115mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃取edci(100mg)和hobt(80mg)添加至該溶液中。將該混合物于25℃下攪拌1小時(shí)，加入一劑化合物182-ii(200mg)溶于二氯甲烷(10ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、并濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物182-iii(202mg,產(chǎn)率74％)。

取化合物182-iii(190mg)添加至二氯甲烷(3.6ml)及1,4-二惡烷(3.6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物182的鹽酸鹽(130mg,產(chǎn)率89％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(d,1h),8.10(brs,1h),7.81(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.61-4.48(m,4h),4.06-4.02(m,2h),3.47(t,2h),3.29(m,1h),3.20-3.11(m,6h),2.81(m,1h),2.67(t,2h),2.49(t,2h),2.36(m,2h),2.23-2.03(m,7h),1.92-1.82(m,3h),1.73(m,2h),1.55(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:721.5(m+1)。

制備化合物183

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物183。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50-8.43(m,2h),4.82-4.70(m,4h),3.98-3.50(m,8h),3.26-3.10(m,8h),2.45(m,2h),2.22-2.06(m,4h),1.96-1.80(m,4h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:608.3(m+1)。

制備化合物184

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物184。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(s,1h),4.68(s,2h),4.59(m,2h),4.07(t,1h),3.83-3,55(m,6h),3.20-3.03(m,8h),2.74(t,2h),2.41-2.03(m,8h),1.88(m,2h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:601.4(m+1)。

制備化合物185

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物185。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.14(s,1h),4.86(s,2h),4.76-4.58(m,4h),3.26-3.10(m,10h),2.90(d,2h),2.38(m,2h),2.22-2.10(m,4h),1.96-1.67(m,6h),1.42-1.18(m,8h)；ei-ms:622.3(m+1)。

制備化合物186

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物186。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.08(s,1h),4.66(s,2h),4.59(t,2h),4.04(t,1h),3.85(d,1h),3.81(t,1h),3.20-2.83(m,10h),2.51(t,2h),2.35(m,2h),2.24-2.10(m,7h),1.96-1.64(m,6h),1.42-1.18(m,7h)；ei-ms:629.4(m+1)。

制備化合物187

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物187。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(s,1h),4.70(s,2h),4.65(t,2h),3.26-3.06(m,12h),2.88(m,2h),2.40(m,2h),2.22-2.10(m,4h),1.94-1.67(m,6h),1.42-1.18(m,8h)；ei-ms:622.3(m+1)。

制備化合物188

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物188。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.37-8.33(m,2h),4.72(s,2h),4.68(m,2h),3.97(m,1h),3.26-3.06(m,10h),2.87(d,2h),2.42(m,2h),2.22-2.10(m,4h),1.96-1.80(m,4h),1.71(m,1h),1.42-1.18(m,8h)；ei-ms:608.3(m+1)

制備化合物189

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物189。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),4.66(s,2h),4.60(t,2h),4.05(t,1h),3.71-3.55(m,4h),3.20-3.04(m,10h),2.69(m,1h),2.57(m,1h),2.37(m,2h),2.24-2.06(m,6h),1.89-1.83(m,4h),1.73(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:615.4(m+1)。

制備化合物190

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物190。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.21(d,1h),8.17(s,1h),7.49(brs,1h),7.43(d,1h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.53(m,1h),4.47(m,1h),4.13(m,1h),3.34(m,1h),3.22-3.07(m,8h),2.83(m,1h),2.38(m,2h),2.21-2.11(m,4h),2.00-1.67(m,6h),1.60(m,1h),1.40-1.17(m,6h)；ei-ms:677.3(m+1)。

制備化合物191

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物191。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.45-7.32(m,4h),7.25(m,1h),4.76(s,2h),4.62(d,1h),4.56(t,2h),4.29(d,1h),4.12(t,1h),3.68-3.56(m,4h),3.38-3.10(m,10h),2.42(t,2h),2.36(m,2h),2.30-2.04(m,6h),1.93-1.83(m,2h),1.70(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:690.4(m+1)。

制備化合物192

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物192。¹hnmr(400mhz,d2o)δ7.99(s,1h),6.18(s,1h),4.82(s,2h),4.57(t,2h),4.30(m,1h),4.18-4.03(m,2h),3.94(m,1h),3.27(m,1h),3.22-3.12(m,6h),2.89(m,1h),2.73(m,2h),2.35(m,2h),2.30-2.21(m,5h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:614.4(m+1)。

制備化合物193

利用與制備化合物87相似的方式制備化合物193。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(d,1h),8.17(s,1h),7.81(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.64-4.48(m,4h),4.03(m,1h),3.87(m,2h),3.65(m,1h),3.48(m,2h),3.38-3.06(m,7h),2.85(m,1h),2.72(m,2h),2.41(m,2h),2.24-1.81(m,14h),1.78-1.60(m,3h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:865.4(m+1)。

制備化合物194

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物194。ei-ms:629.4(m+1)。

制備化合物195

下方顯示從化合物142-i經(jīng)過(guò)中間物195-i和195-ii合成化合物195的流程圖。

取化合物142-i(311mg)添加至1-戊醇(2ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取哌啶-4-羧酸(129mg)添加至該溶液中。將該混合物于150℃下攪拌4小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以乙酸乙酯(3x100ml)萃取所得溶液。集中萃取物，以鹵水清洗、經(jīng)無(wú)水無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后，濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:1)于硅膠柱純化，得到固體化合物195-i(260mg,產(chǎn)率73％)。

取化合物195-i(240mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃下取edci(100mg)和hobt(80mg)添加至該溶液中，將該混合物于25℃下攪拌1小時(shí)，再添加一劑5-胺基-2-叔-丁氧基羰基胺基-戊酸叔丁基酯(140mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液至該混合物。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾。并濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物195-ii(230mg,產(chǎn)率70％)。

取化合物195-ii(220mg)添加至二氯甲烷(4.4ml)及1,4-二惡烷(4.4ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(2.2ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物195的鹽酸鹽(149mg,產(chǎn)率90％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(brs,1h),4.88(s,2h),4.75-4.58(m,4h),4.06(m,1h),3.30-3.06(m,10h),2.58(m,1h),2.37(m,2h),2.22-2.06(m,4h),2.04-1.56(m,11h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:629.4(m+1)。

制備化合物196

利用與制備化合物63和142相似的方式制備化合物194。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.14(s,1h),4.88(s,2h),4.70(d,1h),4.67(d,1h),4.60(t,2h),4.06(m,1h),3.75(m,1h),3.30-3.06(m,8h),2.50(m,2h),2.38(m,2h),2.18-1.80(m,11h),1.69-1.61(m,2h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:615.4(m+1)。

