相關(guān)申請的交叉參考本申請請求享有2014年6月17日提交的第62/013,410號美國臨時申請與2015年5月4日提交的第62/156,533號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)利益，以引用方式將它們各自的全部內(nèi)容并入本申請。發(fā)明領域本發(fā)明涉及式i、i’、ii、ii’與iii的化合物及其藥學上可接受的鹽、包含該化合物與鹽的藥物組合物及其用途。本發(fā)明的化合物、鹽與組合物可用于治療或改善異常細胞增生性病癥(例如癌)。背景外遺傳改變在細胞過程(包括細胞增生、細胞分化與細胞存活)中扮演著重要角色。通過變更cpg島甲基化模式、組織蛋白修飾與dna結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)異常，可發(fā)生腫瘤抑制基因的外遺傳沉默與致癌基因的活化。果蠅pc基因是一組外遺傳效應器。ezh2(zeste同系物2的增強子)是果蠅pc基因阻抑物復合物2(prc2)的催化組分，果蠅pc基因阻抑物復合物2是一種通過使組織蛋白h3上的賴氨酸27(h3k27)甲基化來阻抑基因轉(zhuǎn)錄的保守多亞基復合物。ezh2在調(diào)節(jié)基因表達模式(其調(diào)節(jié)細胞命運決定，例如分化與自我更新)中扮演著關(guān)鍵角色。某些癌細胞中過度表達ezh2，其中ezh2和細胞增生、細胞侵襲、化學抗性與轉(zhuǎn)移有關(guān)連。在幾種癌類型中，高ezh2表達與預后差、癌級數(shù)高與癌階段高有關(guān)連，所述癌類型包括乳房癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌與膀胱癌。參見crea等人，crit.rev.oncol.hematol.2012，83：184-193，以及其中所引用的文獻；還參見kleer等人，proc.natl.acad.sci.usa2003，100：11606-11；mimori等人，eur.j.surg.oncol.2005，31：376-80；bachmann等人，j.clin.oncol.2006，24：268-273；matsukawa等人，cancersci.2006，97：484-491；sasaki等人lab.invest.2008，88：873-882；sudo等人，br.j.cancer2005，92(9)：1754-1758；breuer等人，neoplasia2004，6：736-43；lu等人，cancerres.2007，67：1757-1768；ougolkov等人，clin.cancerres.2008，14：6790-6796；varambally等人，nature2002，419：624-629；wagener等人，int.j.cancer2008，123：1545-1550；與weikert等人，int.j.mol.med.2005，16：349-353。在彌散性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)與濾泡性淋巴瘤(fl)中已鑒定出ezh2的再發(fā)性體細胞突變。據(jù)報告，在多達22％的生發(fā)中心b細胞dlbcl與7％的fl中觀察到改變ezh2酪氨酸641(例如y641c、y641f、y641n、y641s與y641h)的突變。morin等人nat.genetics2010feb；42(2)：181-185。也有丙胺酸677(a677)與丙胺酸687(a687)突變之報告。mccabe等人，proc.natl.acad.sci.usa2012，109：2989-2994；majer等人febsletters2012，586：3448-3451。業(yè)已提出ezh2活化性突變改變底物特異性，其導致高水平的三甲基化的h3k27(h3k27me3)。因此，抑制野生型和/或突變形式的ezh2的活性的化合物對于癌癥的治療可能是令人感興趣的。概述本發(fā)明一部分提供新穎的化合物與藥學上可接受的鹽。該化合物可調(diào)控ezh2的活性，藉此實現(xiàn)生物學功能，例如通過抑制細胞增生與細胞侵襲、抑制轉(zhuǎn)移、誘發(fā)細胞凋亡或抑制血管生成。本發(fā)明還提供藥物組合物與藥物，其包含本發(fā)明的化合物或鹽，本發(fā)明的化合物或鹽單獨與其它治療劑或減輕劑(姑息劑)組合。本發(fā)明一部分還提供用于制備新穎的化合物、鹽與其組合物的方法，及使用該新穎的化合物、鹽與其組合物的方法。一方面，本發(fā)明提供一種式(i)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1選自由下列各項組成的組：h、f、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c(o)r5、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r2是h、f或c1-c4烷基；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、oh、cn、c(o)r8、coor9、nr10r11、or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h、鹵素或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代；r5是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r9是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r10與r11獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r12選自由下列各項組成的組：c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在有些實施方案中，如式(i-a)或(i-b)所示，式(i)的化合物在具有r1與r2取代基的碳原子上具有絕對立體化學：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、r2、l、r3、r4、x與z具有對于式(i)所定義的含義。另一方面，本發(fā)明提供一種式(ii)、(ii-a)或(ii-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、l、r3與x具有對于式(i)所定義的含義；以及r4是h、cl、br、f或ch3。另一方面，本發(fā)明提供一種式(iii)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1與r3合在一起形成任選地被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基；r2是h、f或c1-c4烷基；r4是h、鹵素或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代；r6各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；r7各自獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r13各自獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本申請中所述式之一的化合物，或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的載體或賦形劑。在有些實施方案中，藥物組合物包含二種或更多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明還提供治療方法與用途，其包括施用本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的異常細胞生長的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。在本申請中所提供的方法的常見實施方案中，所述異常細胞生長是癌。在有些實施方案中，所提供的方法導致下列效果中的一種或多種：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘發(fā)癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉(zhuǎn)移；或(5)抑制血管生成。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的ezh2介導的病癥的方法，其包括以治療該病癥有效的量將本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。本發(fā)明的化合物與鹽可抑制野生型與某些突變型人組織蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶ezh2。另一方面，本發(fā)明提供本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療患者的異常細胞生長。另一方面，本發(fā)明提供本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于治療患者的異常細胞生長。另一方面，本發(fā)明提供本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制備用于治療異常細胞生長的藥物。在常見實施方案中，所述異常細胞生長是癌，且所述患者是人。在有些實施方案中，本申請中所述的方法進一步包括將一定量的抗癌治療劑或減輕劑施用給所述患者，所述的量可一起有效治療所述的異常細胞生長。在有些實施方案中，所述一種或多種抗癌治療劑選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號傳導抑制劑與抗增生劑，所述的量一起有效治療所述的異常細胞生長。在有些這樣的實施方案中，所述抗腫瘤劑選自由下列各項組成的組：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、放射、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、抗體、細胞毒劑、抗激素與抗雄激素。在其它實施方案中，本申請中所述的用途包括本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號傳導抑制劑與抗增生劑的物質(zhì)組合的用途。在有些實施方案中，本申請中所述的藥物可適合與一種或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號傳導抑制劑與抗增生劑的物質(zhì)組合使用。下述本發(fā)明化合物的各個實施方案可以與本申請中所述的一種或多種本發(fā)明化合物的其它實施方案組合(該其它實施方案與其組合的實施方案不相矛盾)。此外，下列描述本發(fā)明的各個實施方案在其范圍內(nèi)設想包含本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽在內(nèi)。因此，在本申請中所述的所有化合物的描述中隱含短語“或其藥學上可接受的鹽”。詳細描述參照下列本發(fā)明的優(yōu)選實施方案與所包括的實施例的詳細說明，可更容易地了解本發(fā)明。應當理解，本申請中所用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的，而不想對其進行限制。應當進一步理解，除非在本申請中被明確地定義，否則本申請中所用的術(shù)語的含義是相關(guān)
技術(shù)領域：
：中已知的慣用含義。本申請中所用的單數(shù)形式“a”、“an”與“the”包括復數(shù)引用，除非另外指出。例如，“a”取代基包括一個或多個取代基?！巴榛笔侵赴ň哂刑囟ㄌ荚訑?shù)的直鏈與支鏈基團的飽和一價脂族烴基。烷基取代基通常含有1至20個碳原子(“c1-c20烷基”)，優(yōu)選為1至12個碳原子(“c1-c12烷基”)，更優(yōu)選為1至8個碳原子(“c1-c8烷基”)，或1至6個碳原子(“c1-c6烷基”)，或1至4個碳原子(“c1-c4烷基”)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。烷基可被取代或未被取代。特別地，除非另外具體指定，烷基可被一個或多個(最多是存在于烷基上的氫原子總數(shù))鹵基取代。因此，c1-c4烷基包括鹵代烷基，特別是1至4個碳原子的氟代烷基，例如，三氟甲基或二氟乙基(即cf3與-ch2chf2)。本申請中描述為任選被取代的烷基可被一個或多個取代基取代，該取代基被獨立地選擇，除非另外指出。取代基總數(shù)可等于在烷基部分上的氫原子總數(shù)，只要該取代在化學上合理。任選被取代的烷基通常含有1至6個任選的取代基，有時為1至5個任選的取代基，優(yōu)選為1至4個任選的取代基，或更優(yōu)選為1至3個任選的取代基。適合于烷基的任選的取代基包括，但不限于c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基與5至12元雜芳基、鹵素、＝o(氧代)、＝s(硫羰基)、＝n-cn、＝n-orx、＝nrx、-cn、-c(o)rx、-co2rx、-c(o)nrxry、-srx、-sorx、-so2rx、-so2nrxry、-no2、-nrxry、-nrxc(o)ry、-nrxc(o)nrxry、-nrxc(o)orx、-nrxso2ry、-nrxso2nrxry、-orx、-oc(o)rx與-oc(o)nrxry；其中rx與ry各自獨立地是h、c1-c8烷基、c1-c8?；?、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5至12元雜芳基，或rx與ry可與所連接的n原子合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；rx與ry各自任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、＝o、＝s、＝n-cn、＝n-or’、＝nr’、-cn、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’2、-sr’、-sor’、-so2r’、-so2nr’2、-no2、-nr’2、-nr’c(o)r’、-nr’c(o)nr’2、-nr’c(o)or’、-nr’so2r’、-nr’so2nr’2、-or’、-oc(o)r’與-oc(o)nr’2；其中各個r’獨立地是h、c1-c8烷基、c1-c8?；2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基或c5-c12雜芳基；且其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基與5至12元雜芳基各自任選地被取代，如本申請中進一步所定義。烷基上的典型取代基包括鹵素、-oh、c1-c4烷氧基、-o-c6-c12芳基、-cn、＝o、-coorx、-oc(o)rx、-c(o)nrxry、-nrxc(o)ry、-nrxry、c3-c8環(huán)烷基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基與3至12元雜環(huán)基；其中rx與ry各自獨立地是h或c1-c4烷基，或rx與ry可與所連接的n合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基環(huán)，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；其中所述c3-c8環(huán)烷基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基與3至12元雜環(huán)基各自任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、-oh、＝o、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6羥烷基、c1-c4烷氧基-c1-c6烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-c4烷基)與-n(c1-c4烷基)2。在有些實施方案中，烷基任選地被一個或多個取代基，且優(yōu)選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列各項組成的組：鹵素、-oh、c1-c4烷氧基、-o-c6-c12芳基、-cn、＝o、-coorx、-oc(o)rx、-c(o)nrxry、-nrxc(o)ry、-nrxry、c3-c8環(huán)烷基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基與3至12元雜環(huán)基；其中rx與ry各自獨立地是h或c1-c4烷基，或rx與ry可與所連接的n合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基環(huán)，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；且所述c3-c8環(huán)烷基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基與3至12元雜環(huán)基各自任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、-oh、＝o、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6羥烷基、c1-c4烷氧基-c1-c6烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-c4烷基)與-n(c1-c4烷基)2。在其它實施方案中，烷基任選地被一個或多個取代基，且優(yōu)選地被1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列各項組成的組：鹵素、-oh、c1-c4烷氧基、-cn、-nrxry、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基與5至12元雜芳基；其中rx與ry各自獨立地是h或c1-c4烷基，或rx與ry可與所連接的n合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基環(huán)，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；且其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、-oh、＝o、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6羥烷基、c1-c4烷氧基-c1-c6烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-c4烷基)與-n(c1-c4烷基)2。在某些情況下，可根據(jù)取代基來特別地命名被取代的烷基。例如，“鹵代烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的烷基，其被一個或多個鹵素取代基取代，且通常含有1至6個碳原子與1、2或3個鹵素原子(即“c1-c6鹵代烷基”)或有時含有1至4個碳原子與1、2或3個鹵素原子(即“c1-c4鹵代烷基”)。因此，c1-c4鹵代烷基包括三氟甲基(-cf3)與二氟甲基(-cf2h)。更具體地，氟化的烷基可明確地被稱為氟代烷基，例如，c1-c6或c1-c4氟代烷基。類似地，“羥烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的烷基，其被一個或多個羥基取代基取代，且通常含有1至6個碳原子與1、2或3個羥基(即“c1-c6羥烷基”)。因此，c1-c6羥烷基包括羥甲基(-ch2oh)與2-羥乙基(-ch2ch2oh)?！巴檠趸榛笔侵妇哂兄付〝?shù)目的碳原子的烷基，其被一個或多個烷氧基取代基取代。烷氧基烷基通常在烷基部分含有1至6個碳原子且被1、2或3個c1-c4烷氧基取代基取代。本申請中有時將該基團稱為c1-c4烷氧基-c1-c6烷基。“氨基烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的烷基，其被一個或多個被取代或未被取代的氨基取代，本申請中進一步定義該基團。氨基烷基通常在烷基部分含有1至6個碳原子且被1、2或3個氨基取代基取代。因此，c1-c6氨基烷基包括，例如，氨基甲基(-ch2nh2)、n,n-二甲基氨基乙基(-ch2ch2n(ch3)2)、3-(n-環(huán)丙氨基)丙基(-ch2ch2ch2nh-cpr)與n-吡咯烷乙基(-ch2ch2-n-吡咯烷基)?！跋┗笔侵副旧暾堉兴x的烷基，其由至少二個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵組成。通常，烯基具有2至20個碳原子(“c2-c20烯基”)，優(yōu)選為2至12個碳原子(“c2-c12烯基”)，更優(yōu)選為2至8個碳原子(“c2-c8烯基”)，或2至6個碳原子(“c2-c6烯基”)，或2至4個碳原子(“c2-c4烯基”)。代表性的實例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可未被取代或被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。“炔基”是指本申請中所定義的烷基，其由至少二個碳原子與至少一個碳-碳三鍵組成。炔基具有2至20個碳原子(“c2-c20炔基”)，優(yōu)選為2至12個碳原子(“c2-c12炔基”)，更優(yōu)選為2至8個碳原子(“c2-c8炔基”)，或2至6個碳原子(“c2-c6炔基”)，或2至4個碳原子(“c2-c4炔基”)。代表性的實例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可未被取代或被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。本申請中所用的“亞烷基”是指具有指定數(shù)目的碳原子的二價烴基，其可將二個其它基團連接在一起。有時亞烷基是指-(ch2)n-基，其中n是1至8，優(yōu)選地n是1至4。當被指定時，亞烷基還可被其它基團取代且可包括一個或多個不飽和度(即亞烯基或亞炔基)或環(huán)。亞烷基的開放價不必在鏈的相對端。因此，支鏈亞烷基，例如-ch(me)-與-c(me)2-，也包括在術(shù)語“亞烷基”的范圍內(nèi)，包括環(huán)基團，例如環(huán)丙-1,1-二基與不飽和基團，例如亞乙基(-ch＝ch-)或亞丙基(-ch2-ch＝ch-)。當亞烷基被描述成任選地被取代時，取代基包括本申請中所述的通常存在于烷基上的取代基。“亞雜烷基”是指上述的亞烷基，其中所述亞烷基鏈的一個或多個非相連碳原子被-n(r)-、-o-或-s(o)q-取代，其中r是h或c1-c4烷基并且q是0至2。例如，-o-(ch2)1-4-基是“c2-c5”-亞雜烷基，其中對應的亞烷基的碳原子之一被o替代?！巴檠趸笔侵敢粌r-o-烷基，其中烷基部分具有指定數(shù)目的碳原子。烷氧基通常含有1至8個碳原子(“c1-c8烷氧基”)，或1至6個碳原子(“c1-c6烷氧基”)，或1至4個碳原子(“c1-c4烷氧基”)。例如，c1-c4烷氧基包括-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-oc(ch3)3等。本申請中也可能將所述基團稱為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可未被取代或在烷基部分上被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。特別地，烷氧基可被一個或多個(最多是存在于烷基部分上的氫原子總數(shù))鹵基取代。因此，c1-c4烷氧基包括鹵化的烷氧基，例如，三氟甲氧基與2,2-二氟乙氧基(即-ocf3與-och2chf2)。在某些情況下，鹵化的烷氧基可被稱為“鹵代烷氧基”(或，當氟化時，更明確地被稱為“氟代烷氧基”)，其具有指定數(shù)目的碳原子且被一個或多個鹵素取代基取代，且通常含有1至6個碳原子與1、2或3個鹵素原子(即“c1-c6鹵代烷氧基”)或有時含有1至4個碳原子與1、2或3個鹵素原子(即“c1-c4鹵代烷氧基”)。因此，c1-c4鹵代烷氧基包括三氟甲氧基(-ocf3)與二氟甲氧基(-ocf2h)。更具體地，氟化的烷氧基可明確地被稱為氟代烷氧基，例如，c1-c6或c1-c4氟代烷氧基。類似地，“硫烷氧基”是指一價-s-烷基，其中烷基部分具有指定數(shù)目的碳原子，且在烷基部分上可任選地被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。例如，c1-c4硫烷氧基包括-sch3與-sch2ch3?！碍h(huán)烷基”是指非芳香性、飽和或部分不飽和的含有指定數(shù)目的碳原子的碳環(huán)系統(tǒng)，其可為單環(huán)、橋連或稠合的雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其通過環(huán)烷基環(huán)上的碳原子與基礎分子連接。通常，本發(fā)明的環(huán)烷基含有3至12個碳原子(“c3-c12環(huán)烷基”)，優(yōu)選為3至8個碳原子(“c3-c8環(huán)烷基”)。代表性的實例包括，例如，環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯、金剛烷等。環(huán)烷基可未被取代或被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。