制備化合物197

利用與制備化合物60相似的方式制備化合物194。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(d,1h),8.17(s,1h),7.80(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.62(t,2h),4.60-4.44(m,2h),4.13(m,1h),3.30(m,1h),3.22-3.06(m,8h),2.84(m,1h),2.39(m,2h),2.20-2.10(m,4h),2.02-1.82(m,4h),1.71(m,2h),1.61(m,1h),1.40-1.17(m,6h)；ei-ms:643.3(m+1)。

制備化合物198

利用與制備化合物87和182相似的方式制備化合物198。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(d,1h),8.17(s,1h),7.80(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.68-4.51(m,5h),4.18(m,1h),3.89(m,1h),3.65(m,2h),3.54(m,2h),3.38(m,1h),3.22-3.08(m,6h),2.85(m,1h),2.60(t,2h),2.41-2.30(m,4h),2.21-1.81(m,14h),1.78-1.60(m,3h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:854.5(m+1)。

制備化合物199

利用與制備化合物63和182相似的方式制備化合物199。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20(d,1h),8.11(s,1h),7.81(t,1h),7.48-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.61-4.52(m,5h),4.16(m,1h),4.06(m,1h),3.38(m,1h),3.20-3.07(m,8h),2.88(m,1h),2.68(m,2h),2.41-2.22(m,4h),2.21-1.82(m,12h),1.78-1.60(m,3h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:747.4(m+1)。

制備化合物200

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物200。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.28-8.24(m,2h),7.81(t,1h),7.48-7.32(m,2h),4.86(s,2h),4.68-4.57(m,4h),4.08(m,1h),3.24-3.04(m,7h),2.95(m,2h),2.83(m,1h),2.51(m,2h),2.40(m,2h),2.20-1.80(m,8h),1.78-1.43(m,7h),1.42-1.18(m,8h)；ei-ms:634.4(m+1)。

制備化合物201

利用與制備化合物61相似的方式制備化合物201。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.21(s,1h),7.47-7.32(m,5h),6.03(s,1h),5.30(m,2h),4.79(s,2h),4.63(t,2h),4.33(m,1h),4.21-4.06(m,2h),3.76(m,1h),3.22-3.12(m,9h),2.89(m,1h),2.61(m,2h),2.39(m,2h),2.29(s,3h),2.30-1.80(m,11h),1.68(m,1h),1.56-1.18(m,7h)；ei-ms:704.4(m+1)。

制備化合物202

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物202-i合成化合物202的流程圖。

取(乙氧基羰基甲基-胺基)-醋酸(161mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃取edci(153mg)及hobt(190mg)添加至該溶液中，將該混合物于25℃攪拌1小時(shí)，添加一劑化合物43-i(362mg)溶于二氯甲烷(10ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物202-i(312mg,產(chǎn)率64％)。

取化合物202-i(150mg)添加至二氯甲烷(3.6ml)及1,4-二惡烷(3.6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物202的鹽酸鹽(110mg,產(chǎn)率87％)。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物203

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物203。ei-ms:629.4(m+1)。

制備化合物204

利用與制備化合物182的相似的方式制備化合物204。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04-8.01(m,2h),7.83(t,1h),7.48-7.43(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.45-4.41(m,2h),4.10(m,1h),4.07(m,1h),3.29-3.12(m,9h),2.81(m,1h),2.57-2.48(m,4h),2.35(m,2h),2.24(m,2h),2.19-1.82(m,8h),1.75-1.55(m,9h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:763.5(m+1)。

制備化合物205

下方顯示為從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物205-i至205-iii合成化合物205的流程圖。

取化合物43-i(362mg)添加至dcm(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取5-溴-戊酸甲酯(194mg)及tea(200mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液，以鹵水清洗萃取物、經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物205-i(300mg,產(chǎn)率71％)。

取化合物205-i(280mg)添加至thf(5ml)中，在氮?dú)鈹嚢柘乱源判詳嚢柚频靡蝗芤?，取lioh水溶液(0.5m,5ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，利用1nhcl水溶液(12ml)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取所得混合物，集中萃取物后濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:3)于硅膠柱純化，得到固體化合物205-ii(235mg,產(chǎn)率87％)。

取化合物205-ii(220mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，于25℃取edci(100mg)及hobt(80mg)添加至該溶液中。將該混合物于25℃攪拌1小時(shí)，添加一劑(2-胺基-乙基)膦酸二乙酯(115mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1/19)于硅膠柱純化，得到固體化合物205-iii(230mg,產(chǎn)率76％)。

取化合物205-iii(220mg)添加至二氯甲烷(15ml)中，制得一溶液，取tmsbr(1ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，經(jīng)濃縮后得到化合物205的氫溴酸鹽類(lèi)(186mg,產(chǎn)率86％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.03(m,2h),7.84(t,1h),7.49-7.45(m,2h),4.89(s,2h),4.59(t,2h),4.56(m,1h),3.76(m,2h),3.47(m,2h),3.23-3.12(m,10h),2.41-2.35(m,4h),2.30-2.02(m,7h),1.98-1.63(m,10h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:728.5(m+1)。

制備化合物206

下方顯示從化合物202-i經(jīng)過(guò)中間物206-i合成化合物206的流程圖。

取化合物202-i(150mg)添加至thf(5ml)，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，再取lioh水溶液(0.5m,5ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，利用1nhcl水溶液(12ml)使其酸化。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物，集中萃取物后濃縮，所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm(1:3)于硅膠柱純化，得到固體化合物206-i(110mg,產(chǎn)率76％)。

取化合物206-i(150mg)添加至二氯甲烷(2.6ml)及1,4-二惡烷(2.6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.3ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物206的鹽酸鹽(83mg,產(chǎn)率88％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04-8.01(m,2h),7.82(t,1h),7.47-7.42(m,2h),4.83(s,2h),4.58(t,2h),4.46-4.42(m,2h),4.33(d,1h),4.31(d,1h),4.04(m,2h),3.81(m,1h),3.30(m,1h),3.19-3.12(m,6h),2.93(m,1h),2.36(m,2h),2.19-1.83(m,8h),1.71(m,2h),1.61(m,1h),1.40-1.17(m,6h)；ei-ms:636.4(m+1)。

制備化合物207

利用與制備化合物182和205的相似的方式制備化合物207。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),8.02(d,1h),7.83(t,1h),7.46-7.42(m,2h),4.84(s,2h),4.59(t,2h),4.46-4.42(m,2h),4.10(m,1h),4.03(m,1h),3.58-3.50(m,4h),3.29(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.83(m,1h),2.76(m,2h),2.46(t,2h),2.36(m,2h),2.22(m,2h),2.19-1.96(m,5h),1.90-1.86(m,3h),1.69(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:814.4(m+1)。

制備化合物208

利用與制備化合物87的相似的方式制備化合物208。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),4.78(s,2h),4.59(t,2h),4.29(m,1h),4.13(t,1h),4.07(m,1h),3.79(m,1h),3.61(m,2h),3.28-3.12(m,7h),2.91(m,1h),2.67(t,2h),2.36(t,2h),2.27(s,3h),2.22-1.81(m,10h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:707.4(m+1)。

制備化合物209

利用與制備化合物181及87的相似的方式制備化合物209。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06-8.04(m,2h),7.85(t,1h),7.51-7.44(m,2h),4.87(s,2h),4.59(t,2h),4.54(m,1h),4.04(t,1h),3.80(m,2h),3.70(t,2h),3.47(m,2h),3.41(m,2h),3.26-3.12(m,8h),2.50(t,2h),2.36(m,2h),2.28-2.22(m,4h),2.19-2.01(m,6h),1.93(t,2h),1.87(m,2h),1.70(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:800.4(m+1)。

制備化合物210

利用與制備化合物87的相似的方式制備化合物210。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.99(d,1h),7.83(t,1h),7.46-7.42(m,2h),4.82(s,2h),4.59(t,2h),4.48-4.41(m,2h),4.36(d,1h),4.33(d,1h),4.07(s,2h),3.78(m,1h),3.61(d,1h),3.54(d,1h),3.33(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.94(m,1h),2.36(m,2h),2.17-1.80(m,8h),1.72(m,2h),1.62(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:729.4(m+1)。

制備化合物211

利用與制備化合物202的相似的方式制備化合物211。ei-ms:678.4(m+1)。

制備化合物212

利用與制備化合物195的相似的方式制備化合物212。ei-ms:551.3(m+1)。

制備化合物213

利用與制備化合物206的相似的方式制備化合物213。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h).8.01(d,1h),7.82(t,1h),7.46-7.42(m,2h),4.89(s,2h),4.59(t,2h),4.48-4.42(m,2h),4.01(m,1h),3.95(s,2h),3.46(t,2h),3.30(m,1h),3.20-3.11(m,6h),3.03(t,2h),2.86(m,1h),2.36(m,2h),2.18-2.10(m,6h),1.87(m,2h),1.71(m,2h),1.58(m,1h),1.41-1.19(m,6h)；ei-ms:650.4(m+1)。

制備化合物214

利用與制備化合物59的相似的方式制備化合物214。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07-8.04(m,2h),7.84(t,1h),7.52-7.44(m,2h),4.89(s,2h),4.60-4.42(m,3h),3.78(m,2h),3.51(t,2h),3.22-3.08(m,8h),2.89(t,2h),2.38(m,2h),2.26(m,2h),2.20-2.09(m,4h),2.00(m,2h),1.88(m,2h),1.71(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:593.4(m+1)。

制備化合物215

利用與制備化合物195的相似的方式制備化合物215。ei-ms:714.4(m+1)。

制備化合物216

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物216-i至216-iii合成化合物216的流程圖。

取化合物43-i(362mg)添加至乙醇(50ml)中，于氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取2-環(huán)氧乙烷基甲基-異吲哚基-1,3-二酮(203mg)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物于80℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物216-i(311mg,產(chǎn)率67％)。

取化合物216-i(300mg)添加至甲醇(2.8ml)中，攪拌制得一溶液，取85％nh2nh2·h2o(200mg)逐滴加入該溶液中。將該反應(yīng)混合物于25℃攪拌15小時(shí)，于減壓下濃縮該混合物，移除乙醇以得剩余物，將該剩余物以ch2cl2(3x50ml)及10％k2co3(50ml)萃取，集中萃取物，以水清洗，在減壓下濃縮以得剩余物。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物216-ii(220mg,產(chǎn)率86％)。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(120mg)添加至二氯甲烷(50ml)中，在氮?dú)猸h(huán)境下以磁性攪拌制得一溶液，取edci(100mg)及hobt(80mg)于25℃添加至該溶液中。待該混合物于25℃下攪拌1小時(shí)，加入一劑化合物216-ii(218mg)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50ml)萃取所得混合物。集中萃取物后，以鹵水清洗，以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到固體化合物216-iii(202mg,產(chǎn)率68％)。

取化合物216-iii(198mg)添加至二氯甲烷(3.6ml)及1,4-二惡烷(3.6ml)中，制得一溶液，再取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.8ml)添加至該溶液中。該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)后，濃縮得到化合物216的鹽酸鹽(145mg,產(chǎn)率91％)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07-8.04(m,2h),7.85(t,1h),7.51-7.46(m,2h),4.89(s,2h),4.57(t,2h),4.30(m,1h),3.96(m,1h),3.80(m,1h),3.56-3.10(m,14h),2.55(m,2h),2.36(m,2h),2.30-2.00(m,10h),1.88(m,2h),1.70(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:723.4(m+1)。

制備化合物217

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物207。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02(s,1h),4.76(s,2h),4.58(t,2h),4.36(q,2h),4.10(s,2h),3.80-3.62(m,8h),3.46(t,2h),3.21-3.11(m,6h),3.02(t,2h),2.36(m,2h),2.20-1.98(m,4h),1.88(m,2h),1.67(m,1h),1.41-1.18(m,9h)；ei-ms:629.4(m+1)。

制備化合物218

利用與制備化合物216和87相似的方式制備化合物218。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07-8.01(m,2h),7.83(t,1h),7.49-7.43(m,2h),4.88(s,2h),4.57(t,2h),4.28(m,1h),4.05(m,1h),3.78(m,1h),3.56-3.08(m,16h),2.50(m,2h),2.35(m,2h),2.30-1.90(m,12h),1.86(m,2h),1.69(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:830.4(m+1)。

制備化合物219

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物219。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),4.73(s,2h),4.58(t,2h),3.94(s,2h),3.80-3.66(m,8h),3.46(t,2h),3.23-3.12(m,6h),3.01(t,2h),2.36(m,2h),2.20-2.05(m,4h),1.88(m,2h),1.71(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:601.4(m+1)。

制備化合物220

利用與制備化合物195相似的方式制備化合物220。ei-ms:665.4(m+1)。

制備化合物221

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物221。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),8.00(d,1h),7.79(t,1h),7.44-7.38(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.48-4.39(m,2h),4.08(m,1h),3.38-3.12(m,11h),2.82(m,1h),2.54(t,2h),2.37(m,2h),2.20-2.00(m,6h),1.97-1.62(m,8h),1.60-1.18(m,11h)；ei-ms:742.4(m+1)。