環(huán)烷基環(huán)的實例包括，但不限于“環(huán)烷基烷基”可用于描述環(huán)烷基環(huán)，典型為c3-c8環(huán)烷基，其通過亞烷基連接基(典型為c1-c4亞烷基)與基礎分子連接。通過在碳環(huán)中的碳原子總數(shù)與連接基來描述環(huán)烷基烷基，其通常含有4至12個碳原子(“c4-c12環(huán)烷基烷基”)。因此，環(huán)丙基甲基是c4-環(huán)烷基烷基，及環(huán)己基乙基是c8-環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基烷基可未被取代或在環(huán)烷基和/或亞烷基部分被本申請中所述的適合于烷基的基團取代。術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜脂環(huán)”在本申請中可交換地使用，指非芳香性、飽和或部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)，其含有指定數(shù)目的環(huán)原子(包括至少一個作為環(huán)成員的選自n、o與s的雜原子)，其中雜環(huán)通過環(huán)原子(可為c或n)與基礎分子連接。雜環(huán)可與一個或多個其它雜環(huán)或碳環(huán)稠合，該稠環(huán)可為飽和、部分不飽和或芳香性的。優(yōu)選地，雜環(huán)含有1至4個(更優(yōu)選為1至2個)的選自n、o與s的環(huán)上雜原子作為環(huán)成員，條件是該雜環(huán)不含二個相連的氧原子。雜環(huán)基可未被取代或被本申請中所述的適合于烷基、芳基或雜芳基的基團取代。此外，環(huán)n原子可任選地經(jīng)適合于胺的基團(例如烷基、?；?、氨甲?；?、磺?；〈?取代，且環(huán)s原子可任選地被一個或二個氧代取代(即s(o)q，其中q是0、1或2)。優(yōu)選的雜環(huán)包括本申請中所定義的3至12元雜環(huán)基。部分不飽和的雜環(huán)基的實例包括，但不限于：橋連雜環(huán)基與稠合雜環(huán)基的實例包括，但不限于：飽和雜環(huán)基的實例包括，但不限于：在常見實施方案中，雜環(huán)含有3至12個環(huán)成員，其包括碳與非碳雜原子，優(yōu)選為4至6個環(huán)成員。在某些實施方案中，包含3至12元雜環(huán)的取代基選自由下列各項組成的組：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基與硫代嗎啉基，它們各自可任選地被取代，只要該取代在化學上是合理的。在其它實施方案中，包含3至12元雜環(huán)的取代基選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自可任選地被取代，只要該取代在化學上合理。在特定實施方案中，所述3至12元雜環(huán)是氧雜環(huán)丁烷基，其任選地被取代，只要該取代在化學上合理。應理解，通常不超過二個n、o或s原子依序連接，但是氧代與n或s連接以形成硝基或磺?；那樾?，或某些雜芳香環(huán)，例如三嗪、三唑、四唑、二唑、噻二唑等情形例外。術(shù)語“雜環(huán)烷基”可用于描述指定大小的雜環(huán)基，其通過指定長度的亞烷基連接基與基礎分子連接。通常，雜環(huán)烷基含有任選被取代的3至12元雜環(huán)，其通過c1-c4亞烷基連接基與基礎分子連接。在指定的情況下，雜環(huán)烷基可在亞烷基部分任選地被本申請中所述的適合于烷基的基團取代，和在雜環(huán)部分任選地被本申請中所述的適合于雜環(huán)的基團取代。“芳基”或“芳香基”是指任選被取代的單環(huán)、聯(lián)芳基或稠合雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其具有眾所周知的芳香性，其中至少一個環(huán)含有完全共軛π電子系統(tǒng)。通常，芳基含有作為環(huán)成員的6至20個碳原子(“c6-c20芳基”)，優(yōu)選為6至14個碳原子(“c6-c14芳基”)，或更優(yōu)選為6至12個碳原子(“c6-c12芳基”)。稠合芳基可包括芳基環(huán)(例如苯環(huán))，其與另一個芳基環(huán)稠合，或與飽和或部分不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)稠合。與該稠合芳基環(huán)系統(tǒng)上的基礎分子連接之點可為環(huán)系統(tǒng)的芳香部分的c原子或非芳香部分的c或n原子。芳基的非限制性的實例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基與四氫萘基。芳基可未被取代或被取代，如本申請中進一步描述。類似地，“雜芳基”或“雜芳香基”是指單環(huán)、雜聯(lián)芳基或稠合雙環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其具有眾所周知的芳香性，且含有指定數(shù)目的環(huán)原子且包括作為芳香環(huán)中的環(huán)成員的至少一個選自n、o或s的雜原子。包括雜原子使得5元環(huán)與6元環(huán)可具有芳香性。通常，雜芳基含有5至20個環(huán)原子(“5至20元雜芳基”)，優(yōu)選為5至14個環(huán)原子(“5至14元雜芳基”)，與更優(yōu)選為5至12個環(huán)原子(“5至12元雜芳基”)。雜芳基環(huán)通過雜芳香環(huán)的環(huán)原子與基礎分子連接以維持芳香性。因此，6元雜芳基環(huán)可通過環(huán)上c原子與基礎分子連接，而5元雜芳基環(huán)可通過環(huán)上c或n原子與基礎分子連接。未被取代的雜芳基的實例通常包括，但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、三唑、二唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶與咔唑。在常見優(yōu)選實施方案中，5或6元雜芳基選自由下列各項組成的組：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與噠嗪基環(huán)。雜芳基可未被取代或被取代，如本申請中進一步描述。本申請中所述的任選被取代的芳基、雜芳基與雜環(huán)基可被一個或多個取代基取代，該取代基被獨立地選擇，除非另外指出。取代基總數(shù)可等于芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的氫原子總數(shù)，只要該取代在化學上合理且在芳基環(huán)與雜芳基環(huán)時維持芳香性。任選被取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基通常含有1至5個任選的取代基，有時含有1至4個任選的取代基，優(yōu)選為1至3個任選的取代基，或更優(yōu)選為1至2個任選的取代基。適合于芳基、雜芳基與雜環(huán)基環(huán)的任選的取代基包括，但不限于：c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基與5至12元雜芳基；以及鹵素、＝o、-cn、-c(o)rx、-co2rx、-c(o)nrxry、-srx、-sorx、-so2rx、-so2nrxry、-no2、-nrxry、-nrxc(o)ry、-nrxc(o)nrxry、-nrxc(o)orx、-nrxso2ry、-nrxso2nrxry、-orx、-oc(o)rx與-oc(o)nrxry；其中rx與ry各自獨立地是h、c1-c8烷基、c1-c8酰基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5至12元雜芳基，或rx與ry可與所連接的n原子合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；rx與ry各自任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、＝o、＝s、＝n-cn、＝n-or’、＝nr’、-cn、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’2、-sr’、-sor’、-so2r’、-so2nr’2、-no2、-nr’2、-nr’c(o)r’、-nr’c(o)nr’2、-nr’c(o)or’、-nr’so2r’、-nr’so2nr’2、-or’、-oc(o)r’與-oc(o)nr’2，其中各個r’獨立地是h、c1-c8烷基、c1-c8?；?、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5至12元雜芳基；且所述c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基與5至12元雜芳基各自任選地被取代，如本申請中進一步所定義。在典型實施方案中，芳基、雜芳基與雜環(huán)基環(huán)上的任選的取代基包括一個或多個取代基，優(yōu)選地包括1至3個取代基，其獨立地選自由下列各項組成的組：鹵素、c1-c8烷基、-oh、c1-c8烷氧基、cn、＝o、-c(o)rx、-coorx、-oc(o)rx、-c(o)nrxry、-nrxc(o)ry、-srx、-sorx、-so2rx、-so2nrxry、-no2、-nrxry、-nrxc(o)ry、-nrxc(o)nrxry、-nrxc(o)ory、-nrxso2ry、-nrxso2nrxry、-oc(o)rx、-oc(o)nrxry、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基、-o-(c3-c8環(huán)烷基)、-o-(3至12元雜環(huán)基)、-o-(c6-c12芳基)與-o-(5至12元雜芳基)；其中rx與ry各自獨立地是h或c1-c4烷基，或rx與ry可與所連接的n合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基環(huán)，其各自任選地含有1、2或3個選自o、n與s的另外的雜原子；且其中所述c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基、c6-c12芳基、5至12元雜芳基、-o-(c3-c8環(huán)烷基)、-o-(3至12元雜環(huán)基)、-o-(c6-c12芳基)與-o-(5至12元雜芳基)，其被描述成任選的取代基或是rx或ry中的一部分任選地被1至3個獨立地選自由下列各項組成的組的取代基取代：鹵素、-oh、＝o、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6羥烷基、c1-c4烷氧基-c1-c6烷基、-cn、-nh2、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)2與n-吡咯烷基。單環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于稠環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于：“芳基烷基”是指本申請中所述的芳基，其通過亞烷基或類似的連接基與基礎分子連接。通過環(huán)與連接基中的碳原子總數(shù)來描述芳基烷基。因此，芐基是c7-芳基烷基，苯乙基是c8-芳基烷基。通常，芳基烷基含有7至16個碳原子(“c7-c16芳基烷基”)，其中芳基部分含有6至12個碳原子及亞烷基部分含有1至4個碳原子。芳基烷基還可被表示成-c1-c4亞烷基-c6-c12芳基。“雜芳基烷基”是指上述的雜芳基，其通過亞烷基連接基與基礎分子連接，且不同于“芳基烷基”的方面在于芳香基團中的至少一個環(huán)原子是選自n、o與s的雜原子。本申請中有時根據(jù)在所結(jié)合的環(huán)與連接基中的非氫原子(即c、n、s與o原子)總數(shù)(不包括取代基)來描述雜芳基烷基。因此，例如，吡啶基甲基可被表示成“c7”-雜芳基烷基。通常，未被取代的雜芳基烷基含有6至20個非氫原子(包括c、n、s與o原子)，其中雜芳基部分通常含有5至12個原子且亞烷基部分通常含有1至4個碳原子。雜芳基烷基還可被表示成-c1-c4亞烷基-5至12元雜芳基。類似地，“芳基烷氧基”與“雜芳基烷氧基”是指芳基與雜芳基，其通過亞雜烷基連接基(即-o-亞烷基)與基礎分子連接，其中根據(jù)在所結(jié)合的環(huán)與連接基中的非氫原子(即c、n、s與o原子)總數(shù)來描述該基團。因此，-o-ch2-苯基與-o-ch2-吡啶基分別被表示成c8-芳基烷氧基與c8-雜芳基烷氧基。當芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基被描述成任選地被取代時，取代基可為在基團的二價連接基部分上或在芳基或雜芳基部分上。任選地存在于亞烷基或亞雜烷基部分的取代基通常與上述烷基或烷氧基的相同，而任選地存在于芳基或雜芳基部分的取代基通常與上述芳基或雜芳基的相同?！傲u基”是指-oh基。“酰氧基”是指一價基團-oc(o)烷基，其中烷基部分具有指定數(shù)目的碳原子(典型為c1-c8，優(yōu)選為c1-c6或c1-c4)，且可任選地經(jīng)適合于烷基的基團取代。因此，c1-c4酰氧基包括-oc(o)c1-c4烷基取代基，例如-oc(o)ch3。“酰氨基”是指一價基團，-nhc(o)烷基或-nrc(o)烷基，其中烷基部分具有指定數(shù)目的碳原子(典型為c1-c8，優(yōu)選為c1-c6或c1-c4)，且可任選地經(jīng)適合于烷基的基團取代。因此，c1-c4酰氨基包括-nhc(o)c1-c4烷基取代基，例如-nhc(o)ch3?！胺佳趸被颉半s芳氧基”是指任選地被取代的-o-芳基或-o-雜芳基，在各種情形下芳基與雜芳基如本申請中進一步所定義。“芳氨基”或“雜芳氨基”是指任選地被取代的-nh-芳基、-nr-芳基、-nh-雜芳基或-nr-雜芳基，在各種情形下芳基與雜芳基如本申請中進一步所定義且r代表適合于胺的取代基，例如烷基、?；?、氨甲?；蚧酋；取！扒杌笔侵?c≡n基?！拔幢蝗〈陌被笔侵?nh2基。當氨基被描述成被取代或任選地被取代時，該術(shù)語包括-nrxry形式，其中rx與ry各自獨立地是h、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、?；⒘蝓；⒎蓟?、雜芳基、雜烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在各種情形下其具有指定數(shù)目的原子且任選地被取代，如本申請中所述。例如，“烷基氨基”是指-nrxry基，其中rx與ry之一是烷基且另一個是h，“二烷基氨基”是指-nrxry基，其中rx與ry皆是烷基，其中烷基具有指定數(shù)目的碳原子，例如-nh-c1-c4烷基或-n(c1-c4烷基)2。通常，在胺上的烷基取代基含有1至8個碳原子，優(yōu)選為1至6個碳原子，或更優(yōu)選為1至4個碳原子。該術(shù)語還包括其中rx與ry與所連接的n合在一起形成3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基環(huán)的形式，其本身可如本申請中所述地任選地代替雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，且其可1至3個選自n、o與s的另外的雜原子含有作為環(huán)成員，條件是該環(huán)不含二個相連的氧原子?！胞u素”或“鹵基”是指氟、氯、溴與碘(f、cl、br、i)。優(yōu)選地，鹵素是指氟或氯(f或cl)。本申請中有時將“雜形式”(heteroform)用于指基團(例如烷基、芳基或?；?的衍生物，其中指定的碳環(huán)基中的至少一個碳原子被選自n、o與s的雜原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、?；?、芳基與芳基烷基的雜形式分別是雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜?；㈦s芳基與雜芳基烷基。應理解，通常不超過二個n、o或s原子依序連接，但氧代與n或s連接以形成硝基或磺酰基情形例外?！叭芜x的”或“任選地”表示后續(xù)描述的事件或情形可能發(fā)生但不是一定發(fā)生，且該描述包括該事件或情形有與沒有發(fā)生的情況。術(shù)語“任選地被取代”與“被取代或未被取代”可用于交換地表示所述的特定基團可能沒有非氫取代基(即未被取代)或可能有一個或多個非氫原子取代基(即被取代)。若沒有另外具體指定，則可能存在的取代基總數(shù)等于存在于所述的基團的未被取代形式上的h原子數(shù)，只要該取代在化學上合理。當任選的取代基通過雙鍵連接(例如氧代(＝o)取代基)時，其占據(jù)二個有效價，所以可包括的其它取代基的總數(shù)減去2。在任選的取代基獨立地選自可替代項的名單的情形下，被選擇的基團可相同或不同。一方面，本發(fā)明提供一種式(i)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1選自由下列各項組成的組：h、f、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c(o)r5、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r2是h、f或c1-c4烷基；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、oh、cn、c(o)r8、coor9、nr10r11、or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h、鹵素或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代；r5是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r9是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r10與r11獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r12選自由下列各項組成的組：c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在有些實施方案中，式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽在具有r1與r2取代基的碳原子上具有絕對立體化學，如式(i-a)或式(i-b)所示：其中：r1、r2、l、r3、r4、x與z具有對于式(i)所定義的含義。本申請中所述的與式(i)有關(guān)的各個方面與實施方案也適用于式(i-a)或(i-b)的化合物。在常見的式(i)的實施方案中，r2是h。在常見式(i)的實施方案中，r4是h、cl、br、f或ch3。在有些這樣的實施方案中，r4是h或cl。在有些實施方案中，r4是h。在其它實施方案中，r4是cl。在另外的實施方案中，r4是cl或br。在式(i)的化合物中，x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在有些實施方案中，z是c1-c4烷基，例如ch3或c2h5(即甲基或乙基)。在有些實施方案中，x是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基。在特定實施方案中，x是ch3、och3或ochf2(即甲基、甲氧基或二氟甲氧基)。在另外的實施方案中，x是ch3、och3或ochf2，與z是ch3。在有些式(i)的實施方案中，r1是h或f。在其它的式(i)的實施方案中，r1是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，其各自任選地被一個或多個r6取代。在有些這樣的實施方案中，所述烷基或烷氧基經(jīng)至少一個oh或cn取代。在特定實施方案中，r1是ch3、c2h5、ch2oh、ch2ch2oh、ch(oh)ch3或ch2cn(即甲基、乙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基或氰甲基)。在其它特定實施方案中，r1是och3(即甲氧基)。在其它的式(i)的實施方案中，r1是c(o)r5，其中r5是任選地被一個或多個r14取代的c1-c4烷基。在有些這樣的實施方案中，r5是任選地經(jīng)oh取代的c1-c4烷基。在特定實施方案中，r5是ch3、ch2oh、ch2ch2oh或ch(ch3)oh，使得r1是c(o)ch3、c(o)ch2oh、c(o)ch2ch2oh或c(o)ch(ch3)oh(即乙?；?、α-羥基乙?；?、3-羥基丙酰基或2-羥基丙?；?。在其它的式(i)的實施方案中，r1是c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代。在有些這樣的實施方案中，r1是任選地被一個或多個r7取代的c3-c8環(huán)烷基。在有些這樣的實施方案中，r1是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在其它實施方案中，r1是任選地被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基。在有些這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、哌啶基與嗎啉基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在其它這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在特定實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基是任選地被一個或多個r7取代的氧雜環(huán)丁烷基。在有些這樣的實施方案中，所述氧雜環(huán)丁烷基未被取代。在其它這樣的實施方案中，r1是任選地被一個或多個r7取代的5至12元雜芳基。在有些這樣的實施方案中，r1是5或6元雜芳基。在特定實施方案中，所述5或6元雜芳基選自由下列各項組成的組：吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基與三唑基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在某些實施方案中，當r1是c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基時，各個r7獨立地是ch3、oh、f、cn、och3、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基，其中各個r13是任選地經(jīng)oh取代的ch3或c2h5(例如r13是ch3、ch2oh、ch2ch2oh或ch(ch3)oh。在式(i)的化合物中，l是鍵或c1-c4亞烷基。在有些式(i)的實施方案中，l是鍵。在其它的式(i)的實施方案中，l是c1-c4亞烷基。在特定實施方案中，l是亞甲基或亞乙基。在式(i)的化合物中，r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、oh、cn、c(o)r8、coor9、nr10r11、or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代。在有些實施方案中，r3是c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或3至12元雜環(huán)基，它們?nèi)缟纤鋈芜x地被取代。在有些實施方案中，r3是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，特別是ch3或och3(即甲基或甲氧基)。在另外的實施方案中，r3是任選地被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基。在有些這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、哌啶基與嗎啉基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在其它這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在特定實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基是任選地被一個或多個r7取代的氧雜環(huán)丁烷基。在有些這樣的實施方案中，所述氧雜環(huán)丁烷基未被取代。在另外的實施方案中，l是鍵，及r3是c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或3至12元雜環(huán)基，它們?nèi)缟纤鋈芜x地被取代。在特定實施方案中，l是鍵，及r3是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，特別是ch3或och3(即甲基或甲氧基)。在另外的實施方案中，l是鍵，及r3是任選地被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基。在有些這樣的實施方案中，l是鍵，及該3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、吡咯烷基、哌啶基與嗎啉基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在其它這樣的實施方案中，l是鍵，及該3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在特定實施方案中，l是鍵，及該3至12元雜環(huán)基是任選地被一個或多個r7取代的氧雜環(huán)丁烷基。在有些這樣的實施方案中，所述氧雜環(huán)丁烷基未被取代。在其它該實施方案中，l是c1-c4亞烷基，及r3是c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或3至12元雜環(huán)基，它們?nèi)缟纤鋈芜x地被取代。在其它實施方案中，r3是oh、cn、c(o)r8或coor9，其中r8是任選地被一個或多個r14取代的c1-c4烷基，及r9是h或任選地被一個或多個r14取代的c1-c4烷基。在有些這樣的實施方案中，l是鍵，及r3是oh、cn、c(o)r8或coor9，其中r8與r9如上所述。在其它實施方案中，l是c1-c4亞烷基，及r3是oh、cn、c(o)r8或coor9，其中r8與r9如上所述。在特定實施方案中，l是c1-c4亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，及r3是oh或cn。在另外的實施方案中，r3是or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代，且其中r12是c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在有些這樣的實施方案中，l是鍵，及r3是or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，如上所述。在其它這樣的實施方案中，l是c1-c4亞烷基，及r3是or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，如上所述。在式(i)的化合物中，各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基。在常見實施方案中，至少一個r6是oh或f。在式(i)的化合物中，各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基。在有些實施方案中，至少一個r7是c(o)r13，其中r13是c1-c4烷基且所述c1-c4烷基任選地被一個或多個r15進一步取代。在有些實施方案中，至少一個r7是so2r13，其中r13是c1-c4烷基且所述c1-c4烷基任選地被一個或多個r15進一步取代。在其它特定實施方案中，至少一個r7是oh、f或c1-c4烷基(例如ch3)。在特定實施方案中，r1和/或r3是被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基，其中至少一個r7是cho或c(o)r13，且其中r13是ch3、ch2oh或ch2cn，使得r7是cho、c(o)ch3、c(o)ch2oh或c(o)ch2cn(即分別是甲?；⒁阴；?、羥基乙?；蚯杌阴；?。在特定實施方案中，r1和/或r3是被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基，其中至少一個r7是so2r13，且其中r13是ch3、ch2oh或ch2cn，使得r7是so2ch3、so2ch2oh或so2ch2cn。在另外的特定實施方案中，r1和/或r3是被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基，其中至少一個r7是oh。在式(i)的化合物中，r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代。在式(i)的化合物中，r9是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代。在有些這樣的實施方案中，r9是h。在其它這樣的實施方案中，r9是如上所述任選被取代的c1-c4烷基。在式(i)的化合物中，r10與r11獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代。r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基，其中所述3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r2是h；l是c1-c4亞烷基；r3是oh或cn；r4是h或cl；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基任選地被一個或多個r6取代；r2是h；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、oh、cn、c(o)r8、coor9、nr10r11、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h或cl；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r9是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r10與r11獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；各個r13獨立地是各自任選地被一個或多個r15取代的c1-c4烷基；r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是c1-c4烷氧基，其任選地被一個或多個r6取代；r2是h；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、oh、c(o)r8與3至12元雜環(huán)基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代，且該3至12元雜環(huán)基各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h或cl；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是c1-c4烷基，其任選地被一個或多個r6取代；r2是h；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3是or12；r4是h或cl；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；r12選自由下列各項組成的組：c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是c1-c4烷氧基；r2是h；l是鍵；r3是3至12元雜環(huán)基，其優(yōu)選地選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h或cl；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、(i-a)或(i-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是3至12元雜環(huán)基，其優(yōu)選地選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代；r2是h；l是鍵；r3是c1-c4烷氧基，其任選地被一個或多個r6取代；r4是h或cl；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。另一方面，本發(fā)明提供一種式(ii)、(ii-a)或(ii-b)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、l、r3與x具有對于式(i)所定義的含義；以及r4是h、cl、br、f或ch3。本申請中所述的式(i)、(i-a)與(i-b)的實施方案也適用于式(ii)、(ii-a)與(ii-b)的化合物，只要它們不矛盾。另一方面，本發(fā)明提供一種式(iii)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1與r3合在一起形成任選地被一個或多個r7取代的3至12元雜環(huán)基；r2是h、f或c1-c4烷基；r4是h、鹵素或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基；各個r13獨立地是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在有些式(iii)的實施方案中，r2是f或ch3。在式(iii)的化合物中，r1與r3合在一起形成3至12元雜環(huán)基，其任選地被一個或多個r7取代。在有些這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基與高哌啶基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在其它這樣的實施方案中，所述3至12元雜環(huán)基選自由下列各項組成的組：氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基與四氫吡喃基，它們各自任選地被一個或多個r7取代。在式(iii)的化合物中，各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o、cho、c(o)r13、so2r13或3至6元雜環(huán)基。在有些實施方案中，r7是cho、c(o)r13或so2r13，其中r13各自獨立地是任選地被一個或多個r15取代的c1-c4烷基。在有些這樣的實施方案中，r13是任選地被一個或多個r15取代的c1-c4烷基與各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基。在特別實施方案中，r13是任選地經(jīng)oh取代的c1-c4烷基。在特定實施方案中，r13是ch3或ch2oh，使得r7是c(o)ch3、c(o)ch2oh、so2ch3或so2ch2oh(即乙酰基、α-羥基乙?；?、甲磺?；颚?羥基甲磺酰基)。在有些實施方案中，r4是h、ch3或cl。在有些實施方案中，z是ch3。在有些實施方案中，x是ch3或och3。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種式(iii)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r2是f或ch3；r1與r3合在一起形成3至12元雜環(huán)基，它們各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h、ch3或cl；z是ch3；以及x是ch3或och3。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種式(iii)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r2是f或ch3；r1與r3合在一起形成選自由下列各項組成的組的3至12元雜環(huán)基：氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基與高哌啶基，它們各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h、ch3或cl；r7是c(o)r13或so2r13；各個r13獨立地是任選地被一個或多個r15取代的c1-c4烷基；各個r15獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；z是ch3；以及x是ch3或och3。另一方面，本發(fā)明提供一種式(i’)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1選自由下列各項組成的組：h、f、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c(o)r5、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r2是h、f或c1-c4烷基；l是鍵或c1-c4亞烷基；r3選自由下列各項組成的組：c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、oh、cn、c(o)r8、coor9、nr10r11、or12、c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c1-c4烷基或c1-c4烷氧基各自任選地被一個或多個r6取代，且所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；r4是h、鹵素或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r6取代；r5是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；各個r6獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；各個r7獨立地是c1-c4烷基、oh、f、cn、c1-c4烷氧基、＝o或c(o)r13；r8是c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r9是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r10與r11獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r14取代；r12選自由下列各項組成的組：c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基與5至12元雜芳基，其中所述c3-c8環(huán)烷基、3至12元雜環(huán)基或5至12元雜芳基各自任選地被一個或多個r7取代；各個r13獨立地是h或c1-c4烷基，其中所述c1-c4烷基各自任選地被一個或多個r15取代；r14與r15各自獨立地是oh、f、cn或c1-c4烷氧基；以及x與z獨立地是c1-c4烷基、c1-c4氟代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4氟代烷氧基。在有些實施方案中，式(i’)的化合物或其藥學上可接受的鹽在具有r1與r2取代基的碳原子上具有絕對立體化學，如式(i-a’)或式(i-b’)所示：其中：r1、r2、l、r3、r4、x與z具有對于式(i)所定義的含義。本申請中所述的式(i)、(i-a)與(i-b)的實施方案也適用于式(i’)、(i-a’)與(i-b’)的化合物，只要它們不矛盾。另一方面，本發(fā)明提供一種式(ii’)、(ii-a’)或(ii-b’)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、l、r3與x具有對于式(i’)所定義的含義；以及r4是h、cl、br、f或ch3。本申請中所述的式(i)、(i-a)與(i-b)的實施方案也適用于式(ii’)、(ii-a’)與(ii-b’)的化合物，只要它們不矛盾?！八幬锝M合物”是指作為活性成分的本申請中所述的化合物中的一種或多種或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，與至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的混合物。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的載體或賦形劑。在有些實施方案中，藥物組合物包含二種或更多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。在有些實施方案中，藥物組合物可進一步包含至少一種另外的抗癌治療劑或減輕劑。在有些這樣的實施方案中，所述至少一種另外的藥物或藥用物質(zhì)是如下所述的抗癌劑。在有些這樣的實施方案中，所述組合提供加和的、大于加和的或協(xié)同的抗癌效果。在有些這樣的實施方案中，所述一種或多種抗癌治療劑選自由下列各項組成的組：抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號傳導抑制劑與抗增生劑。一方面，本發(fā)明提供一種治療患者的異常細胞生長的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。在有些實施方案中，本申請中所述的方法進一步包括將一定量的抗癌治療劑或減輕劑施用給所述患者，所述的量一起有效治療所述的異常細胞生長。在有些實施方案中，所述一種或多種抗癌治療劑選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號傳導抑制劑與抗增生劑，所述的量一起有效治療所述的異常細胞生長。在有些這樣的實施方案中，所述抗腫瘤劑選自由下列各項組成的組：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、放射、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、抗體、細胞毒劑、抗激素與抗雄激素。在本申請中所提供的方法的常見實施方案中，所述異常細胞生長是癌。在有些實施方案中，本申請中所提供的方法導致下列效果中的一種或多種：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘發(fā)癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉(zhuǎn)移；或(5)抑制血管生成。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的ezh2介導的病癥的方法，其包括以治療該病癥有效的量將本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。除非另外指出，本申請中所有對本發(fā)明的化合物的引用包括對其鹽、溶劑合物、水合物與復合物的引用，與對其溶劑合物、水合物與復合物的引用，其包括多晶型物、立體異構(gòu)體與經(jīng)同位素放射性標記的形式。本發(fā)明的化合物可以本申請中所提供的式之一的化合物的藥學上可接受的鹽(例如酸加成鹽或堿加成鹽)形式存在。本申請中所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指保留母體化合物的生物有效性與特性的鹽類。本申請中所用的短語“藥學上可接受的鹽”，除非另外指示，否則包括可能存在于本申請中所公開的式的化合物中的酸性基團或堿性基團的鹽類。例如，堿性的本發(fā)明的化合物能夠和各種各樣的無機酸與有機酸形成各種各樣的鹽類。盡管對施用給動物而言該鹽類必須是藥學上可接受的，然而在實作上通常期望在一開始先從反應混合物分離出本發(fā)明的化合物的藥學上不可接受的鹽，然后通過堿試劑處理將藥學上不可接受的鹽簡單地轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，接著將該游離堿轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的酸加成鹽。堿性的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽可通過用實質(zhì)等量的被選無機酸或有機酸與水性溶劑或適當有機溶劑(例如甲醇或乙醇)處理堿性化合物而制得。蒸發(fā)掉溶劑后，得到期望的固體鹽。也可將適當無機酸或有機酸加到游離堿的有機溶劑的溶液中而使期望的酸鹽沉淀出來。可用于制得所述堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸，形成無毒酸加成鹽，即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸)鹽]。鹽類的實例包括，但不限于乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(例如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽與甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、鹽酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、哈胺(hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、磷酸氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、亞甲基雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、十六烷酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、苯丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodode)與戊酸鹽。適當鹽類的實例包括由氨基酸(例如甘氨酸與精氨酸)、氨、伯胺、仲胺與叔胺與環(huán)胺(例如哌啶、嗎啉與哌嗪)衍生的有機鹽，與由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰衍生的無機鹽。包括堿性基團(例如氨基)的本發(fā)明的化合物除了上述酸類外，還可和各種各樣的氨基酸形成藥學上可接受的鹽。酸性的本發(fā)明的化合物能夠和各種各樣的藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。該鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽與鉀鹽。這些鹽類可通過慣用技術(shù)制得。可用作制得本發(fā)明的藥學上可接受的堿式鹽的試劑的化學堿包括和本申請中的酸性化合物形成無毒堿鹽的化學堿。這些鹽類可通過任何適當方法，例如用無機堿或有機堿，例如伯胺、仲胺或叔胺、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等處理游離酸而制得。這些鹽類也可通過用含有期望的藥理學上可接受的陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然后優(yōu)選地以減壓將所得的溶液蒸發(fā)到干而制得?；蛘?，這些鹽類也可通過將酸性化合物與期望的堿金屬烷氧化物的低級烷醇溶液一起混合，然后以上述方式將所得的溶液蒸發(fā)到干而制得。在任一情形下，可使用化學計量的試劑以確保反應完全與所期望的最終產(chǎn)物的最大收率?？捎米髦频盟嵝缘谋景l(fā)明的化合物的藥學上可接受的堿鹽的試劑的化學堿是可和酸性的本發(fā)明的化合物形成無毒堿鹽的化學堿。該無毒堿式鹽包括，但不限于由該藥理學上可接受的陽離子，例如堿金屬陽離子(例如鉀與鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣與鎂)，銨或水溶性胺加成鹽(例如n-甲基葡萄糖胺-(meglumine))，和低級烷醇銨所衍生的堿式鹽與其它藥學上可接受的有機胺的堿鹽。也可形成酸與堿的半鹽，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。對于適當鹽類的綜述，參見stahlandwermuth的handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse(wiley-vch，2002)。用于制造藥學上可接受的鹽的方法是本領域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明的鹽類可根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法而制得。本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽視情況而定可通過將本發(fā)明的化合物與期望的酸或堿的溶液一起混合而容易地制得。該鹽可從溶液沉淀出來并過濾收集得到，或可蒸發(fā)掉溶劑后回收得到。鹽的離子化程度可從完全離子化至幾乎不離子化不等。本領域技術(shù)人員會理解，用化學計量過量的適當酸處理可將具有堿性官能基的游離堿形式的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。通常，于介于約0℃與100℃之間的溫度于水性溶劑存在情形下，用化學計量過量的適當堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理可將本發(fā)明的化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為對應的游離堿。通過慣用方式，例如用有機溶劑萃取，可分離出游離堿形式。此外，利用鹽類的差異化溶解度，酸類的揮發(fā)性或酸度，或用適當負載的離子交換樹脂處理可交換本發(fā)明的化合物的酸加成鹽。例如，本發(fā)明的化合物的鹽和稍微化學計量過量的pk值比起始的鹽的酸成分低的酸反應可影響交換作用。此轉(zhuǎn)化通常是在介于約0℃與用作步驟中的溶劑的沸點之間的溫度進行。堿加成鹽通常通過游離堿形式的中間性使得類似的交換作用成為可能。本發(fā)明的化合物可以未溶劑化形式與溶劑化形式存在。當溶劑或水牢固地結(jié)合時，復合物會具有與水分無關(guān)的完好化學計量。然而，當溶劑或水微弱地結(jié)合時(如在通道溶劑合物與吸濕性化合物中)，含水/溶劑量會取決于水分與干燥條件。在該情形下，非化學計量將是常態(tài)。本申請中所用的術(shù)語“溶劑合物”描述一種分子復合物，其包含本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)。當溶劑是水時，使用術(shù)語“水合物”。根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的溶劑合物包括水合物與溶劑合物，其中結(jié)晶化作用的溶劑可經(jīng)同位素取代，例如d2o、d6-丙酮與d6-dmso。本發(fā)明的范圍還包括復合物，例如晶籠化合物(clathrate)、藥物-宿主包含復合物，其中，和上述溶劑合物相反，藥物與宿主是以化學計量或非化學計量形式存在。本發(fā)明的范圍還包括含有二種或更多種有機和/或無機成分的藥物(可以化學計量或非化學計量形式存在)的復合物。所得的復合物可離子化、部分離子化或非離子化。