制備化合物222

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物222。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.01(d,1h),7.80(t,1h),7.44-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.48-4.39(m,2h),4.07(m,1h),3.45(m,4h),3.34-3.26(m,3h),3.20-3.12(m,6h),2.82(m,1h),2.55(t,2h),2.36(m,2h),2.20-2.00(m,10h),1.92-1.78(m,4h),1.77-1.64(m,4h),1.58-1.42(m,3h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:850.4(m+1)。

制備化合物223

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物223。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.98(d,1h),7.80(t,1h),7.46-7.38(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.48-4.37(m,2h),3.98(m,1h),3.41-3.23(m,5h),3.20-3.12(m,6h),2.99(t,2h),2.82(m,1h),2.36(m,2h),2.17-1.98(m,7h),1.97-1.80(m,3h),1.69(m,2h),1.56(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:700.4(m+1)。

制備化合物224

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物224。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.00(d,1h),7.82(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.87(s,2h),4.60(t,2h),4.48-4.38(m,2h),4.30(m,1h),4.13(m,1h),4.05(m,1h),3.38-3.12(m,7h),2.85(m,1h),2.77(m,2h),2.40(m,2h),2.29(m,2h),2.18-1.83(m,6h),1.71(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:666.4(m+1)。

制備化合物225

利用與制備化合物182和60相似的方式制備化合物225。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.01(d,1h),7.81(t,1h),7.46-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.48-4.36(m,2h),4.07(m,1h),3.33-3.15(m,9h),2.85-2.81(m,3h),2.53(t,2h),2.37(m,2h),2.17-1.80(m,8h),1.76-1.52(m,7h),1.41-1.18(m,8h)；ei-ms:756.4(m+1)。

制備化合物226

利用與制備化合物216相似的方式制備化合物226。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.03(m,2h),7.83(t,1h),7.51-7.42(m,2h),4.88(s,2h),4.57(t,2h),4.07(m,1h),3.95(m,1h),3.74(m,2h),3.38(m,1h),3.30-3.06(m,6h),2.93(m,1h),2.47(m,2h),2.34(m,2h),2.20-2.00(m,6h),1.84(m,2h),1.67(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:640.4(m+1)。

制備化合物227

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物227。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.03(d,1h),7.87(t,1h),7.50-7.43(m,2h),4.88(s,2h),4.60(t,2h),4.51-4.43(m,2h),4.07-3.83(m,3h),3.41(m,1h),3.22-3.13(m,8h),2.96(m,1h),2.71(m,2h),2.37(m,2h),2.26(m,2h),2.18-1.81(m,8h),1.71(m,2h),1.61(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:737.4(m+1)。

制備化合物228

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物228。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h).8.01(d,1h),7.84(t,1h),7.49-7.41(m,2h),4.86(s,2h),4.61(t,2h),4.50-4.30(m,5h),4.12(s,2h),4.03(m,1h),3.50(t,2h),3.36-3.13(m,7h),3.05(t,2h),2.87(m,1h),2.42(m,2h),2.20-2.02(m,3h),1.99-1.83(m,3h),1.74(m,2h),1.60(m,1h),1.41-1.19(m,9h)；ei-ms:694.4(m+1)。

制備化合物229

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物229。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),8.03(d,1h),7.83(t,1h),7.50-7.41(m,2h),4.88(s,2h),4.60(t,2h),4.51-4.44(m,2h),4.19-4.16(m,2h),4.07-3.78(m,4h),3.43(m,1h),3.22-3.11(m,6h),2.96(m,1h),2.73-2.65(m,4h),2.40-2.21(m,6h),2.18-1.80(m,8h),1.71(m,2h),1.62(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:866.5(m+1)。

制備化合物230

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物230。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02(s,1h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.38(q,2h),4.29(m,1h),4.18(m,1h),4.11(s,2h),3.91(m,1h),3.49(t,2h),3.30(m,1h),3.24-3.13(m,6h),3.05-2.92(m,3h),2.38(m,2h),2.29(s,3h),2.20-2.08(m,5h),1.99-1.83(m,4h),1.74(m,1h),1.60(m,1h),1.41-1.19(m,9h)；ei-ms:642.4(m+1)。

制備化合物231

利用與制備化合物63相似的方式制備化合物231。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.97(d,1h),7.79(t,1h),7.44-7.38(m,2h),4.88(s,2h),4.60(t,2h),4.48(m,1h),4.38(m,1h),4.14(m,1h),4.02(m,1h),3.30(m,1h),3.22-3.12(m,6h),2.85-2.75(m,3h),2.37(m,2h),2.30(m,2h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.58(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:650.4(m+1)。

制備化合物232

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物232。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h).8.02(d,1h),7.84(t,1h),7.49-7.42(m,2h),4.91(s,2h),4.61(t,2h),4.53-4.43(m,2h),4.32(m,1h),4.00(m,1h),3.95(s,2h),3.47(t,2h),3.37-3.08(m,7h),3.04(t,2h),2.88(m,1h),2.41(m,2h),2.20-2.02(m,3h),1.96-1.84(m,3h),1.73(m,2h),1.58(m,1h),1.41-1.19(m,6h)；ei-ms:666.4(m+1)。

制備化合物233

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物233。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.02(s,1h),5.94(s,1h),4.86(s,2h),4.60(t,2h),4.30(m,1h),4.17(m,1h),3.99(s,2h),3.91(m,1h),3.46(t,2h),3.30(m,1h),3.23-3.12(m,6h),3.01(t,2h),2.94(m,1h),2.36(m,2h),2.28(s,3h),2.20-2.08(m,5h),1.99-1.81(m,4h),1.73(m,1h),1.57(m,1h),1.41-1.19(m,6h)；ei-ms:614.4(m+1)。

制備化合物234

利用與制備化合物15相似的方式制備化合物234。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.00(d,1h),7.93-7.89(m,2h),7.83(t,1h),7.50-7.42(m,2h),4.93(s,2h),4.66-4.50(m,6h),3.23-3.12(m,6h),2.37(m,2h),2.28(m,2h),2.20-2.06(m,4h),1.90-1.80(m,2h),1.71(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:627.3(m+1)。

制備化合物235

利用與制備化合物151和202相似的方式制備化合物235。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.24(s,1h),8.07(s,1h),4.99(s,2h),4.60(t,2h),4.36(q,2h),4.12(s,2h),3.94-3.90(m,4h),3.81-3.77(m,4h),3.50(t,2h),3.21-3.15(m,6h),3.06(t,2h),2.38(m,2h),2.18-2.06(m,4h),1.89(m,2h),1.72(m,1h),1.41-1.19(m,9h)；ei-ms:654.4(m+1)。

制備化合物236

利用與制備化合物182和57相似的方式制備化合物236。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),5.92(s,1h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.28(m,1h),4.19(m,1h),3.88(m,1h),3.41-3.30(m,5h),3.22-3.17(m,6h),2.98(t,2h),2.90(m,1h),2.37(m,2h),2.27(s,3h),2.19-2.02(m,7h),1.97-1.78(m,3h),1.69(m,2h),1.56(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物237

利用與制備化合物151及206相似的方式制備化合物237。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.24(s,1h),8.07(s,1h),4.98(s,2h),4.60(t,2h),3.96(s,2h),3.95-3.90(m,4h),3.79-3.75(m,4h),3.49(t,2h),3.23-3.12(m,6h),3.04(t,2h),2.39(m,2h),2.19-2.09(m,4h),1.88(m,2h),1.73(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:626.4(m+1)。

制備化合物238

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物238。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.01(d,1h),7.83(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.43-4.41(m,2h),4.15(m,1h),4.02(m,1h),3.82(m,1h),3.54(m,2h),3.30(m,1h),3.20-3.12(m,8h),2.82-2.70(m,2h),2.62(m,1h),2.40-2.24(m,4h),2.18-1.80(m,9h),1.68(m,2h),1.55(m,1h),1.40-1.15(m,12h)；ei-ms:834.5。

制備化合物239

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物239。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),8.01(d,1h),7.83(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),4.46-4.42(m,2h),4.15(m,1h),4.05-4.01(m,2h),3.82(m,1h),3.56(m,2h),3.30(m,1h),3.22-3.12(m,8h),2.85-2.75(m,2h),2.62(m,1h),2.40(m,2h),2.24(m,2h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.55(m,1h),1.40-1.15(m,6h)；ei-ms:778.5(m+1)。

制備化合物240

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物240。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h).7.94(d,1h),7.77(t,1h),7.42-7.33(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.45(m,1h),4.42(m,1h),4.05(m,1h),3.27(m,1h),3.22-3.10(m,9h),2.80(m,1h),2.56(t,2h),2.50(t,2h),2.35(m,2h),2.18-2.08(m,4h),2.02-1.82(m,6h),1.69(m,2h),1.56(m,1h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:649.4(m+1)。

制備化合物241

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物241。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),7.93(d,1h),7.76(t,1h),7.42-7.33(m,2h),4.88(s,2h),4.59(t,2h),4.45(m,1h),4.38(m,1h),4.06(m,1h),3.27(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.80(m,1h),2.56(t,2h),2.50(t,2h),2.36(m,2h),2.18-2.04(m,6h),1.92(t,2h),1.84(m,2h),1.68(m,2h),1.56(m,1h),1.41-1.19(m,6h)；ei-ms:635.4(m+1)。

制備化合物242

利用與制備化合物182相似的方式制備化合物242。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),7.97(d,1h),7.79(t,1h),7.46-7.38(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.48-4.37(m,2h),4.01(m,1h),3.50(m,1h),3.36-3.12(m,12h),2.84(m,1h),2.36(m,2h),2.19-1.80(m,8h),1.69(m,2h),1.58(m,1h),1.41-1.18(m,6h)；ei-ms:686.4(m+1)。

制備化合物243

利用與制備化合物241相似的方式制備化合物243。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h).7.93(d,1h),7.76(t,1h),7.42-7.33(m,2h),4.88(s,2h),4.59(t,2h),4.45(m,1h),4.38(m,1h),4.06(m,1h),3.27(m,1h),3.22-3.14(m,6h),2.80(m,1h),2.50(t,2h),2.36-2.34(m,4h),2.18-2.04(m,6h),1.92(m,2h),1.84(m,2h),1.68(m,2h),1.56(m,3h),1.41-1.19(m,14h)；ei-ms:705.5(m+1)。

制備化合物244

利用與制備化合物240相似的方式制備化合物244。ei-ms:719.5(m+1)。

制備化合物245

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物245。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.96(d,1h),7.81(t,1h),7.49-7.41(m,2h),4.87(s,2h),4.60(t,2h),3.57(m,2h),3.47(m,2h),3.22-3.10(m,6h),2.92(t,2h),2.37(m,2h),2.18-1.82(m,9h),1.70(m,1h),1.58-1.18(m,8h)；ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物246

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物246。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),7.97(d,1h),7.81(t,1h),7.51-7.43(m,2h),4.86(s,2h),4.59(t,2h),3.71(m,2h),3.51(m,2h),3.22-3.12(m,7h),2.37(m,2h),2.26(m,2h),2.18-2.04(m,5h),1.91-1.68(m,4h),1.42-1.18(m,6h)；ei-ms:521.4(m+1)。

制備化合物247

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物247。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.11(d,1h),8.05(s,1h),7.81(t,1h),7.50-7.40(m,2h),4.86(s,2h),4.82(m,1h),4.57(t,2h),3.61(m,2h),3.44(t,3h),3.22-3.10(m,8h),2.36(m,2h),2.20-2.00(m,8h),1.88(m,2h),1.70(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:499.4(m+1)。

制備化合物248

利用與制備化合物195和214相似的方式制備化合物248。ei-ms:707.5(m+1)。

制備化合物249

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物249。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06-8.03(m,2h),7.83(t,1h),7.50-7.44(m,2h),4.88(s,2h),4.61-4.47(m,5h),4.02(m,1h),3.41(m,1h),3.22-3.12(m,6h),3.00(m,1h),2.75(d,3h),2.36(m,2h),2.18-1.60(m,14h),1.42-1.18(m,6h),1.10-0.98(m,6h)；ei-ms:648.4(m+1)。

制備化合物250

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物250。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.03(s,1h),6.17(s,1h),4.80(s,2h),4.63-4.52(m,4h),4.36(q,2h),4.10(s,2h),4.00(m,1h),3.47(t,2h),3.24-3.11(m,7h),3.00(t,2h),2.98(s,3h),2.72(m,1h),2.42-2.34(m,5h),2.18-2.06(m,5h),1.94-1.80(m,3h),1.71(m,2h),1.57(m,1h),1.42-1.18(m,9h)；ei-ms:656.4(m+1)。

制備化合物251

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物251。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-7.94(m,3h),7.84(t,1h),7.51-7.43(m,2h),5.40(s,2h),4.93(s,2h),4.52(t,2h),4.14(t,2h),3.22-3.13(m,8h),2.35(m,2h),2.18-2.06(m,4h),1.87(m,2h),1.70(m,1h),1.45(m,2h),1.42-1.18(m,6h),1.10-0.98(m,4h),0.63(t,3h)；ei-ms:647.4(m+1)。

制備化合物252

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物252。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.06(d,1h),7.97(s,1h),7.83(t,1h),7.57(d,1h),7.48(t,1h),4.86(s,2h),4.62(m,1h),4.59(t,2h),4.52(s,2h),3.62(m,2h),3.36-3.10(m,10h),2.79(m,1h),2.42-2.36(m,4h),2.18-1.97(m,8h),1.88-1.70(m,5h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:632.4(m+1)。