對于復合物的綜述，參見jpharmsci，64(8)，1269-1288byhaleblian(1975年8月)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。本發(fā)明還涉及本申請中所提供的式的化合物的前藥。因此，當施用給所述患者時，某些本身可能具有很少或沒有的藥理活性的本發(fā)明的化合物的衍生物可，例如，水解裂解而轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。這類衍生物被稱為“前藥”。關(guān)于前藥使用的進一步信息可參見‘pro-drugsasnoveldeliverysystems’，vol.14，acssymposiumseries(thiguchi和wstella)與‘bioreversiblecarriersindrugdesign’，pergamonpress，1987(ebroche編輯，americanpharmaceuticalassociation)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。本申請中所用的“患者”可指人或動物患者。根據(jù)本發(fā)明的前藥可，例如，用本領域技術(shù)人員已知的作為“前體部分(pro-moieties)”的某些基團替代存在于本發(fā)明的化合物中的適當官能基而制得，參見，例如，hbundgaard的“designofprodrugs”(elsevier，1985)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。有些根據(jù)本發(fā)明的潛在前藥的非限定性實例包括：(i)當化合物含有羧酸官能基(-cooh)時，例如，其氫被(c1-c8)烷基替代的酯；(ii)當化合物含有醇官能基(-oh)時，例如，其氫被(c1-c6)烷?；跫谆娲拿眩灰约?iii)當化合物含有伯胺或仲胺官能基(-nh2或-nhr，其中r≠h)時，例如，其一個或二個氫被代謝不穩(wěn)定的基團(例如酰胺、氨基甲酸根、脲、膦酸根、磺酸根等)替代的酰胺。根據(jù)上述實例的替代基團的另外實例與其它潛在前藥類型的實例可參見上述的參考文獻。最后，某些本發(fā)明的化合物本身可起其它的本發(fā)明的化合物的潛在前藥的作用。本發(fā)明的范圍還包括本申請中所述的式的化合物的代謝產(chǎn)物，即在施用藥物后于體內(nèi)形成的化合物。本申請中所提供的式的化合物可具有不對稱碳原子。本申請中使用實線實線楔或虛線楔表示本發(fā)明的化合物的碳-碳鍵。使用實線表示不對稱碳原子的鍵旨在包括在不對稱碳原子上的所有可能的立體異構(gòu)體(例如特定對映異構(gòu)體、外消旋混合物等)。使用實線楔或虛線楔表示不對稱碳原子的鍵旨在只包括所顯示的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可能包含多于一個的不對稱碳原子。在該化合物中，使用實線表示不對稱碳原子的鍵旨在包括所有可能的立體異構(gòu)體。例如，除非另外指出，否則希望本發(fā)明的化合物可以對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體，或以其外消旋物與混合物形式存在。使用實線表示本發(fā)明的化合物中的一個或多個不對稱碳原子的鍵與使用實線楔或虛線楔表示本發(fā)明的化合物中的其余不對稱碳原子的鍵旨在指出非對映異構(gòu)體混合物的存在。具有手性中心的本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體(例如外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)形式存在。本申請中的式的化合物的立體異構(gòu)體可包括本發(fā)明的化合物(包括表現(xiàn)出多于一種異構(gòu)類型的化合物)的順式與反式異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(例如(r)與(s)對映異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻旋異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體與互變異構(gòu)體；及其混合物(例如外消旋物與非對映異構(gòu)體對)。還包括酸加成鹽或堿加成鹽，其中相對離子是旋光活性的(例如d-乳酸或l-賴氨酸)或外消旋的(例如dl-酒石酸或dl-精氨酸)。當外消旋物結(jié)晶化時，可能有二種不同的結(jié)晶。第一種是上述的外消旋化合物(真外消旋物)，其中產(chǎn)生含有二種等摩爾量的對映異構(gòu)體的一種均相結(jié)晶形式。第二種是外消旋混合物或聚集物，其中產(chǎn)生等摩爾量的二種結(jié)晶形式，其分別包含一種對映異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)性與結(jié)構(gòu)異構(gòu)性現(xiàn)象。例如，本發(fā)明的化合物可以幾種互變異構(gòu)體形式(包括烯醇與亞胺形式，以及酮與烯胺形式)和幾何異構(gòu)體與其混合物的形式存在。本發(fā)明的化合物的范圍包括所有這些互變異構(gòu)體形式。互變異構(gòu)體在溶液中以互變異構(gòu)體集合的混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢。即使可能描述的是一種互變異構(gòu)體，然而本發(fā)明包括所提供的式的化合物的所有互變異構(gòu)體。此外，有些本發(fā)明的化合物可形成阻旋異構(gòu)體(例如被取代的聯(lián)芳基)。阻旋異構(gòu)體是構(gòu)象異構(gòu)體，其是在繞著分子中的單鍵旋轉(zhuǎn)受阻礙或大幅減慢時發(fā)生，由于和單鍵兩端的分子與取代基的其它部分的立體相互作用不對稱的結(jié)果。阻旋異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)換足夠慢到可以在預定的條件下分離與分開。熱外消旋的能量障壁可通過對形成手性軸的一個或多個鍵自由轉(zhuǎn)動的立體阻礙所測定。當本發(fā)明的化合物含有烯基或亞烯基時，幾何順式/反式(或z/e)異構(gòu)體可能存在。順式/反式異構(gòu)體可通過本領域技術(shù)人員眾所周知的慣用技術(shù)(例如色譜法或分級結(jié)晶)分離。用于制備/分離個體對映異構(gòu)體的慣用技術(shù)包括從適當旋光純的前體手性合成，或?qū)⑼庀?或鹽或衍生物的外消旋物)用(例如)手性高壓液相色譜法(hplc)分離?；蛘?，可使外消旋物(或外消旋前體)與適當旋光化合物(例如，乙醇，或在化合物含有酸性基或堿性基時是酸或堿，例如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。可將所得的非對映異構(gòu)體混合物通過色譜法和/或分級結(jié)晶法分離，與通過本領域技術(shù)人員眾所周知的方法將一種或二種非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為對應的純對映異構(gòu)體。利用色譜法(典型為hplc)于不對稱樹脂上用流動相可得到對映體富集的形式的本發(fā)明的手性異構(gòu)體(與其手性前體)，所述流動相是由烴(典型為庚烷或己烷)組成，其含有0至50％(典型為2至20％)的異丙醇，與0至5％的烷基胺(典型為0.1％二乙胺)。濃縮洗出液，得到對映體富集的的混合物。立體異構(gòu)體聚集物可通過本領域技術(shù)人員已知的慣用技術(shù)分離，參見，例如，eleliel的“stereochemistryoforganiccompounds”(wiley，紐約，1994)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。本申請中所用的“對映體純”描述以單一對映異構(gòu)體形式存在且以對映異構(gòu)體過量(e.e.)表示的化合物。優(yōu)選地，其中化合物是以對映異構(gòu)體形式存在，該對映異構(gòu)體是以大于或等于約80％的對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約90％的對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約95％的對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約98％的對映異構(gòu)體過量存在，最優(yōu)選為以大于或等于約99％的對映異構(gòu)體過量存在。類似地，本申請中所用的“非對映異構(gòu)體純”描述以單一非對映異構(gòu)體形式存在且以非對映異構(gòu)體過量(d.e.)表示的化合物。優(yōu)選地，其中化合物是以非對映異構(gòu)體形式存在，該非對映異構(gòu)體是以大于或等于約80％的非對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約90％的非對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約95％的非對映異構(gòu)體過量存在，更優(yōu)選為以大于或等于約98％的非對映異構(gòu)體過量存在，最優(yōu)選為以大于或等于約99％的非對映異構(gòu)體過量存在。本發(fā)明還包括同位素標記化合物，其與本申請中所提供的式之一所述的化合物相同，但是一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。本發(fā)明的同位素標記化合物通常可通過本領域技術(shù)人員已知的慣用技術(shù)，或通過類似本申請中所述的方法，以適當同位素標記試劑替代別的方法所用的無標記試劑而制得?？杀唤Y(jié)合到本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，例如，但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f與36cl。某些本發(fā)明的同位素標記化合物，例如其中結(jié)合了放射性同位素(例如3h與14c)的那些，可用于藥物和/或底物組織分布檢定法。因為便于制備與可檢測性，可特別優(yōu)選氚化(即3h)與碳-14(即14c)同位素。另外，用較重的同位素(例如氘2h)取代可得到由潛在較大代謝穩(wěn)定性而導致的某些潛在治療優(yōu)勢，例如可能增加的體內(nèi)半衰期或可能減少的劑量需求，因此在有些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標記化合物通?？赏ㄟ^進行在下列反應計劃和/或?qū)嵤├c制備例中所公開的步驟，通過以同位素標記試劑代替無同位素標記試劑而制得。本發(fā)明的化合物可以結(jié)晶產(chǎn)物或無定形產(chǎn)物或其混合物被使用?？赏ㄟ^例如沉淀、結(jié)晶化、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法得到實心塞、粉末或薄膜形式的本發(fā)明的化合物。微波或高頻干燥法可用于該目的。治療方法與用途本發(fā)明進一步提供治療方法與用途，其包含施用本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，單獨或合并一種或多種其它治療劑或減輕劑。一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的異常細胞生長的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的異常細胞生長的方法，其包括將一定量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，組合一定量的抗腫瘤劑施用給所述患者，所述的劑量一起有效治療所述的異常細胞生長。在有些這樣的實施方案中，所述抗腫瘤劑選自由下列各項組成的組：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌入性抗生素、生長因子抑制劑、放射、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應調(diào)節(jié)劑、抗體、細胞毒劑、抗激素與抗雄激素。本發(fā)明的化合物包括本申請中所述的式中任一者的化合物(即式i、i’、ii、ii’、i-a、i-a’、i-b、i-b’、ii-a、ii-a’、ii-b、ii-b’與iii的化合物)，或其藥學上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患者的異常細胞生長的方法，其包括將有效治療異常細胞生長的量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。另一方面，本發(fā)明提供一種抑制患者的癌細胞增生的方法，其包括將有效抑制細胞增生的量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。另一方面，本發(fā)明提供一種抑制患者的癌細胞侵襲的方法，其包括將有效抑制細胞侵襲的量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。另一方面，本發(fā)明提供一種誘發(fā)患者的癌細胞凋亡的方法，其包括將有效誘發(fā)細胞凋亡的量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。另一方面，本發(fā)明提供一種誘發(fā)患者的細胞凋亡的方法，其包括將治療有效量的本申請中所述式之一的化合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者。在本申請中所提供的方法的常見實施方案中，所述異常細胞生長是癌，其中所述的癌選自由下列各項組成的組：基質(zhì)細胞癌、神經(jīng)管胚細胞癌、肝癌、橫紋肌癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼球內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)淋巴瘤、脊髓軸癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤或上述癌中的一種或多種的組合。在有些實施方案中，本發(fā)明的化合物對突變型ezh2具選擇性，使得與某些癌有關(guān)的h3k27的三甲基化受到抑制。本申請中所提供的方法與用途可用于治療癌，包括濾泡性淋巴瘤與彌散性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)。本發(fā)明的化合物可用于治療癌，例如腫瘤，例如腦癌、乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌與甲狀腺癌和肉瘤。本申請中所用的術(shù)語“治療有效量”是指被施用的化合物在一定程度上緩解被治療的病癥的癥狀中的一種或多種的量。關(guān)于癌的治療，治療有效量是指對下列有效的量：(1)使腫瘤的尺寸減小，(2)抑制(即，一定程度上減慢，優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移，(3)一定程度上抑制(即，一定程度上減慢，優(yōu)選終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，和/或(4)一定程度上緩解(或，優(yōu)選消除)與癌有關(guān)的一種或多種病征或癥狀。本申請中所用的“患者”是指人或動物患者。在某些優(yōu)選實施方案中，患者是人。本申請中所用的術(shù)語“治療”，除非另外指出，意指反轉(zhuǎn)該術(shù)語適用的病癥或病況或者該病癥或病況的一種或多種癥狀、緩和該術(shù)語適用的病癥或病況或者該病癥或病況的一種或多種癥狀、抑制其進展或預防該術(shù)語適用的病癥或病況或者該病癥或病況的一種或多種癥狀。本申請中所用的術(shù)語“治療”，除非另外指出，是指如上面所定義的“治療”的行動。術(shù)語“治療”還包括患者的輔助與新輔助治療。本申請中術(shù)語“異常細胞生長”與“過度增生性病癥”可被交換地使用。本申請中所用的“異常細胞生長”，除非另外指出，是指不受正常調(diào)節(jié)機制支配(例如喪失接觸抑制作用)的細胞生長。異常細胞生長可為良性的(非癌性的)，或惡性的(癌性的)。這包括下列的異常生長：(1)顯出增加的ezh2表達的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)ezh2被過度表達的其它增生性疾病的良性與惡性細胞；(3)通過異常ezh2活化增生的腫瘤；以及(4)發(fā)生異常ezh2活化的其它增生性疾病的良性與惡性細胞。本申請中所用的“癌”是指由異常細胞生長引起的任何惡性和/或侵襲性生長或腫瘤。本申請中所用的術(shù)語“癌”是指實體腫瘤(以形成該腫瘤的細胞類型命名)、血液癌、骨髓癌或淋巴系統(tǒng)癌。實體腫瘤的實例包括，但不限于肉瘤與上皮癌。血液癌的實例包括，但不限于白血病、淋巴瘤與骨髓癌。術(shù)語“癌”包括，但不限于起源于身體特定部位的原發(fā)癌、從開始的地方擴散到身體其它部位的轉(zhuǎn)移性癌、于緩解后從原發(fā)癌再發(fā)、和人體內(nèi)與先前癌病史不同類型的第二原發(fā)癌(新的原發(fā)癌)。本發(fā)明的化合物可抑制ezh2，所以可用作哺乳動物(特別是人)的抗增生劑(例如癌)或抗腫瘤劑(例如有效抗實體腫瘤)。特別地，本發(fā)明的化合物可用于預防與治療各種各樣的人類過度增生性病癥，例如惡性或良性異常細胞生長。本申請中所提供的化合物、組合物與方法可用于治療癌，其包括(但不限于)下列的癌：循環(huán)系統(tǒng)，例如心臟(肉瘤[血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤與畸胎瘤)，縱膈與肋部，和其它胸腔內(nèi)器官、血管瘤與腫瘤相關(guān)血管組織；呼吸道，例如鼻腔與中耳、鼻副竇、喉、氣管、支氣管與肺，例如小細胞肺癌(sclc)、非小細胞肺癌(nsclc)、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、(小支氣管)肺泡癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸系統(tǒng)，例如食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胃癌，胰腺癌(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽腫瘤)，小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖系統(tǒng)，例如腎(腺癌、wilms氏瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和/或尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟，例如肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、胰腺內(nèi)分泌瘤(例如嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤、胰島細胞瘤與胰高血糖素瘤)；骨，例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、纖維性組織細胞癌、軟骨肉瘤、ewing氏肉瘤、淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、巨細胞性脊索癌、osteochronfroma(骨軟骨性外骨瘤)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤與巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)淋巴瘤、頭顱癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜癌(腦脊髓膜癌、腦脊髓膜肉癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、腦癌(星形細胞瘤、神經(jīng)管胚細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形神經(jīng)膠母細胞瘤、寡樹突神經(jīng)膠細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜胚細胞瘤、先天瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；生殖系統(tǒng)，例如婦科，子宮(子宮內(nèi)膜癌)，子宮頸(子宮頸癌、癌前子宮頸發(fā)育不良)，卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層細胞及鞘細胞瘤、sertoli-leydig細胞瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)，陰門(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)，陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)，輸卵管(輸卵管癌)和與女性生殖器相關(guān)的其它部位；胎盤、陰莖、前列腺、睪丸以及與男性生殖器相關(guān)的其它部位；血液系統(tǒng)，例如血液(骨髓白血病[急性與慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、齒齦、口底、顎與口的其它部分、腮腺與唾液腺的其它部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨狀竇、下咽與在唇、口腔、咽喉內(nèi)的其它部位；皮膚，例如黑色素瘤、皮膚黑色素瘤、基質(zhì)細胞癌、鱗狀細胞癌、karposi氏肉瘤、發(fā)育不良的痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤與瘢痕瘤；腎上腺：神經(jīng)胚細胞瘤；以及其它組織，包括結(jié)締組織與軟組織、腹膜后腔與腹膜、眼、眼球內(nèi)黑色素與附件、乳房、頭或/與頸、肛門部、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺和其它內(nèi)分泌腺與相關(guān)組織、淋巴結(jié)繼發(fā)性與不明性惡性腫瘤、呼吸與消化系統(tǒng)繼發(fā)性惡性腫瘤和其它部位繼發(fā)性惡性腫瘤。更具體地，本發(fā)明所用的“癌”的實例包括選自下列的癌：肺癌(nsclc與sclc)、頭頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、乳癌、腎與輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、脊髓軸癌或上述癌中的一種或多種的組合。還更具體地，本發(fā)明所用的“癌”的實例包括選自下列的癌：肺癌(nsclc與sclc)、乳癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肛門部癌或上述癌中的一種或多種的組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，非癌性狀況包括增生狀況，例如皮膚良性增生(例如牛皮癬)與前列腺良性增生(例如bph)。另一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制細胞增生的方法，其包括將有效抑制細胞增生的量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽與細胞接觸。另一方面，本發(fā)明提供用于誘發(fā)細胞凋亡的方法，其包括將有效誘發(fā)細胞凋亡的量的本申請中所述的化合物與細胞接觸?！敖佑|”是指以化合物可直接或間接地影響ezh2活性的方式將本發(fā)明的化合物或藥學上可接受的鹽與表達ezh2的細胞混一起。接觸可在體外(即，在人工環(huán)境中，例如，不限于，在試管或培養(yǎng)基中)或在體內(nèi)(即，在活體內(nèi)，例如，不限于，小鼠、大鼠或兔子)進行。在有些實施方案中，細胞是細胞系(例如癌細胞系)。在其它實施方案中，細胞是在組織或腫瘤中，且該組織或腫瘤可在患者(包括人)體內(nèi)。劑量形式與方案本發(fā)明的化合物的施用可通過使化合物能夠遞送到作用位置的任何方法實現(xiàn)。這些方法包括經(jīng)口途徑、十二指腸內(nèi)途徑、腸胃外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)、局部施用與直腸施用。劑量方案可被調(diào)整以提供最適的期望反應。例如，可施用一次性大劑量注射，可隨時間推移施用幾個分劑量，或可按治療情況的急切需要所指示成比例地減少或增加劑量。將腸胃外組合物配制成易于施用與劑量一致性的劑量單位形式是特別有利的。本申請中所用的劑量單位形式是指適合作為用于待治療的哺乳動物患者的單一劑量的物理不連續(xù)單位；每一單位含有經(jīng)計算以產(chǎn)生期望治療效果的預定量的活性化合物與所需的藥用載體。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格可受支配且直接取決于(a)化學治療劑的獨有特征與欲達到的特定治療或預防效果，與(b)在配制用于治療患者的敏感性的活性化合物的
技術(shù)領域：
：中的限制。因此，技術(shù)人員根據(jù)本申請中提供的公開內(nèi)容會理解根據(jù)治療
技術(shù)領域：