制備化合物253

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物253。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05-8.00(m,2h),7.83(t,1h),7.49-7.43(m,2h),4.87(s,2h),4.59(t,2h),4.48-4.42(m,2h),4.29(m,2h),4.18(m,1h),3.92(s,3h),3.78(m,1h),3.31(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.93(m,1h),2.36(m,2h),2.16-2.06(m,6h),2.00-1.82(m,5h),1.71(m,2h),1.56(m,1h),1.41-1.18(m,6h),1.02(d,6h)；ei-ms:706.5(m+1)。

制備化合物254

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物254。ei-ms:628.4(m+1)。

制備化合物255

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物255。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.07(d,1h),8.05(s,1h),7.83(t,1h),7.51-7.44(m,2h),4.91(s,2h),4.52(m,1h),4.47(s,2h),3.56(m,2h),3.26-3.10(m,6h),3.05(s,2h),2.26-1.82(m,10h),1.70(m,1h),1.42-1.19(m,6h),1.13(s,6h)；ei-ms:549.4(m+1)。

制備化合物256

利用與制備化合物202相似的方式制備化合物256。ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物257

利用與制備化合物206相似的方式制備化合物257。ei-ms:692.4(m+1)。

制備化合物258

利用與制備化合物78和59相似的方式制備化合物258。ei-ms:621.4(m+1)。

制備化合物259

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物259。¹hnmr(400mhz,d2o)δ7.99(s,1h),6.19(s,1h),4.86(s,2h),4.82(m,1h),4.55(t,2h),3.58(m,2h),3.22-3.10(m,8h),3.01(s,3h),2.36-2.30(m,5h),2.20-1.80(m,10h),1.70(m,1h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:499.4(m+1)。

制備化合物260

利用與制備化合物1相似的方式制備化合物260。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.29(d,1h),7.99(s,1h),7.81(t,1h),7.48-7.42(m,2h),4.58(m,2h),4.40(m,1h),4.10(m,2h),3.62(m,2h),3.30(m,2h),3.20-3.04(m,4h),3.04(m,2h),2.98(m,2h),2.62(t,2h),2.38(m,2h),2.20-1.82(m,10h),1.77-1.63(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:535.4(m+1)

制備化合物261

利用與制備化合物142相似的方式制備化合物261。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),4.69(s,2h),4.57(t,2h),3.22-3.04(m,10h),2.79(m,1h),2.35(m,2h),2.18-2.02(m,4h),1.98(m,2h),1.87(m,2h),1.70(m,1h),1.56(m,2h),1.42-1.19(m,6h)；ei-ms:515.3(m+1)。

制備化合物262

下方顯示從化合物43-i經(jīng)過(guò)中間物262-i至262-iv合成化合物262的流程圖。

取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(909mg)添加至dmf(8ml)中，制成一溶液，在氮?dú)猸h(huán)境下，取eti(936mg)和k2co3(100mg)添加至該溶液中。將得到的反應(yīng)混合物于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物、經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液，得到粗萃物262-i(712mg,產(chǎn)率72％)。

取化合物262-i(710mg)添加至dcm中，制成一溶液，取boc2o(710mg)、tea(420mg)、及dmap(122mg)添加至該溶液中。在60℃下攪拌該混合物15小時(shí)，然后在減壓下濃縮，移除ch2cl2得到粗萃物，以快速色層分析法使用正己烷/乙酸乙酯(30:1)純化，得到產(chǎn)物262-ii(670mg,產(chǎn)率72％)。

于-78℃下，取dibal(1m,2ml)添加至一化合物262-ii(650mg)溶于二乙基醚(20ml)的溶液中。將該反應(yīng)混合物于-78℃攪拌2小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用正己醇/乙酸乙酯＝19/1于硅膠柱純化，得到化合物262-iii(347mg,產(chǎn)率59％)。

取化合物43-i(363mg)添加至dcm(20ml)中，制得一溶液，取化合物262-iii(130mg)、鈉三乙酰氧基硼氫化物(150mg)、及hoac(60mg)添加至該溶液中。于25℃下攪拌15小時(shí)，然后以氯化銨水溶液(nh4cl；50ml,2m)終止反應(yīng)。以二氯甲烷(3x50ml)萃取所得溶液。以鹵水清洗萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。然后濃縮濾液。將得到的剩余物利用快速色層分析法使用meoh/dcm＝1/19于硅膠柱純化，得到化合物262-iv(311mg,產(chǎn)率62％)。

取化合物262-iv(196mg)添加至二氯甲烷(3.6ml)及1,4-二惡烷(3.6ml)中，制得一溶液，取另一溶液4nhcl/二惡烷(1.8ml)添加至該溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，濃縮后得到化合物262的鹽酸鹽(135mg,產(chǎn)率87％)。ei-ms:636.4(m+1)。

制備化合物263

利用與制備化合物241的相似的方式制備化合物263。ei-ms:599.4(m+1)。

制備化合物264

利用與制備化合物1的相似的方式制備化合物264。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.10-8.05(m,2h),7.86(t,1h),7.65(d,1h),7.51(t,1h),5.15(s,2h),4.60-4.50(m,3h),3.57(m,2h),3.38(s3h),3.22-3.15(m,8h),2.38(m,2h),2.26(m,2h),2.20-2.05(m,4h),2.00-1.82(m,4h),1.71(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:535.4(m+1)。

制備化合物265

利用與制備化合物195的相似的方式制備化合物265。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.03-7.93(m,3h),7.84(t,1h),7.48(d,2h),5.24(s,2h),4.96(s,2h),4.52(m,2h),3.95(m,1h),3.30(m,2h),3.22-3.08(m,8h),2.34(m,2h),2.18-1.61(m,11h),1.43-1.18(m,6h)；ei-ms:691.4(m+1)。

制備化合物266

利用與制備化合物262的相似的方式制備化合物266。ei-ms:600.4(m+1)。

制備化合物267

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物267。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),7.84(d,1h),6.92(dd,1h),6.75(s,1h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.45(m,1h),4.32(m,1h),4.15(m,1h),4.02(m,1h),3.26(m,1h),3.20-3.12(m,6h),2.82(m,1h),2.77(t,2h),2.35(m,2h),2.27(m,2h),2.18-1.80(m,8h),1.68(m,2h),1.55(m,1h),1.40-1.17(m,6h)；ei-ms:680.4(m+1)。

制備化合物268

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物268。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.08(s,1h),7.87(d,1h),7.36-7.24(m,2h),4.86(s,2h),4.46(t,2h),4.46(m,1h),4.38(m,1h),4.17(m,1h),4.04(m,1h),3.30(m,1h),3.20-3.06(m,6h),2.81(m,1h),2.78(t,2h),2.36(m,2h),2.26(m,2h),2.16-1.80(m,8h),1.67(m,2h),1.58(m,1h),1.40-1.13(m,6h)；684.3(m+1)。

制備化合物269

利用與制備化合物260和63的相似的方式制備化合物269。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物270

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物270。¹hnmr(400mhz,d2o)δ8.04-8.01(m,2h),7.83(m,1h),7.46-7.42(m,2h),4.86(s,2h),4.58(t,2h),4.44-4.41(m,2h),4.30(m,1h),4.03(m,1h),3.40-3.12(m,9h),2.83(m,1h),2.35(m,2h),2.21-1.80(m,8h),1.70(m,2h),1.58(m,1h),1.43-1.18(m,6h)；636.4(m+1)。

制備化合物271

利用與制備化合物63的相似的方式制備化合物271。ei-ms:664.4(m+1)。

制備化合物272

利用與制備化合物258的相似的方式制備化合物272。ei-ms:585.4(m+1)。

制備化合物273

利用與制備化合物181和63的相似的方式制備化合物273。ei-ms:693.4(m+1)。

實(shí)施例2

利用人類(lèi)cxcr4-轉(zhuǎn)染hek293細(xì)胞制備的生物薄膜進(jìn)行放射配體結(jié)合測(cè)定

利用下述放射配體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)量式(i)化合物和人類(lèi)sdf-1之間的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)。

試驗(yàn)盤(pán)(costarcorning,cambridge,ma)中，由人類(lèi)cxcr4-轉(zhuǎn)染hek293細(xì)胞制備生物薄膜(2-4μg)，置于40μl試驗(yàn)緩沖液(50μmhepes-naoh,ph7.4,100μmnacl,5μmmgcl2,1μmcacl2,0.5％牛血清蛋白)，加入20μl放射標(biāo)記的¹²⁵i-sdf-1(0.16nm)以及20μl待測(cè)化合物一同作用。于30℃下作用60分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到96孔濾盤(pán)(milliporecorp.,billerica,ma)并且經(jīng)由分歧管過(guò)濾以終止作用。使用100μl冰冷的清洗緩沖液(50μmhepes-naoh,ph7.4,100μmnacl)清洗濾盤(pán)四次。然后利用topcount同位素測(cè)定儀(perkinelmerinc.,waltham,ma)偵測(cè)結(jié)合至濾膜的放射活性。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：測(cè)試的化合物中，有42個(gè)化合物抑制50％的¹²⁵i-sdf-1結(jié)合至cxcr4所需的濃度(ic50)低于25nm，97個(gè)化合物的ic50為25-100nm，以及104個(gè)化合物的ic50為100-1000nm。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該些式(i)的化合物對(duì)cxcr4具有高結(jié)合親合力。

利用人類(lèi)cxcr4-轉(zhuǎn)染hek293細(xì)胞進(jìn)行鈣離子移動(dòng)試驗(yàn)

利用下述鈣離子移動(dòng)試驗(yàn)測(cè)量式(i)化合物結(jié)合至cxcr4的效力：

取一試驗(yàn)盤(pán)，人類(lèi)cxcr4-轉(zhuǎn)染hek293細(xì)胞(每孔植入2×10⁴細(xì)胞)與50μlfluo-4的fluo-4染劑(2x)(direct^tm鈣離子試驗(yàn)套組,molecularprobes；invitrogen,breda,thenetherlands)一同培養(yǎng)培養(yǎng)于40μl培養(yǎng)液(dulbecco’smodifiedeagle’smedium添加10％胎牛血清)中。于37℃下培養(yǎng)60分鐘后，于室溫下加入10μl待測(cè)化合物及25μl的sdf-1(1nm)。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：測(cè)試的化合物中，有5個(gè)化合物抑制50％的sdf-1結(jié)合至cxcr4所需的濃度(ec50)低于100nm，有40個(gè)化合物顯示ec50為100-1000nm。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該些式(i)的化合物牢固地結(jié)合至cxcr4。

利用淋巴母細(xì)胞性白血病(ccrf-cem)細(xì)胞進(jìn)行趨化性試驗(yàn)

利用下述趨化性試驗(yàn)評(píng)估癌細(xì)胞對(duì)式(i)化合物的反應(yīng)

t細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病(ccrf-cem)細(xì)胞培養(yǎng)于rpmi1640培養(yǎng)液(roswellparkmemorialinstitutemedium)添加10％胎牛血清，與250μl待測(cè)化合物一同培養(yǎng)，利用millicell懸掛式細(xì)胞培養(yǎng)皿(孔徑5μm；24孔盤(pán)；millipore,bedford,ma,usa)進(jìn)行試驗(yàn)。在37℃下培養(yǎng)10分鐘后，培養(yǎng)皿上室每孔植入250μl的2.5×10⁵細(xì)胞與待測(cè)化合物進(jìn)行前處理，培養(yǎng)品下室每孔植入300μl含sdf-1(10nm)的培養(yǎng)液及待測(cè)化合物。在37℃下培養(yǎng)2.5小時(shí)后，利用流式細(xì)胞儀(guavatechnologies,hayward,ca,usa)測(cè)量培養(yǎng)皿兩室中的細(xì)胞。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：測(cè)試的化合物中，有33個(gè)化合物抑制50％的趨化性所需的濃度(ec50)低于100nm，有20個(gè)化合物顯示ec50為100-1000nm。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該些式(i)的化合物具有高度抑制特定癌細(xì)胞的趨化性的效果。

實(shí)施例3

利用細(xì)胞群落形成試驗(yàn)評(píng)估小鼠干細(xì)胞的移動(dòng)性

測(cè)試31種式(i)化合物，評(píng)估他們促進(jìn)干細(xì)胞/前趨細(xì)胞移動(dòng)力的效果：

將31個(gè)化合物各自溶解于食鹽水中，形成溶液。將該溶液以皮下注射的方式注入c57bl/6雄性小鼠(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,臺(tái)北,臺(tái)灣)，另注入食鹽水的小鼠作為控制組。皮下注射后2小時(shí)，取集全血，然后標(biāo)記下列抗體：(i)apc-共軛抗-cxcr4(菌株2b11；ebioscience)、(ii)fitc-共軛抗-cd34(菌株ram34；ebioscience)、(iii)pe-共軛抗-cd133(菌株13a4；ebioscience)、(iv)抗-c-套組(菌株2b8；ebioscience)、(v)抗-sca-1(菌株d7；ebioscience)、(vi)抗-linage(小鼠造血系統(tǒng)生物素板,ebioscience)、以及(vii)鏈親合素pe-cy7(ebioscience)。利用抗體表面染色和周流式細(xì)胞儀(guavatechnologies,hayward,ca,usa)進(jìn)行造血干細(xì)胞(cd34⁺)及內(nèi)皮前趨細(xì)胞(cd133⁺)的定量。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：相較于食鹽水控制組，測(cè)試的化合物顯著提升cd34⁺造血干細(xì)胞進(jìn)入周邊血液的移動(dòng)性(高至7.8倍)以及cd133⁺內(nèi)皮前趨細(xì)胞進(jìn)入周邊血液的移動(dòng)性(高至5.8倍)。此外，發(fā)現(xiàn)該些測(cè)試化合物合并g-csf能夠無(wú)預(yù)期地驅(qū)動(dòng)造血干細(xì)胞，與顯著增加的cfu-gm數(shù)量具有加乘性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該些式(i)的化合物具有提升干細(xì)胞/前趨細(xì)胞移動(dòng)性的效果。