：中眾所周知的方法來調(diào)整劑量與給藥方案。也就是說，可容易地確定最大耐受劑量，也可建立提供患者可檢測的治療利益的有效劑量，正如可短暫施用各藥劑以提供患者可檢測的治療利益。因此，盡管本申請中舉例說明特定的劑量與給藥方案，然而這些的實例決非限制在實踐本發(fā)明時可提供給患者的劑量與給藥方案。值得注意的是，劑量可隨著待緩和的病況的種類與嚴重程度變動，且可包括單個劑量或多個劑量。應理解，對任一特定患者而言，特定的給藥方案應根據(jù)患者需要與施用或指導施用組合物的人士的專業(yè)判斷隨時間推移被調(diào)整，本申請中所述的劑量范圍僅僅是示范性的且并非意圖限制本發(fā)明的組合物的范圍與實作。例如，劑量可根據(jù)藥物動力學或藥效學參數(shù)被調(diào)整，該參數(shù)可包括臨床效應，例如毒性效應和/或?qū)嶒灁?shù)值。因此，本發(fā)明包含技術(shù)人員所測定的同一病患的劑量增量。測定用于施用化學治療劑的適當劑量與給藥方案是相關(guān)
技術(shù)領域：
：眾所周知的，且技術(shù)人員一旦被提供了本申請中提供的教導會理解它包括在內(nèi)。被施用的本發(fā)明的化合物劑量取決于受治療的患者、病癥或病況的嚴重程度、施用速率、化合物特性與處方醫(yī)師的裁量。然而，有效劑量是在每日每千克體重約0.001至約100毫克，優(yōu)選為每日每千克體重約1至約35毫克范圍內(nèi)，以一次劑量或分劑量形式。對70千克的人而言，劑量會是每日約0.05至約7克，優(yōu)選為每日約0.1至約2.5克。在某些情況下，低于上述范圍之下限的劑量可能更適當，而在其它情況下，在不導致任何有害副作用前提下可使用更大的劑量，條件是首先將該更大的劑量分成幾份小劑量于一日內(nèi)施用。制劑與施用途徑本發(fā)明所用的“藥學上可接受的載體”是指對生物不引起顯著刺激且不廢除活性化合物的生物活性與特性的載體或稀釋劑。藥學上可接受的載體可包含任何慣用的藥用載體或賦形劑。載體和/或賦形劑的選擇在很大程度上取決于下列因素：特定施用模式、賦形劑對溶解度與穩(wěn)定性的效果與劑量形式特性。適當藥用載體包括惰性稀釋劑或填料、水與各種各樣的有機溶劑(例如水合物與溶劑合物)。如果需要，藥物組合物可含有另外的活性成分，例如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對口服而言，可使用含有各種各樣的賦形劑(例如檸檬酸)合并各種各樣的崩解劑(例如淀粉、海藻酸與特定復合硅酸鹽)和粘合劑(例如蔗糖、明膠與阿拉伯膠)的片劑。賦形劑的非限制性的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種各樣的糖與淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。此外，制片常使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉與滑石粉。類似模式的固體組合物也可用于軟及硬明膠膠囊。因此，材料的非限制性的實例包括乳糖與高分子量聚乙二醇。當期望將水性懸浮液或酏劑用于口服時，其中的活性化合物可合并各種各樣的甜味劑或調(diào)味劑，著色劑或色素，與(視情況而定)乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油)，或其組合物。例如，藥物組合物適合于口服的形式可為片劑、膠囊、藥丸、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液或懸浮液，適合于腸胃外注射的形式可為無菌溶液、懸浮液或乳液，適合于局部性施用的形式可為軟膏或乳膏，或適合于直腸施用的形式可為栓劑。示范性腸胃外施用形式包括活性化合物的無菌水溶液(例如丙二醇或葡萄糖水溶液)的溶液或懸浮液。如果需要，該劑量形式可適當?shù)乇痪彌_。藥物組合物可為適合于精確量的單次施用的單元劑量形式。適合于遞送活性藥物的藥物組合物與其制備方法是本領域技術(shù)人員非常顯見的。該組合物與其制法可參見，例如，‘remington'spharmaceuticalscience’，第19版(mackpublishingcompany，1995)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。本發(fā)明的化合物可口服。口服可包括吞下(讓化合物進入消化道)，或經(jīng)頰或舌下施用(讓化合物直接從口進入血流)。適合于口服的制劑包括固體制劑，例如片劑，含有顆粒、液體或粉末的膠囊，錠劑(包括液體填充的錠劑)、咀嚼劑、多顆粒劑與納米顆粒劑、凝膠劑、固溶體、脂質(zhì)體、薄膜劑(包括口腔黏貼片)、卵狀劑、噴霧劑與液體制劑。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿與酏劑。液體制劑可用作軟或硬膠囊中的填料且通常包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當?shù)挠?，與一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可由，例如，將來自小藥囊的固體重新配制而制得。本發(fā)明的化合物還可被用于快速溶解、快速崩解劑量形式，參見liang和chen的expertopinionintherapeuticpatents，11(6)，981-986(2001)，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。對片劑劑型而言，活性藥劑可占劑型的1wt％至80wt％，更典型占劑型的5wt％至60wt％。除了活性藥劑之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預糊化淀粉與海藻酸鈉。通常，崩解劑可占劑型的1wt％至25wt％，優(yōu)選為5wt％至20wt％。通常用粘合劑賦予片劑制劑粘附特性。適當粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然膠與合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預糊化淀粉、羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、經(jīng)噴霧干燥的一水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉與磷酸氫鈣二水合物。片劑還可任選地包括表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉與聚山梨酯80)與助流劑(例如二氧化硅與滑石粉)。當存在時，表面活性劑的量典型為片劑的0.2wt％至5wt％，與助流劑的量典型為片劑的0.2wt％至1wt％。片劑通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉、和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉混合物。潤滑劑的量通常是片劑的0.25wt％至10wt％，優(yōu)選為片劑的0.5wt％至3wt％。其它慣用成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑與味覺掩蔽劑。示范性片劑可含有多達約80wt％活性藥劑、約10wt％至約90wt％粘合劑、約0wt％至約85wt％稀釋劑、約2wt％至約10wt％崩解劑與約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。片劑摻合物可被直接壓片或滾軋成片?；蛘?，在壓片前，可將片劑摻合物或部分的摻合物通過濕法制粒、干法制粒或熔解，熔解凍凝，或擠出。最終制劑可包括一層或多層且可包衣或不包衣；或膠囊化。h.lieberman和l.lachman的“pharmaceuticaldosageforms：tablets，vol.1”，marceldekker，n.y.，n.y.，1980(isbn0-8247-6918-x)中詳細討論了片劑的配制，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。口服固體制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放與程序化釋放。美國專利第6,106,864號中描述了適當調(diào)控釋放制劑。其它適當釋放技術(shù)(例如高能量分散與滲透與被包被的粒子)可參見verma等人，pharmaceuticaltechnologyon-line，25(2)，1-14(2001)。wo00/35298中描述了利用口香糖來達到控制釋放。以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。腸胃外施用本發(fā)明的化合物還可被直接施用到血流、肌肉或內(nèi)臟器官中。適當腸胃外施用方法包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)與皮下施用。適當腸胃外給藥器材包括有針(包括微型針)注射器、無針注射器與輸注技術(shù)。腸胃外制劑通常為水溶液，其可含有賦形劑，例如鹽類、碳氫化合物與緩沖劑(優(yōu)選為ph3至9)，但是對某些應用而言，腸胃外制劑可能更適合被配制成無菌非水性溶液或和適當溶媒(例如無菌無熱的水)聯(lián)用的干燥形式。利用本領域技術(shù)人員眾所周知的標準制藥技術(shù)可容易地于無菌條件下(例如通過冷凍干燥)制備腸胃外制劑。利用適當配制技術(shù)(例如加入增溶劑)可能使用于制備腸胃外溶液的本發(fā)明的化合物的溶解度增加。腸胃外施用制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放與程序化釋放。因此，本發(fā)明的化合物可能被配制成充當提供調(diào)控釋放活性化合物的植入式儲存劑型的固體、半固體或觸變性液體。腸胃外施用制劑的實例包括涂藥支架與pgla微球。本發(fā)明的化合物還可能被局部性施用到皮膚或黏膜上，即皮膚施用或通過皮膚施用。典型的局部性施用制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉劑、敷料、泡沫體、薄膜劑、皮膚貼劑、糯米紙馕劑、植入物、海綿、纖維、繃帶與微乳液。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括乙醇、水、礦物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇與丙二醇?？杉尤氪┩冈鰪妱?，參見，例如，finnin和morgan的jpharmsci，88(10)，955-958(october1999)。其它局部性施用方法包括通過電穿孔法、離子電滲法、超音波透入法、超音波導入法與微型針或無針注射(例如powderjecttm，biojecttm等)施用。以引用方式將這些參考文獻的全部內(nèi)容并入本申請。局部施用制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放與程序化釋放。本發(fā)明的化合物還可能被鼻內(nèi)或吸入施用，典型為來自干粉吸入器的干粉形式(單獨，混合物，例如和乳糖的干摻合物，或混合的成分粒子，例如和磷脂(例如卵磷脂)混合)，或在使用或不使用適當推噴劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)情形下，來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選為利用電流體動力學產(chǎn)生細霧的霧化器)或氣霧器的氣霧劑形式。對鼻內(nèi)施用而言，粉末可包括生物黏附性藥劑，例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器可含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含，例如乙醇、乙醇水溶液或用于使活性化合物分散、溶解或緩釋的適當替代藥劑、作為溶劑的推噴劑與任選的表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。在用于干粉或懸浮液制劑之前，可先將化合物微粉化至適合于吸入施用的大小(典型為小于5微米)。這可通過任何適當粉碎方法(例如螺旋噴流粉碎、流化床噴流粉碎、超臨界流體加工以形成納米粒子)、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥達到。用于吸入器或吹藥器中的膠囊(例如，用明膠或hpmc制成)、泡眼包裝與藥筒可被配制成含有本發(fā)明的化合物的粉末混合物、適當粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)與性能改性劑(例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水物或一水合物，優(yōu)選為一水合物。其它適當賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖與海藻糖。用于利用電流體動力學以產(chǎn)生細霧的霧化器的適當溶液制劑于每次驅(qū)動可含有1μg至20mg的本發(fā)明的化合物且驅(qū)動體積可從1μl至100μl不等。典型的制劑包括本發(fā)明的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇與氯化鈉?？杀挥脕硖娲嫉奶娲軇┌ǜ视团c聚乙二醇?？蓪⑦m當調(diào)味劑(例如甲醇與左旋薄荷醇)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)加入用于吸入/鼻內(nèi)施用的本發(fā)明的制劑中。用于吸入/鼻內(nèi)施用的制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放(例如，利用聚乳酸羥基乙酸(pgla))目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放與程序化釋放。在干粉吸入器與氣霧劑情形，利用定量閥來測定劑量。通常安排根據(jù)本發(fā)明的裝置以施用含有希望量的本發(fā)明的化合物的定量或“噴氣”。每日總劑量可以一次劑量施用或更常見地，分成幾次劑量于一日內(nèi)施用。本發(fā)明的化合物可能被直腸或陰道施用，例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑形式。椰子油是慣用的栓劑基質(zhì)，但可視情況而定利用各種各樣的替代物。用于直腸/陰道施用的制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放與程序化釋放。本發(fā)明的化合物還可能被直接施用到眼或耳，通常以等滲ph值經(jīng)調(diào)整的無菌鹽溶液的微粉化懸浮液或溶液的液滴形式。其它適合于眼與耳施用的制劑可包括軟膏、生物可降解性(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)與生物不可降解性(例如聚硅氧)植入物、薄片、鏡片與顆粒狀或多孔狀系統(tǒng)(例如類脂囊泡或脂質(zhì)體)?？蓪⒕酆衔锱c防腐劑(例如氯化芐烷銨)并用，該聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結(jié)蘭膠)。此制劑還可通過離子電滲療法施用。用于眼/耳施用的制劑可為了立即釋放和/或調(diào)控釋放目的被配制。調(diào)控釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放或程序化釋放。其它技術(shù)本發(fā)明的化合物可和可溶性大分子實體(例如環(huán)糊精與其適當衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)并用，以改進其溶解度、溶解率、味覺掩蔽性、生物利用度和/或用于上述施用模式中任一種的穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復合物，例如，可用于不同的劑量形式與給藥途徑。包含復合物與非包含復合物皆可能被利用。作為與藥物直接復合的可替代物，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑或增溶劑。為了實現(xiàn)這些目的，最常用的是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精與γ-環(huán)糊精，其的實例可參見pct公開號wo91/11172、wo94/02518與wo98/55148，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。劑量被施用的活性化合物劑量取決于受治療的患者、病癥或病況的嚴重程度、施用速率、化合物特性與處方醫(yī)師的裁量。然而，有效劑量典型為在每日每千克體重約0.001至約100mg，優(yōu)選為每日每千克體重約0.01至約35mg范圍內(nèi)，以一次劑量或分劑量形式。對70kg的人而言，劑量會是每日約0.07至約7000mg，優(yōu)選為每日約0.7至約2500mg。在某些情況下，低于上述范圍的下限的劑量可能更適當，而在其它情況下，在不造成任何有害副作用前提下可使用更大的劑量，條件是將該更大的劑量通常分成幾份小劑量于一日內(nèi)施用。部件套裝由于施用活性化合物的組合(例如，用于治療特定疾病或病況的目的)可能是符合需要的，本發(fā)明的范圍包括可將二種或更多種藥物組合物(其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的化合物)可以方便地組合成適合于共同施用藥物組合物的套裝形式。因此，本發(fā)明的套裝包括二種或更多種單獨的藥物組合物(其中至少一種含有本發(fā)明的化合物)，以及用于單獨保留藥物組合物的裝置，例如容器、分瓶或分箔包。該套裝的實例是用于包裝片劑、膠囊等的慣用泡眼包裝。本發(fā)明的套裝可特別適合于施用不同的劑量形式，例如，口服與腸胃外劑量形式，適合于在不同劑量間隔施用單獨的組合物，或適合于單獨的組合物彼此滴定。為有助于順應性，本發(fā)明的套裝通常包括給藥指示且可提供有記憶輔助工具。聯(lián)合療法本申請中所用的術(shù)語“聯(lián)合療法”是指將本發(fā)明的化合物連同至少一種另外的藥用物質(zhì)或藥劑(例如，抗癌劑)順序施用或同時施用。如上所述，本發(fā)明的化合物可能和下述的一種或多種另外的抗癌劑組合使用。當使用聯(lián)合療法時，可將一種或多種另外的抗癌劑和本發(fā)明的化合物順序施用或同時施用。在一個實施方案中，在施用本發(fā)明的化合物之前，先將另外的抗癌劑施用給哺乳動物(例如人)。在另一個實施方案中，在施用本發(fā)明的化合物之后，再將另外的抗癌劑施用給哺乳動物。在另一個實施方案中，在施用本發(fā)明的化合物同時，將另外的抗癌劑施用給哺乳動物(例如人)。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物(包括人)的異常細胞生長的藥物組合物，其包含一定量的上述本發(fā)明的化合物(包括所述化合物或其藥學上可接受的鹽的水合物、溶劑合物與多晶型物)，組合一種或多種(優(yōu)選為一種至三種)選自抗血管生成劑與信號傳導抑制劑的抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體，其中活性藥劑與組合抗癌劑的量作為一個整體有效治療該異常細胞生長。在本發(fā)明的一個實施方案中，與本申請中所述的本發(fā)明的化合物和藥物組合物組合的抗腫瘤劑是抗血管生成劑(例如終止腫瘤發(fā)展新血管的藥劑)?？寡苌蓜┑膶嵗ǎ?，vegf抑制劑、vegfr抑制劑、tie-2抑制劑、pdgfr抑制劑、血管生成素抑制劑、pkcβ抑制劑、cox-2(環(huán)加氧酶ii)抑制劑、整聯(lián)蛋白(α-v/β-3)、mmp-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)抑制劑與mmp-9(基質(zhì)金屬蛋白酶9)抑制劑。優(yōu)選的抗血管生成劑包括舒尼替尼(sunitinib)(sutenttm)、貝伐單抗(bevacizumab)(avastintm)、阿西替尼(axitinib)(ag13736)、su14813(pfizer)與ag13958(pfizer)。另外的抗血管生成劑包括伐他拉尼(vatalanib)(cgp79787)、索拉非尼(sorafenib)(nexavartm)、培加他尼八鈉(pegaptaniboctasodium)(macugentm)、伐他拉尼(vandetanib)(zactimatm)、pf-0337210(pfizer)、su14843(pfizer)、azd2171(astrazeneca)、來尼珠單抗(ranibizumab)(lucentistm)、neovastattm(ae941)、四硫鉬酸鹽(coprexatm)、amg706(amgen)、vegftrap(ave0005)、cep7055(sanofi-aventis)、xl880(exelixis)、替拉替尼(telatinib)(bay57-9352)與cp-868,596(pfizer)。其它抗血管生成劑包括恩扎妥林(enzastaurin)(ly317615)、米哚妥林(midostaurin)(cgp41251)、哌立福辛(perifosine)(krx0401)、替普瑞酮(teprenone)(selbextm)與ucn01(kyowahakko)。其它可和本申請中所述的本發(fā)明的化合物與藥物組合物聯(lián)用的抗血管生成劑的實例包括塞內(nèi)昔布(celecoxib)(celebrextm)、帕瑞考昔(parecoxib)(dynastattm)、德拉考昔(deracoxib)(sc59046)、羅美考昔(lumiracoxib)(preigetm)、瓦迪考昔(valdecoxib)(bextratm)、羅菲考昔(rofecoxib)(vioxxtm)、埃拉莫德(iguratimod)(careramtm)、ip751(invedus)、sc-58125(pharmacia)與依托考昔(etoricoxib)(arcoxiatm)。其它抗血管生成劑包括依昔舒林(exisulind)(aptosyntm)、水楊酸水楊酸酯(salsalate)(amigesictm)、二氟苯水楊酸(二flunisal)(dolobidtm)、異丁苯丙酸(ibuprofen)(motrintm)、酮洛芬(ketoprofen)(orudistm)、萘丁美酮(nabumetone)(relafentm)、吡氧噻嗪(piroxicam)(feldenetm)、甲氧萘丙酸(naproxen)(alevetm，naprosyntm)、雙氯酚酸(二clofenac)(voltarentm)、美灑辛(indomethacin)(indocintm)、蘇靈大(sulindac)(clinoriltm)、甲苯酰吡酸(tolmetin)(tolectintm)、依托度酸(etodolac)(lodinetm)、酮咯酸(ketorolac)(toradoltm)與奧沙普秦(oxaprozin)(dayprotm)。其它抗血管生成劑包括abt510(abbott)、阿帕司特(apratastat)(tmi005)、azd8955(astrazeneca)、吲環(huán)素(incyclinide)(metastattm)與pck3145(procyon)。其它抗血管生成劑包括阿維a(acitretin)(neotigasontm)、普利肽新(plitidepsin)(aplidinetm)、西藍肽(cilengtide)(emd121974)、康普瑞汀a4磷酸鹽(combretastatina4)(ca4p)、芬維a胺(fenretinide)(4hpr)、鹵夫酮(halofuginone)(tempostatintm)、甲氧基雌二醇(panzemtm)、pf-03446962(pfizer)、瑞馬司特(rebimastat)(bms275291)、卡突美單抗(catumaxomab)(removabtm)、來那度胺(lenalidomide)(revlimidtm)、角鯊胺(squalamine)(evizontm)、酞胺哌啶酮(thalidomide)(thalomidtm)、ukraintm(nsc631570)、vitaxintm(medi522)與唑來膦酸(zoledronicacid)(zometatm)。在另一個實施方案中，所述的抗癌劑是所謂的信號傳導抑制劑(即，抑制調(diào)控分子支配細胞中交流的細胞生長、分化與存活的基本過程的機制)。信號傳導抑制劑包括小分子、抗體與反義分子。信號傳導抑制劑包括，例如，激酶抑制劑(即酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)與細胞周期抑制劑。更具體地，信號傳導抑制劑包括，例如，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、egf抑制劑、erbb-1(egfr)、erbb-2、panerb、igf1r抑制劑、mek、c-kit抑制劑、flt-3抑制劑、k-ras抑制劑、pi3激酶抑制劑、jak抑制劑、stat抑制劑、raf激酶抑制劑、akt抑制劑、mtor抑制劑、p70s6激酶抑制劑、wnt途徑抑制劑與所謂的多靶向激酶抑制劑。優(yōu)選的信號傳導抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)(iressatm)、西妥昔單抗(cetuximab)(erbituxtm)、埃羅替尼(erlotinib)(tarcevatm)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(herceptintm)、舒尼替尼(sunitinib)(sutenttm)、伊馬替尼(imatinib)(gleevectm)與pd325901(pfizer)。