實(shí)施例4

治療大鼠缺血性-再灌流損傷

利用三種模式：急性腎損傷模式、缺血性腦中風(fēng)模式、或肢體缺血模式，評(píng)估某些式(i)化合物治療缺血性-再灌流損傷的效果。

急性腎損傷模式

五個(gè)化合物各自溶解于食鹽水中，形成溶液。將該溶液以皮下注射的方式注入sprague-dawley雄性大鼠(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,臺(tái)北,臺(tái)灣)，注入劑量為6mg/kg。皮下注射后40分鐘，夾住兩側(cè)腎靜脈和動(dòng)脈1小時(shí)，引發(fā)aki，然后放松血管夾，開(kāi)始24小時(shí)再灌流。aki引發(fā)后24小時(shí)，取集全血。腎損傷時(shí)兩種生物標(biāo)志：血尿素氮(bun)和血清肌酸酐(scr)會(huì)上升，利用fujidri-chem3500s分析儀(fujifilm,tokyo,japan)進(jìn)行分析。另有給予食鹽水的non-aki大鼠和aki大鼠作為控制組。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：給予待測(cè)化合物的aki大鼠，bun和scr值以給予食鹽水的aki大鼠為基準(zhǔn)分別為20～71％以及20-76％。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出該些式(i)的化合物對(duì)于腎損傷具有高度治療效果。

缺血性腦中風(fēng)模式

sprague-dawley雄性成年大鼠(250-300g)使用水合氯醛(400mg/kgi.p.)進(jìn)行麻醉，使右中腦動(dòng)脈阻塞(mcao)，將兩側(cè)總頸動(dòng)脈(ccas)夾住60分鐘，在右大腦皮質(zhì)形成局部缺血，核心體溫維持在37℃。

將化合物62、63及載劑分別注入大鼠，連續(xù)5天，劑量為1mg/kg/d(i.p.)。mcao后90分鐘施予第一劑。mcao后第2天，將動(dòng)物各自放在42×42×31cm的活動(dòng)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)1小時(shí)。監(jiān)測(cè)箱內(nèi)包含16個(gè)水平和8個(gè)垂直的紅外線(xiàn)傳感器，互相間隔2.5cm。利用紅外線(xiàn)光束被動(dòng)物破壞的次數(shù)計(jì)算自發(fā)活動(dòng)力。

mcao后第5天，進(jìn)行ttc染色，確認(rèn)梗塞尺寸(如同前述brainresearch,volume1116,issue1,2006,pages159–165)。簡(jiǎn)言之，將大鼠頭部摘除，移出腦部，切割成2.0-mm厚的切片。將腦部切片于室溫下置于2％ttc溶液(sigma-aldrich)中15分鐘，然后轉(zhuǎn)移至4％多聚甲醛溶液中，用以固定。利用數(shù)字掃描機(jī)和影像工具軟件(universityoftexashealthsciencescenter)測(cè)量各切片中梗塞的面積。每一動(dòng)物中的梗塞體積是由平均切片厚度(2mm)乘以所有實(shí)驗(yàn)?zāi)X部切片中梗塞面積的總合所計(jì)算出來(lái)。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：相較于載劑處理的動(dòng)物，接受化合物62或63處理的大鼠在水平移動(dòng)數(shù)目上展現(xiàn)顯著性的提升。相同地，兩種化合物也顯著增加垂直移動(dòng)數(shù)目。經(jīng)待測(cè)化合物處理的動(dòng)物，其梗塞的體積相較于載劑組顯著減少。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出化合物62及63對(duì)于腦中風(fēng)動(dòng)物皆發(fā)揮保護(hù)效果。

肢體缺血模式

取icr小鼠，藉由捆綁并切除右股動(dòng)脈，形成單側(cè)后肢缺血。簡(jiǎn)言之，以腹腔注射木卡因(xylocaine,劑量為2mg/kgofbodyweight)和舒泰(zoletil,劑量為5mg/kgofbodyweight)，舒泰即為解離吸附的麻醉劑，1:1的tiletamine/zolazepam。股動(dòng)脈的近端部分和遠(yuǎn)程部分利用針線(xiàn)捆綁，除去血管的0.2公分截面。在手術(shù)前后利用雷射都卜勒灌流影像系統(tǒng)(moorinstrumentslimited,devon,uk)測(cè)量下肢血液灌流，然后持續(xù)每周實(shí)驗(yàn)排程。動(dòng)物經(jīng)手術(shù)后，以皮下注射溶于食鹽水的化合物4(6mg/kg/d,一周兩次)。為了避免環(huán)境光線(xiàn)及溫度的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以右肢體(缺血)對(duì)左肢體(非缺血性)的灌流比例表示。

由測(cè)量結(jié)果無(wú)預(yù)期地觀(guān)察到：相較于載劑控制組，化合物4對(duì)于患有缺血性肢體的缺血性-再灌流損傷的小鼠提升20-25％血流。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出化合物4對(duì)于肢體缺血的治療有效。

其他實(shí)施例

本說(shuō)明書(shū)中揭露的所有特征可用任何組合方式結(jié)合，本說(shuō)明書(shū)中揭露的每一特征可由相同、等質(zhì)、或相似目的的替代特征取代，因此，除非另有明確規(guī)定，揭露的每一個(gè)特征僅為等質(zhì)或相似特征類(lèi)型中的一范例。

透過(guò)上述說(shuō)明，本發(fā)明中具有通常知識(shí)者可輕易了解本發(fā)明的必要特征，在不背離本發(fā)明的精神及范圍下，本發(fā)明可以進(jìn)行各種變化及修飾以應(yīng)用至各種用途或條件。因此，其他實(shí)施例同樣含括于本發(fā)明的權(quán)利要求中。