其它可和本申請中所述的本發(fā)明的化合物與藥物組合物聯(lián)用的信號傳導抑制劑的實例包括bms214662(bristol-myerssquibb)、洛那法尼(lonafarnib)(sarasartm)、吡利曲索(pelitrexol)(ag2037)、馬妥珠單抗(matuzumab)(emd7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(theracimh-r3tm)、帕尼單抗(panitumumab)(vectibixtm)、凡德他尼(vandetanib)(zactimatm)、帕唑帕尼(pazopanib)(sb786034)、alt110(alteristherapeutics)、bibw2992(boehringeringelheim)、cervenetm(tp38)。其它信號傳導抑制劑的實例包括pf-2341066(pfizer)、pf-299804(pfizer)、卡奈替尼(canertinib)(ci1033)、帕妥珠單抗(pertuzumab)(omnitargtm)、拉帕替尼(lapatinib)(tycerbtm)、培利替尼(pelitinib)(ekb569)、米替福新(miltefosine)(miltefosintm)、bms599626(bristol-myerssquibb)、lapuleucel-t(neuvengetm)、neuvaxtm(e75癌癥疫苗)、osidemtm(idm1)、莫立替尼(mubritinib)(tak-165)、cp-724,714(pfizer)、帕尼單抗(panitumumab)(vectibixtm)、拉帕替尼(lapatinib)(tycerbtm)、pf-299804(pfizer)、培利替尼(pelitinib)(ekb569)與帕妥珠單抗(pertuzumab)(omnitargtm)。其它信號傳導抑制劑的實例包括arry142886(arraybiopharm)、伊維莫司(everolimus)(certicantm)、唑他利莫司(zotarolimus)(endeavortm)、特癌適(temsirolimus)(toriseltm)、ap23573(ariad)與vx680(vertex)。此外，其它信號傳導抑制劑的實例包括xl647(exelixis)、索拉非尼(sorafenib)(nexavartm)、le-aon(georgetown大學)、gi-4000(globelmmune)。其它信號傳導抑制劑的實例包括abt751(abbott)、阿伏西地(alvocidib)(黃酮吡多(flavopiridol))、bms387032(bristolmyers)、em1421(erimos)、吲地磺胺(indisulam)(e7070)、塞利西利(seliciclib)(cyc200)、bio112(oncbio)、bms387032(bristol-myerssquibb)、pd0332991(pfizer)與ag024322(pfizer)。本發(fā)明涵蓋本發(fā)明的化合物連同傳統(tǒng)抗腫瘤劑的應用。傳統(tǒng)抗腫瘤劑包括，但不限于激素調(diào)節(jié)劑，例如激素、抗激素、雄激素激動劑、雄激素拮抗劑與抗雌激素治療劑、組織蛋白去乙酰酶(hdac)抑制劑、基因沉默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白體劑、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、喜樹堿衍生物、拓樸異構(gòu)酶ii抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、聚(adp-核糖)聚合酶-1(parp-1)抑制劑、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物源的紡錘體形成抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向藥物(vtas)與抑制素類(statins)。聯(lián)合療法中與本發(fā)明的化合物聯(lián)用，任選地與一種或多種其它藥劑聯(lián)用的傳統(tǒng)抗腫瘤劑的實例包括，但不限于糖皮質(zhì)素，例如地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼松龍(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)，與孕酮類，例如甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮(megace)、美服培酮(mifepristone)(ru-486)、選擇性雌激素受體抑制劑(serms)，例如他莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索西芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐西芬(arzoxifene)、巴多西芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美西芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、chf4227(cheisi)，選擇性雌激素受體下調(diào)劑(serd)，例如氟維司群(fulvestrant)，依西美坦(exemestane)(aromasin)、阿那曲唑(anastrozole)(arimidex)、阿它美坦(atamestane)、法倔唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)(femara)、促性腺激素釋放激素(gnrh，通常稱為促孕酮釋放激素[lhrh])激動劑，例如布舍瑞林(buserelin)(suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(lupron)、曲普瑞林(triptorelin)(trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(plenaxis)、比卡魯胺(bicalutamide)(casodex)、環(huán)孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)(eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼魯米特(nilutamide)(nilandron)、奧沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、塞潤櫚(serenoarepens)、phl00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、他莫西芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、來曲唑(letrozole)，以及它們的組合。與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的傳統(tǒng)抗腫瘤劑的其它實例包括，但不限于環(huán)庚酰苯胺(suberolanilide)羥肟酸(saha，merckinc./atonpharmaceuticals)、酯肽(fr901228或fk228)、g2m-777、ms-275、丁酸特戊酰氧甲酯與pxd-101；豹蛙酶(onconase)(ranpirnase)、ps-341(mln-341)、velcade(硼替佐米(bortezomib))、9-氨基喜樹堿、貝洛替康(belotecan)、bn-80915(roche)、喜樹堿、二氟替康(二flomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、依沙替康(exatecan)(daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹堿、鹽酸伊立替康(irinotecanhcl)(camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、歐勒新(orathecin)(魯比替康(rubitecan)，supergen)、sn-38、拓樸替康(topotecan)、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、伊立替康(irinotecan)、sn-38、艾特咔林(edotecarin)、拓樸替康(topotecan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿霉素(adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素(annamycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表阿霉素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾安托(novantrone)(雙羥蔥醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、若貝霉素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、特氟甙(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、辛卡德(zinecard)(右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥n-氧化物、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、amd-473、六甲蜜胺(altretamine)、ap-5280、阿帕醌(apaziquone)、搏妥星(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡巴醌(carboquone)、卡氮芥(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氮烯唑胺(dacarbazine)、雌二醇氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、依弗酰胺(ifosfamide)、kw-2170、羅氮芥(lomustine)、馬磷酰胺(mafosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、絲裂霉素c(mitomycinc)、雙羥蔥醌(mitoxatrone)、尼氮芥(nimustine)、雷諾氮芥(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、硫替派(thiotepa)，與鉑配位烷基化化合物，例如順氯氨鉑(cisplatin)、paraplatin(卡鉑(carboplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、益樂鉑(eloxatin)(奧沙利鉑，sanofi)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、賽特鉑(satrplatin)，以及它們的組合。本發(fā)明亦涵蓋本發(fā)明的化合物與下列物質(zhì)聯(lián)用：二氫葉酸還原酶抑制劑(例如甲氨蝶呤(methotrexate)與neutrexin(三甲曲沙葡糖醛酸鹽))，嘌呤拮抗劑(例如6-巰基嘌呤核糖苷、巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯伐拉濱(clofarabine)(clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)與雷替曲塞(raltitrexed))，嘧啶拮抗劑(例如5-氟尿嘧啶(5-fu)、愛寧達(alimta)(培美曲塞二鈉，ly231514，mta)、卡培他濱(capecitabine)(xelodatm)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、gemzartm(吉西他濱(gemcitabine)，elililly)、tegafur(uftorzel或uforal與包括替加氟(tegafur)、吉美司特(gimestat)與歐妥司特(otostat)的ts-1組合)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)(包括ocfosfate、硬脂酸磷酸鹽、持續(xù)釋放與脂質(zhì)體形式)、依諾他濱(enocitabine)、5-氨基呋喃核糖基三嗪酮(5-azacitidine)(vidaza)、地西他濱(decitabine)與乙炔胞嘧啶核苷(ethynylcytidine))，與其它抗代謝藥，例如依氟鳥氨酸(eflornithine)、羥基脲、亞葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed)(thymitaq)、曲亞品(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、n-(5-[n-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-n-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-l-谷氨酸、ag-014699(pfizerinc.)、abt-472(abbottlaboratories)、ino-1001(inotekpharmaceuticals)、ku-0687(kudospharmaceuticals)、gpi18180(guilfordpharminc)，以及它們的組合。聯(lián)合療法中與本發(fā)明的化合物及任選一種或多種其它藥劑聯(lián)用的傳統(tǒng)抗腫瘤細胞毒劑的其它實例包括，但不限于白蛋白納米紫杉醇(abraxane)(abraxisbioscience，inc.)、巴他布爾(batabulin)(amgen)、epo906(novartis)、長春氟寧(vinflunine)(bristol-myerssquibb公司)、放線菌素d(actinomycind)、博萊霉素(bleomycin)、絲裂霉素c(mitomycinc)、新制癌菌素(neocarzinostatin)(zinostatin)、長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)(navelbine)、多西他賽(docetaxel)(taxotere)、歐塔紫杉醇(ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)(包括taxoprexin，一種dha/紫杉醇共軛體)、順氯氨鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(eloxatin)、賽特鉑(satraplatin)、camptosar、卡培他濱(capecitabine)(xeloda)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(eloxatin)、泰索帝阿利維a酸、canfosfamide(telcytatm)、dmxaa(antisoma)、伊班膦酸(ibandronicacid)、左旋天冬酰氨酶(l-asparaginase)、培門冬酶(pegaspargase)(oncaspartm)、乙法昔羅(efaproxiral)(efaproxyntm-放射療法)、蓓薩羅丁(bexarotene)(targretintm)、替米利芬(tesmilifene)(dppe-增強細胞毒劑效力)、theratopetm(biomira)、tretinoin(vesanoidtm)、替拉扎明(tirapazamine)(trizaonetm)、莫特沙芬釓(motexafingadolinium)(xcytrintm)、cotaratm(mab)、nbi-3001(protoxtherapeutics)、聚谷氨酸紫杉醇(polyglutamate-paclitaxel)(xyotaxtm)，以及它們的組合。聯(lián)合療法中與本發(fā)明的化合物及任選一種或多種其它藥劑聯(lián)用的傳統(tǒng)抗腫瘤劑的其它實例包括，但不限于advexin(ing201)、tnferade(genevec，一種應答放射療法而表達tnfα的化合物)、rb94(baylorcollegeofmedicine)、genasense(oblimersen，genta)、康普瑞汀a4磷酸鹽(combretastatina4p)(ca4p)、oxi-4503、ave-8062、zd-6126、tzt-1027、阿伐他汀(atorvastatin)(lipitor，pfizerinc.)、普伐他汀(provastatin)(pravachol，bristol-myerssquibb)、洛伐他汀(lovastatin)(mevacor，merckinc.)、辛伐他汀(simvastatin)(zocor，merckinc.)、氟伐他汀(fluvastatin)(lescol，novartis)、西立伐他汀(cerivastatin)(baycol，bayer)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)(crestor，astrazeneca)、洛伐他汀(lovostatin)、煙酸(niacin)(advicor，kospharmaceuticals)、脂脈優(yōu)(caduet)、lipitor、托徹普(torcetrapib)，以及它們的組合。令人特別感興趣的本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療需要該治療的人的乳癌的方法，其包括將一定量的本發(fā)明的化合物組合一種或多種(優(yōu)選一種至三種)選自由下列各項組成的組的抗腫瘤劑施用給所述的人：曲妥珠單抗(trastuzumab)、他莫西芬(tamoxifen)、多西他賽(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)與阿那曲唑(anastrozole)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療需要該治療的哺乳動物(例如人)的結(jié)腸直腸癌的方法，其通過施用一定量的本發(fā)明的化合物組合一種或多種(優(yōu)選一種至三種)抗腫瘤劑來進行。特定抗腫瘤劑的實例包括通常被用于輔助化療的抗腫瘤劑，例如folfox，一種5-氟尿嘧啶(5-fu)或卡培他濱(capecitabine)(xeloda)，亞葉酸(leucovorin)與奧沙利鉑(oxaliplatin)(eloxatin)。另外的特定抗腫瘤劑的實例包括通常被用于轉(zhuǎn)移性疾病的化療的抗腫瘤劑，例如folfox或folfox合并貝伐單抗(bevacizumab)(avastin)；以及folfiri，一種5-fu或卡培他濱(capecitabine)、亞葉酸(leucovorin)與伊立替康(irinotecan)(camptosar)的組合物。另外的實例包括17-dmag、abx-efr、amg-706、amt-2003、anx-510(cofactor)、海洋環(huán)肽(aplidine)(普利肽新(plitidepsin)，aplidin)、aroplatin、阿西替尼(axitinib)(ag-13736)、azd-0530、azd-2171、卡介菌(bcg)、貝伐單抗(bevacizumab)(avastin)、bio-117、bio-145、bms-184476、bms-275183、bms-528664、硼替佐米(bortezomib)(velcade)、c-1311(symadex)、莫坎妥珠單抗(cantuzumabmertansine)、卡培他濱(capecitabine)(xeloda)、西妥昔單抗(cetuximab)(erbitux)、氯伐拉濱(clofarabine)(clofarex)、cmd-193、康普瑞汀(combretastatin)、cotara、ct-2106、cv-247、地西他濱(decitabine)(dacogen)、e-7070、e-7820、艾特咔林(edotecarin)、emd-273066、恩扎妥林(enzastaurin)(ly-317615)、埃博霉素b(epothiloneb)(epo-906)、埃羅替尼(erlotinib)(tarceva)、黃酮吡多(flavopyridol)、gcan-101、吉非替尼(gefitinib)(iressa)、hua33、huc242-dm4、伊馬替尼(imatinib)(gleevec)、吲地磺胺(indisulam)、ing-1、伊立替康(irinotecan)(cpt-11，camptosar)、isis2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb)、馬帕木單抗(mapatumumab)(hgs-etr1)、mbt-0206、medi-522(abregrin)、絲裂霉素(mitomycin)、mk-0457(vx-680)、mln-8054、nb-1011、ngr-tnf、nv-1020、奧利美生(oblimersen)(genasense，g3139)、oncovex、onyx015(ci-1042)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(eloxatin)、帕尼單抗(panitumumab)(abx-egf，vectibix)、培利替尼(pelitinib)(ekb-569)、培美曲塞二鈉(pemetrexed)(alimta)、pd-325901、pf-0337210、pf-2341066、rad-001(everolimus)、rav-12、resveratrol、rexin-g、s-1(ts-1)、塞利西利(seliciclib)、sn-38脂質(zhì)體、葡萄糖酸銻鈉(sodiumstibogluconate)(ssg)、索拉非尼(sorafenib)(nexavar)、su-14813、舒尼替尼(sunitinib)(sutent)、特癌適(temsirolimus)(cci779)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、thalomide、tlk-286(telcyta)、拓樸替康(topotecan)(hycamtin)、曲貝替定(trabectedin)(yondelis)、伐他拉尼(vatalanib)(ptk-787)、伏立諾特(vorinostat)(saha，zolinza)、wx-uk1與zyc300，其中所述活性劑的量和組合抗腫瘤藥的量共同有效治療結(jié)腸直腸癌。令人特別感興趣的本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療需要該治療的人的腎細胞癌的方法，其包括將一定量的本發(fā)明的化合物組合一種或多種(優(yōu)選一種至三種)選自由下列各項組成的組的抗腫瘤劑施用給所述的人：阿西替尼(axitinib)(ag13736)、卡培他濱(capecitabine)(xeloda)、干擾素α、白介素-2、貝伐單抗(bevacizumab)(avastin)、吉西他濱(gemcitabine)(gemzar)、酞胺哌啶酮(thalidomide)、西妥昔單抗(cetuximab)(erbitux)、伐他拉尼(vatalanib)(ptk-787)、舒尼替尼(sunitinib)(sutenttm)、ag-13736、su-11248、tarceva、易瑞沙(iressa)、拉帕替尼(lapatinib)與格列衛(wèi)(gleevec)，其中所述活性劑的量和組合抗腫瘤藥的量共同有效治療腎細胞癌。令人特別感興趣的本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療需要該治療的人的黑色素瘤的方法，其包括將一定量的本發(fā)明的化合物組合一種或多種(優(yōu)選一種至三種)選自由下列各項組成的組的抗腫瘤劑施用給所述的人：干擾素α、白介素-2、替莫唑胺(temozolomide)(temodar)、多西他賽(docetaxel)(taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、氮烯唑胺(dacarbazine)(dtic)、卡氮芥(carmustine)(也稱為bcnu)、順氯氨鉑(cisplatin)、長春花堿(vinblastine)、他莫西芬(tamoxifen)、pd-325,901、阿西替尼(axitinib)(ag13736)、貝伐單抗(bevacizumab)(avastin)、酞胺哌啶酮(thalidomide)、索拉非尼(sorafanib)、伐他拉尼(vatalanib)(ptk-787)、舒尼替尼(sunitinib)(sutenttm)、cpg-7909、ag-13736、易瑞沙、拉帕替尼與格列衛(wèi)，其中所述活性劑的量和組合抗腫瘤藥的量共同有效治療黑色素瘤。令人特別感興趣的本發(fā)明的另一個實施方案涉及用于治療需要該治療的人的肺癌的方法，其包括將一定量的本發(fā)明的化合物組合一種或多種(優(yōu)選一種至三種)選自由下列各項組成的組的抗腫瘤劑施用給所述的人：卡培他濱(capecitabine)(xeloda)、阿西替尼(axitinib)(ag13736)、貝伐單抗(bevacizumab)(avastin)、吉西他濱(gemcitabine)(gemzar)、多西他賽(docetaxel)(taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二鈉(premetrexeddisodium)(alimta)、它賽瓦(tarceva)、易瑞沙、長春瑞濱(vinorelbine)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、長春花堿(vinblastine)、舒尼替尼(sunitinib)(sutenttm)與paraplatin(卡鉑(carboplatin))，其中所述活性劑的量和組合抗腫瘤藥的量共同有效治療肺癌。合成方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)本申請中所提供的示范性程序與本領域技術(shù)人員已知的其修改而制得。此外，形成可用作供制備本申請中所要求保護的化合物的原料的各種各樣的化合物的合成途徑描述在國際申請?zhí)杙ct/ib2013/060682中，以引用方式將其全部內(nèi)容并入本申請。在本申請中所提供的實施例的制備中舉例說明了這些方法與其它的方法。本領域技術(shù)人員會理解原料的選擇與步驟的特定順序，包括，例如，形成內(nèi)酰胺環(huán)，導入或操作在稠合內(nèi)酰胺或其前體上的各種各樣的取代基，以及導入吡啶酮部分，可通過選擇適當?shù)暮铣刹呗远淖儭Ｔ谙铝袑嵤├c表1中提供了合成實施例。表2提供了本發(fā)明的示范性化合物對wtezh2與突變型y641nezh2的ezh2ic50值(μm)。在全部實施例中使用下列縮寫：“ac”意指乙?；?，“aco”或“oac”意指乙酰氧基，“ac2o”意指乙酸酐，“acn”或“mecn”意指乙腈，“aibn”意指偶氮二異丁腈，“boc”、“boc”或“boc”意指n-叔丁氧羰基，“bn”意指芐基，“bpo”意指過氧化二苯甲酰，“bu”意指丁基，“ibu”意指異丁基，“sbu”意指仲丁基，“tbu”意指叔丁基，“tbuok”或“kotbu”意指叔丁醇鉀，“cdi”意指羰基二咪唑，“dce”意指1,2-二氯乙烷，“dcm”(ch2cl2)意指二氯甲烷，“dead”意指偶氮二羧酸二乙酯，“diad”意指偶氮二羧酸二異丙酯，“dipea”或“diea”意指二異丙基乙胺，“dbu”意指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，“dibal-h”意指氫化二異丁基鋁，“dma”意指n,n-二甲基乙酰胺，“dmap”意指4-二甲基氨基吡啶，“dme”意指二甲氧基乙烷，“dmf”意指n,n-二甲基甲酰胺，“dms”意指二甲基硫醚，“dmso”意指二甲亞砜，“dppf”意指(二苯基膦)二茂鐵，“dppp”意指1,3-雙(二苯基膦)丙烷，“et”意指乙基，“etoac”意指乙酸乙酯，“etoh”意指乙醇，“hatu”意指2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲六氟磷酸鹽，“hoac”或“acoh”意指乙酸，“i-pr”或“ipr”意指異丙基，“ipa”意指異丙醇，“khmds”意指六甲基二硅氮烷化鉀(雙(三甲硅烷基)氨化鉀)，“l(fā)ihmds”意指六甲基二硅氮烷化鋰(雙(三甲硅烷基)氨化鋰)，“mcpba”意指間氯過氧苯甲酸，“me”意指甲基，“meoh”意指甲醇，“ms”意指甲磺酸鹽或酯(一般稱為“mesylate”)，“mtbe”意指甲基叔丁醚，“nbs”意指n-溴琥珀酰亞胺，“ncs”意指n-氯琥珀酰亞胺，“nis”意指n-碘琥珀酰亞胺，“nmm”意指n-甲基嗎啉，“nmp”意指1-甲基-2-吡咯烷酮，“ph”意指苯基，“ruphos”意指2-二環(huán)己基膦-2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯，“selectfluor”意指氯甲基-4-氟-1,4-二氮正離子雙環(huán)[2.2.2]辛基雙(四氟硼酸酯)，“tea”意指三乙胺，“tfa”意指三氟乙酸，“tf”意指三氟甲磺酸鹽或酯(一般稱為“triflate”)，“thf”意指四氫呋喃，“tms”意指三甲硅烷基，“tmsa”意指疊氮三甲基硅烷，“tscl”意指甲苯磺酰氯(一般稱為“tosylate”)，“sfc”意指超臨界流體色譜法，“tlc”意指薄層色譜法，“rf”意指比移值，“～”意指大約，“rt”意指室溫，“h”意指小時，“min”意指分鐘，“eq”意指當量。合成中間體的制備化合物d：2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶將ag2o(146g，0.631mol)加到2-羥基-4,6-二甲基吡啶-3-腈(85.0g，0.574mol)與芐基氯(87.0g，0.688mol)的甲苯(800ml)溶液中。于110℃攪拌反應混合物過夜。通過過濾反應混合物并用二氯甲烷清洗固體。真空下濃縮濾液，通過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到白色固體2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-腈(cpda，89g，65％)。44.5gx2批：于0至5℃下將dibal-h(224ml，224mmol，1m的甲苯溶液)逐滴加到經(jīng)攪拌的2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-腈(cpda，44.5g，187mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。讓反應混合物升溫至室溫并攪拌3小時。用1nhcl(200ml)淬滅混合物并將其劇烈攪拌30分鐘。以4nnaoh(20ml)中和反應混合物，過濾二相混合物，以二氯甲烷(500ml)清洗。用二氯甲烷(200ml)萃取水層，以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機層，真空下濃縮。將殘留物通過柱色譜法(石油醚/etoac)純化，得到黃色固體2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲醛(cpdb，70g，78％)。35g×2批：將硼氫化鈉(6.60g，174mmol)分幾次加到0℃的2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-甲醛(cpdb，35.0g，145mmol)的甲醇(1000ml)溶液中。于室溫攪拌反應混合物2小時。真空下濃縮反應混合物，用飽和nahco3水溶液稀釋殘留物。待冒泡停止后，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水溶液。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機層，真空下濃縮，通過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到無色油狀[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲醇(cpdc，43g，61％)。21.5g×2批：于-40℃于n2下將亞硫酰氯(16.0g，133mmol)加到[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲醇(cpdc，21.5g，88.5mmol)的無水二氯甲烷(400ml)溶液中。于-40℃攪拌混合物30分鐘。將反應混合物倒入冰水(300ml)中，用nahco3固體將ph調(diào)整到7至8。分離混合物，用二氯甲烷(300ml)萃取水層。用鹽水(300ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物通過柱色譜法(100：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到白色固體2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(cpdd，27.5g，60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.51-7.49(d，2h)，7.41-7.37(t，2h)，7.34-7.30(t，1h)，6.62(s，1h)，5.45(s，2h)，4.73(s，2h)，2.42(s，3h)，2.37(s，3h)。ms：261.9[m+h]+?；衔飈：2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶將丙二腈(100g，1190mmol)的無水四氫呋喃(30ml)溶液逐滴加到經(jīng)冷卻(-10℃)的氫化鈉(60wt％礦物油分散體，59.9g，1500mmol)的無水四氫呋喃(1200ml)懸浮液中，緩慢添加足以使內(nèi)部溫度維持低于5℃。加完后，于0℃攪拌混合物1.5小時，接著逐滴加入雙乙烯酮(80.1g，1190mmol)，緩慢添加足以使內(nèi)部溫度維持低于0℃。于-10℃攪拌混合物1.5小時，接著用4n鹽酸中和，濃縮以除去揮發(fā)物。將殘留的4n鹽酸(2000ml)懸浮液于回流下攪拌5小時，接著于室溫攪拌過夜。通過抽氣過濾收集所得的白色沉淀物。依序用水(500ml)、乙醇(500ml)與mtbe(300ml)清洗濾餅。干燥固體，得到黃色粉末4-羥基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-腈(cpde，108g，60.3％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.40(br.s.，1h)，11.72(br.s.，1h)，5.82(s，1h)，2.17(s，3h)。將4-羥基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-腈(cpde，91g，610mmol)、磷酰氯(195g，1270mmol)與五氯化磷(265g，1270mmol)的三氯甲烷(1200ml)懸浮液于回流下加熱5小時，得到紅色均勻混合物。于謹慎地攪拌下將混合物倒入水(2000ml)中，接著用28％氫氧化銨水溶液中和。濾出所得的固體沉淀物，依序用二氯甲烷(400ml)與乙醇(500ml)清洗，干燥，得到黃色固體4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-腈(cpdf，78g，76％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.43(br.s.，1h)，6.53(s，1h)，2.28(s，3h)。將4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-腈(cpdf，90g，530mmol)、氧化銀(i)(136g，587mmol)與芐基氯(81.1g，641mmol)的無水甲苯(1500ml)懸浮液于回流下加熱12小時。通過墊過濾混合物，用二氯甲烷(500ml)清洗濾餅。濃縮濾液，得到殘留物(～100g)，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝50：1～30：1)純化，得到淺黃色固體2-(芐氧基)-4-氯-6-甲基煙堿甲腈(cpdg，70g，51％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.49-7.47(m，2h)，7.40-7.33(m，3h)，6.91(s，1h)，5.05(s，2h)，2.50(s，3h)。于室溫將乙酸銫(156.0g，812mmol)加到經(jīng)攪拌的2-(芐氧基)-4-氯-6-甲基煙堿甲腈(cpdg，70g，270.58mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中。于80℃攪拌所得的混合物40小時。以乙酸乙酯(500ml)稀釋混合物，用鹽水(3×400ml)清洗。以硫酸鈉干燥有機相，過濾，濃縮，得到殘留物(～50g)，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝10：1～3：1)純化，得到淺黃色固體2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙堿甲腈(cpdh，31g，48％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.28(br.s.，1h)，7.51-6.98(m，5h)，6.50(s，1h)，5.41(s，2h)，2.34(s，3h)。ms226.8[m+na]+。于室溫將碳酸鉀(34.5g，250mmol)加到2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙堿甲腈(cpdh，20.0g，83mmol)與氯二氟乙酸鈉(25.4g，166mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(200ml)懸浮液中。加熱所得的混合物至100℃維持10分鐘。用乙酸乙酯(300ml)稀釋反應混合物，以飽和nh4cl水溶液(3×400ml)與鹽水(3×400ml)清洗。用乙酸乙酯(400ml)反萃取水層。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機層，過濾，濃縮，得到殘留物(18g)，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝50：1～20：1)純化，得到淺黃色固體2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基煙堿甲腈(cpdi，16.3g，67％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.49-7.46(m，2h)，7.40-7.33(m，3h)，6.69(t，j＝71hz，1h)，6.67(s，1h)，5.51(s，2h)，2.52(s，3h)。于0℃于氮氣下將氫化二異丁基鋁(1.0m的甲苯溶液，72ml，72mmol)逐滴加到2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基煙堿甲腈(cpdi，11g，38mmol)的無水二氯甲烷(250ml)溶液中。加完后，于室溫攪拌混合物2.5小時。用1m鹽酸將混合物酸化至ph～5。于室溫攪拌2小時，以4.0mnaoh水溶液中和混合物。通過墊過濾混合物，用二氯甲烷(300ml)清洗濾餅。以二氯甲烷(2×500ml)萃取濾液。用鹽水(800ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘留物(13.4g)，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝30：1～10：1)純化，得到淺黃色固體2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基煙堿醛(cpdj，6g，50％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.40(s，1h)，7.49-7.48(m，2h)，7.40-7.31(m，3h)，6.68(t，j＝72hz，1h)，6.62(s，1h)，5.53(s，2h)，2.50(s，3h)。于0℃將硼氫化鈉(1.86g，49.16mmol)分幾次加到2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基煙堿醛(cpdj，12g，41mmol)的甲醇(120ml)溶液中。加完后，于室溫攪拌混合物2小時。以飽和nh4cl水溶液(50ml)終止反應，接著用乙酸乙酯(500ml)與水(100ml)稀釋，以乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用鹽水(300ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘留物(～13.1g)，通過柱色譜法(硅膠，石油醚：etoac＝6：1)純化，得到白色固體(2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(cpdk，11.7g，97％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.52-7.46(m，2h)，7.44-7.33(m，3h)，6.60(t，j＝73hz，1h)，6.55(s，1h)，5.46(s，2h)，2.46(s，3h)。于-20℃將亞硫酰氯(3.67g，30.9mmol)逐滴加到(2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(cpdk，7.6g，26mmol)的無水二氯甲烷(120ml)溶液中。于-20℃攪拌混合物1小時，接著倒入水(50ml)中，以飽和nahco3水溶液中和。用二氯甲烷(2×90ml)萃取水相。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，過濾，濃縮，得到殘留物(～6.1g)，通過硅膠色譜法(石油醚/etoac＝6：1)純化，得到白色固體標題化合物，即2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶(cpdl，5.7g，71％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.50(d，j＝7.2，2h)，7.41-7.33(m，3h)，6.64(t，j＝73hz，1h),.6.56(s，1h)，5.48(s，2h)，4.69(s，2h)，2.47(s，3h)。ms：314[m+h]+?；衔飐：2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮于110℃于氮氣氛下將3-氯-2-甲基苯甲酸(100g，0.58mol)、n-氯琥珀酰亞胺(90g，0.67mol)、乙酸鈀(ii)(14.7g，65.7mmol)與n,n-二甲基甲酰胺(1l)混合物攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入碳酸銫(378g，1.16mol)與碘乙烷(317g，2.03mol)，于室溫繼續(xù)攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水(1l)與甲基叔丁醚(800ml)混合物中。過濾收集固體，將各層分開。用甲基叔丁醚(600ml)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(1.2l)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物通過硅膠色譜法(用50：1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到黃色油狀3,6-二氯-2-甲基苯甲酸乙酯(cpdn，110g，～80％純度，80％收率)。將3,6-二氯-2-甲基苯甲酸乙酯(cpdn，120g，0.52mol)與n-溴琥珀酰亞胺(147g，0.82mol)的三氯甲烷(1l)溶液用偶氮二異丁腈(25.3g，0.15mol)處理，使混合物于回流下過夜。冷卻至室溫后，用二氯甲烷(800ml)稀釋混合物，以水(1.2l)清洗。用二氯甲烷(800ml)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(1.5l)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮，得到2-(溴甲基)-3,6-二氯苯甲酸乙酯(cpdo，160g，100％收率)，該化合物在未進一步純化的情況下使用。于室溫將氰化鈉(75.12g，1.53mol)的水(300ml)溶液逐滴加到2-(溴甲基)-3,6-二氯苯甲酸乙酯(cpdo，320g，1.03mol)的二甲亞砜(2.4l)溶液中。于室溫攪拌混合物1.5小時。將反應混合物倒入水(4l)與甲基叔丁醚(2l)混合物中，將各層分開。用水(2l)與飽和氯化鈉水溶液(2l)清洗有機層，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物通過硅膠色譜法(用30：1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到黃色油狀3,6-二氯-2-(氰甲基)苯甲酸乙酯(cpdp，150g，～75％純度，47％收率)。將六水合氯化鈷(ii)(166g，0.70mol)加到室溫的3,6-二氯-2-(氰甲基)苯甲酸乙酯(cpdp，90g，0.35mol)的乙醇(1.5l)溶液中，冷卻所得的反應混合物至0℃。將硼氫化鈉(66.3g，1.74mol)分幾次加入。于室溫攪拌混合物1小時，接著于回流下過夜。將所得的懸浮液過濾，真空下濃縮濾液。將濾餅中的固體于乙酸乙酯(600ml)中攪拌，接著過濾。重復此步驟。將經(jīng)合并的濾液加到原來的濾液殘留物中，用水(800ml)與飽和氯化鈉水溶液(800ml)清洗此有機溶液，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮，得到灰白色固體5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdq，29.3g，39％收率)。于60℃將n-溴琥珀酰亞胺(49.7g，0.279mol)分幾次加到5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdq，40g，0.186mol)的濃硫酸(200ml)溶液中。于60℃繼續(xù)攪拌2小時，接著加入n-溴琥珀酰亞胺(5g，28mmol)。于60℃攪拌1小時，將混合物倒入冰水(500ml)中，接著以二氯甲烷(3×500ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(800ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物于乙酸乙酯(40ml)與石油醚(20ml)中攪拌，過濾收集所得的固體，以真空干燥，得到灰白色固體7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdr，41g，75％收率)。于氮氣氛下將叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1.0m，190ml，0.19mol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdr，47g，0.16mol)的無水n,n-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中。于0℃繼續(xù)攪拌5分鐘，接著將2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(cpdd，40.2g，0.15mol)一次全部加入。于0℃攪拌10分鐘后，用濃乙酸(2ml)處理混合物并倒入甲基叔丁醚(600ml)中。用水(800ml)與飽和氯化鈉水溶液(800ml)清洗有機溶液，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物通過硅膠色譜法(用30：1至20：1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到灰白色固體2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，50g，64％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.08(s，1h)，7.45-7.43(m，2h)，7.32-7.29(m，3h)，6.76(s，1h)，5.38(s，2h)，4.71(s，2h)，3.24(t，j＝6hz，2h)，2.72(t，j＝6hz，2h)，2.36(s，3h)，2.31(s，3h)。ms：521[m+h]+?；衔飔：2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯將2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，1.0g，1.9222mmol)、1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-甲氧基乙烯(1.09g，5.77mmol)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(98.2mg，0.192mmol)、氟化鋰(299mg，11.5mmol)與無水n,n-二甲基甲酰胺(18ml)混合物用氮氣除氣10分鐘。在微波反應器中于100℃加熱混合物3小時。將水(20ml)加入反應混合物中，接著用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。用鹽水(4×50ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將粗制品通過硅膠色譜法(石油醚/etoac＝3：1，rf～0.45)純化，得到淺黃色固體2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(cpdt，600mg，60.8％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(d，j＝6.8hz，2h)，7.37-7.30(m，4h)，6.62(s，1h)，5.42(s，2h)，4.87(s，2h)，3.80(s，2h)，3.72(s，3h)，3.28(t，j＝6.4hz，2h)，2.73(t，j＝6.4hz，2h)，2.42(s，3h)，2.32(s，3h)。ms：535.0[m+na]+?；衔飖：2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-重氮乙酸甲酯將1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22ml，1.47mmol)加到2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(500mg，0.974mmol)與4-乙?；被交酋／B氮(281mg，1.17mmol)的無水乙腈(8ml)溶液中。于室溫攪拌所得的反應混合物3小時。除去溶劑后，將所得的殘留物通過硅膠柱色譜法(用0至40％etoac/庚烷的梯度洗脫)純化，得到泡沫狀固體2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-重氮乙酸甲酯(cpdu，454mg，86％收率)。lcms：511.10/512.10(m-n2)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.64(s，1h)，7.44(d，j＝6.60hz，2h)，7.29-7.39(m，3h)，6.63(s，1h)，5.47(s，2h)，4.89(s，2h)，3.86(s，3h)，3.30(t，j＝5.99hz，2h)，2.74-2.86(m，2h)，2.43(s，3h)，2.36(s，3h)?；衔飛：2-(2-((2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯將叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1.0m，3.2ml，3.2mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdr，750mg，2.54mmol)的無水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。于0℃攪拌混合物15分鐘，接著逐滴加入2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶(cpdl，798mg，2.54mmol)的無水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。于0℃攪拌30分鐘后，用水(30ml)終止反應，以乙酸乙酯(3×15ml)萃取。依序用水(2×20ml)與鹽水(20ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝7：1)純化，得到淺黃色固體2-((2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdv，0.97g，67％)。將2-((2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdv，500mg，0.874mmol)、1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-1-甲氧基乙烯(494mg，2.62mmol)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(67mg，0.313mmol)、氟化鋰(136mg，5.24mmol)與無水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)混合物用氮氣除氣10分鐘，接著在微波反應器中于100℃加熱3小時。冷卻后，用水(30ml)稀釋混合物，以乙酸乙酯(4×20ml)萃取。用水(3×15ml)與鹽水(15ml)清洗經(jīng)合并的有機層，干燥與濃縮。將殘留物通過制備型tlc(硅膠，石油醚/etoac＝2：1，rf～0.35)純化，得到白色固體2-(2-((2-(芐氧基)-4-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(cpdw，175mg，35.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.41(m，2h)，7.37(s，1h)，7.29-7.27(m，3h)，6.66(t，j＝72hz，1h)，6.62(s，1h)，5.45(s，2h)，4.82(s，2h)，3.80(s，2h)，3.72(s，3h)，3.26(t，j＝6.0hz，2h)，2.73(t，j＝6.4hz，2h)，2.46(s，3h)。化合物z：2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮將7-氨基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(1.01g，6.23mmol)與n-氯琥珀酰亞胺(832mg，6.23mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加熱至55℃維持5小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3x)萃取。濃縮經(jīng)合并的乙酸乙酯層，以高度真空除去殘留的dmf過夜。將所得的深色油狀物于硅膠(biotagesnap，50g，庚烷中50至100％乙酸乙酯的梯度)上純化，得到白色固體7-氨基-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdx，0.539g，44％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.87(br.s.，1h)，6.96(d，j＝8.19hz，1h)，6.87(d，j＝8.19hz，1h)，5.32(s，2h)，3.20(dt，j＝3.79，6.17hz，2h)，2.69(t，j＝6.24hz，2h)；ms197[m+h]+。于60℃攪拌溴化銅(i)(1.04g，7.28mmol)的乙腈(20ml)懸浮液10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(0.348ml，2.91mmol)，接著將7-氨基-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdx，0.477g，2.43mmol)一次全部加入。于60℃攪拌反應混合物1小時。冷卻至室溫后，加入飽和nh4cl水溶液與etoac，將二相混合物劇烈攪拌20分鐘。將各層分開，濃縮有機層，將殘留物于硅膠(biotagesnap，10g，hp-sil，庚烷中40至100％乙酸乙酯的梯度)上純化，得到黃色固體7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdy，0.287g，45％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.70(d，j＝8.07hz，1h)，7.03(d，j＝8.07hz，1h)，6.14(br.s.，1h)，3.43-3.57(m，2h)，2.95(t，j＝6.36hz，2h)；ms260，262[m+h]+。將叔丁醇鉀(1.3ml，1.3mmol，1.0m的thf溶液)加到經(jīng)冷卻(0℃)的7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdy，0.287g，1.10mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。5分鐘后，將2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(cpdd，0.311g，1.19mmol)一次全部加入。攪拌混合物30分鐘，接著以乙酸(3滴)終止反應，用mtbe稀釋，用水(2x)清洗。濃縮有機層，將所得的油狀物于硅膠(biotagesnap，10g，庚烷中0至25％乙酸乙酯的梯度)上純化，得到透明膠體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdz，0.387g，72％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.61(d，j＝8.07hz，1h)，7.42-7.47(m，2h)，7.28-7.38(m，3h)，6.89(d，j＝8.07hz，1h)，6.63(s，1h)，5.43(s，2h)，4.90(s，2h)，3.22-3.29(m，2h)，2.60-2.66(m，2h)，2.42(s，3h)，2.34(s，3h)；ms485，487[m+h]+?；衔飂f：2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-8-氯-7-碘-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮于下列條件下平行進行二批次，接著將它們合并以供后處理與純化：將乙二酰氯(14.5g，9.97ml，114mmol)與dmf(150mg，2.05mmol)加到室溫(15至20℃)的2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸(25.0g，100.2mmol)的無水thf(300ml)溶液中，開始產(chǎn)生氣體。于室溫攪拌混合物2小時，直到tlc顯示起始的酸完全耗盡為止。冷卻混合物至0℃，將28wt％氫氧化銨水溶液(154ml)一次全部加入，導致內(nèi)部溫度上升到40℃。除去冷卻浴，于室溫劇烈攪拌溶液1小時。將二批混合，用水(500ml)稀釋，以乙酸乙酯(2×1000ml)萃取。用水(2×500ml)、1n鹽酸(500ml)與鹽水(500ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，接著以無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色固體粗制品(～50g)。粗制品從5/1石油醚/乙酸乙酯(200ml×2)結(jié)晶出來，干燥，得到白色固體2-(2-溴-5-氯苯基)乙酰胺(cpdaa，44.0g，二批共88％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.52(d，j＝8.8hz，1h)，7.37(d，j＝2.8hz，1h)，7.16(dd，j＝2.8，8.8hz，1h)，5.67(brs，1h)，5.50(brs，1h)，3.70(s，2h)。于下列條件下平行進行二批次，接著將它們合并以供純化：將硼烷-thf復合物(1.0m的thf溶液，400ml，400mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的2-(2-溴-5-氯苯基)乙酰胺(cpdaa，22.0g，88.5mmol)的無水thf(300ml)懸浮液中。將所得的透明溶液加熱至80℃維持2小時，接著冷卻至0℃。依序加入水(45ml)與濃鹽酸(120ml)淬滅混合物，導致大量氣體產(chǎn)生。于10至15℃繼續(xù)攪拌16小時，濃縮混合物以除去thf。冷卻含水殘留物至0℃，接著加入12n氫氧化鈉水溶液使ph上升到11。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取經(jīng)堿化的溶液。用鹽水(500ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色油狀粗制品(～25g)。將二批～25g的粗制品混合，以4nhcl/meoh(500ml)處理，于10至15℃攪拌16小時。濃縮混合物，將殘留物于乙酸乙酯(500ml)中攪拌30分鐘。過濾收集所得的白色固體，用乙酸乙酯(3×100ml)清洗濾餅。以水(500ml)溶解固體，過濾以除去不溶物，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取濾液。以naoh固體將水層堿化成ph10，接著用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。用鹽水(500ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到無色油狀2-(2-溴-5-氯苯基)乙-1-胺(cpdbb，30.0g，二批共72％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.23(d，j＝2.4hz，1h)，7.07(dd，j＝2.4，8.4hz，1h)，2.98(t，j＝6.8hz，2h)，2.86(t，j＝6.8hz，2h)，1.28(m，2h)。將氯甲酸4-硝基苯酯(25.5g，127mmol)加到經(jīng)冷卻(0℃)的2-(2-溴-5-氯苯基)乙-1-胺(cpdbb，28.0g，119mmol)與碳酸鈉(32.3g，304mmol)的無水1,2-二氯乙烷(600ml)懸浮液中。于0℃攪拌混合物30分鐘，接著于10至15℃攪拌16小時。用水(1000ml)稀釋溶液，以二氯甲烷(3×1000ml)萃取。用水(1000ml)與鹽水(1000ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以無水硫酸鈉干燥，濃縮。黃色固體粗制品(～55g)從5/1石油醚/etoac(100ml×2)結(jié)晶出來，得到白色固體(2-溴-5-氯苯乙基)氨甲酸4-硝基苯酯(cpdcc，40.0g，84％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.25(d，j＝9.2hz，2h)，7.51(d，j＝8.4hz，1h)，7.31(m，3h)，7.13(dd，j＝2.0，8.4hz，1h)，5.22(brs，1h)，3.57(t，j＝6.8hz，2h)，3.05(t，j＝6.8hz，2h)。將三氟甲磺酸(150g，1000mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的(2-溴-5-氯苯乙基)氨甲酸4-硝基苯酯(cpdcc，40.0g，100mmol)的無水1,2-二氯乙烷(300ml)懸浮液中。在加料期間固體逐步溶解，得到黃色透明溶液。于0℃攪拌混合物10分鐘，接著于60至70℃加熱3小時。將所得的棕色溶液倒入冰水(1000ml)中，攪拌到冰全部融化為止。將各層分開，以二氯甲烷(2×1000ml)萃取水層。用2n氫氧化鈉水溶液(3×500ml)、水(500ml)與鹽水(500ml)清洗經(jīng)合并的有機層，接著以無水硫酸鈉干燥，濃縮。棕色固體粗制品(～30g)從2/1石油醚/乙酸乙酯(150ml×2)結(jié)晶出來，得到棕色固體5-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpddd，20.7g，80％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.25(brs，1h)，7.72(d，j＝8.4hz，1h)，7.35(d，j＝8.4hz，1h)，3.12(t，j＝4.4hz，2h)，2.95(t，j＝6.2hz，2h)。將n-碘琥珀酰亞胺(53.7g，239mmol)加到經(jīng)冷卻(0℃)的5-溴-8-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpddd，20.7g，79.6mmol)的98％w/w濃硫酸(300ml)溶液中。于10至15℃將所得的棕色懸浮液攪拌16小時，接著倒入冰水(1000ml)中，攪拌到冰全部融化為止。用乙酸乙酯(3×1000ml)萃取所得的含水懸浮液。用飽和nahso3水溶液(2×500ml)、2n氫氧化鈉水溶液(2×500ml)與鹽水(500ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，接著以無水硫酸鈉干燥，濃縮。黃色固體粗制品(～30g)從1/1石油醚/乙酸乙酯(100ml×2)結(jié)晶出來，得到灰白色固體5-溴-8-氯-7-碘-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdee，23.0g，75％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.35(br.s，1h)，8.33(s，1h)，3.30-3.25(2h，m)，2.89(t，j＝6.0hz，2h)。ms：386[m+h]+。將叔丁醇鉀(1.0m的thf溶液，7.30ml，7.30mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的5-溴-8-氯-7-碘-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdee，2.35g，6.08mmol)的無水dmf(30ml)懸浮液中。于0℃攪拌混合物30分鐘，接著加入2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(cpdd，1.75g，6.69mmol)的無水dmf(10ml)溶液，于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配萃取。用水(1×100ml)與鹽水(1×100ml)清洗有機相，以硫酸鈉干燥，濃縮到干，通過硅膠色譜法(用庚烷中0至40％乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，得到膠體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-溴-8-氯-7-碘-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdff，2.95g，79％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δppm8.11(s，1h)，7.40-7.47(m，2h)，7.27-7.37(m，3h)，6.62(s，1h)，5.42(s，2h)，4.85(s，2h)，3.25(t，j＝6.24hz，2h)，2.68(t，j＝6.24hz，2h)，2.41(s，3h)，2.32(s，3h)。ms：611，613[m+h]+?；衔飇k：2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶將芐基溴(19.1g，112mmol)加到室溫的2,4-二羥基-6-甲基煙酸乙酯(20.0g，101.4mmol)與碳酸銀(15.4g，55.8mmol)的thf(100ml)溶液中，接著加熱混合物至60℃維持18小時。冷卻至室溫后，通過墊過濾懸浮液，濃縮濾液，通過硅膠色譜法(用庚烷中的5％乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色固體2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙酸乙酯(cpdgg，18g，62％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.14(s，1h)，7.40-7.44(m，2h)，7.36(t，j＝7.34hz，2h)，7.27-7.33(m，1h)，6.44(s，1h)，5.35(s，2h)，4.23(q，j＝7.13hz，2h)，2.30(s，3h)，1.22(t，j＝7.09hz，3h)。ms：288[m+h]+于室溫將2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙酸乙酯(cpdgg，18.0g，62.6mmol)與碳酸鉀(9.52g，68.9mmol)的dmf(50ml)溶液攪拌10分鐘，接著加入碘甲烷(9.98g，68.9mmol)，于室溫繼續(xù)攪拌18小時。將混合物分配在水和乙酸乙酯之間。用飽和nacl水溶液清洗有機萃取物，以硫酸鈉干燥，濃縮。將殘留物通過硅膠色譜法(用庚烷中的0至35％乙酸乙酯洗脫)純化，得到無色油狀2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基煙酸乙酯(cpdhh，16.7g，89％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.33-7.42(m，4h)，7.26-7.33(m，1h)，6.75(s，1h)，5.36(s，2h)，4.22(q，j＝7.13hz，2h)，3.83(s，3h)，2.39(s，3h)，1.20(t，j＝7.09hz，3h)。)。ms：302[m+h]+。將2.0m氫化鋁鋰的thf溶液逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基煙酸乙酯(cpdhh，16.7g，55.4mmol)的thf(100ml)溶液中。加完后，于攪拌18小時下讓溶液逐漸升溫至室溫。用thf(200ml)稀釋混合物，冷卻至0℃，依序逐滴加入水(3.4ml)、15％氫氧化鈉水溶液與水(10.2ml)終止反應。于室溫將所得的漿料攪拌2小時，接著通過墊過濾。濃縮濾液，得到無色油狀(2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(cpdjj，14g，97％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.46(d，j＝7.09hz，2h)，7.36(t，j＝7.40hz，2h)，7.25-7.33(m，1h)，6.63(s，1h)，5.35(s，2h)，4.37-4.46(m，3h)，3.82(s，3h)，2.35(s，3h)。ms：260[m+h]+。將亞硫酰氯(6.57g，54.7mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的(2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(cpdjj，13.5g，52.1mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中，形成固體沉淀物。把漿料于冷卻浴中攪拌30分鐘，接著加水以溶解固體。將各相分開，用飽和nacl水溶液清洗有機層，以硫酸鈉干燥，濃縮到干。用庚烷溶解殘留物，濃縮到干，得到白色固體2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶(cpdkk，13.9g，95％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.47(d，j＝7.34hz，2h)，7.38(t，j＝7.40hz，2h)，7.27-7.34(m，1h)，6.71(s，1h)，5.40(s，2h)，4.66(s，2h)，3.89(s，3h)，2.38(s，3h)。ms：260[m+h]+。化合物rr：8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮費時1小時將硼烷-二甲基硫醚復合物(28.0g，35.0ml，369mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的5-氯-2-甲基苯甲酸(20.0g，117mmol)的無水2-甲基四氫呋喃(200ml)溶液中，加料速度慢到足夠維持內(nèi)部溫度低于10℃。觀察到氣體放出與一些沉淀物形成。加完后，除去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌過夜。謹慎地加入甲醇(50ml)終止反應。濃縮溶液到干，將殘留物用乙醚(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液分配萃取。用鹽水(200ml)清洗有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到油狀2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙酸乙酯(cpdll，18.4g，100％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36(d，j＝2.08hz，1h)，7.13-7.19(m，1h)，7.04-7.11(m，1h)，4.63(s，2h)，2.27(s，3h)，2.12(s，1h)。將2-(芐氧基)-4-羥基-6-甲基煙酸乙酯(cpdll，18.0g，115mmol)的無水甲苯(300ml)溶液冷卻至內(nèi)部溫度低于10℃。逐滴加入亞硫酰氯(21.3g，179mmol)，緩慢添加足以使內(nèi)部溫度維持低于10℃。于此溫度攪拌混合物30分鐘，接著除去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌5小時。濃縮溶液以除去揮發(fā)物，將殘留物用乙酸乙酯(200ml)和碳酸氫鈉(200ml)分配萃取。用鹽水(200ml)清洗有機相，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到油狀4-氯-2-(氯甲基)-1-甲苯(cpdmm，17.5g，87％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.33(d，j＝2.20hz，1h)，7.20-7.25(m，1h)，7.14(d，j＝8.07hz，1h)，4.55(s，2h)，2.39(s，3h)。將氰化鈉固體(5.88g，120mmol)一次全部加到4-氯-2-(氯甲基)-1-甲苯(cpdmm，17.5g，100mmol)的dmso(200.0ml)與水(50.0ml)溶液中。反應稍微放熱且反應混合物的內(nèi)部溫度上升至43℃。繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)分配萃取。用碳酸氫鈉(300ml)與鹽水(300ml)清洗有機相，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到油狀2-(5-氯-2-甲苯基)乙腈(cpdnn，16.1g，97％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝1.96hz，1h)，7.21-7.26(m，1h)，7.13-7.17(m，1h)，3.64(s，2h)，2.32(s，3h)。將硼烷-二甲基硫醚復合物(22.3g，293mmol，26.0ml)逐滴加到2-(5-氯-2-甲苯基)乙腈(cpdnn，16.0g，96.6mmol)的2-甲基四氫呋喃(150ml)溶液中，導致氣體放出。加完后，將混合物于回流下加熱5小時。冷卻至室溫后，加入甲醇終止反應直到不再產(chǎn)生氣泡為止。濃縮溶液到干。用甲醇溶解殘留物，以4mhcl/二烷溶液(100ml)處理以分解硼復合物。濃縮溶液到干。用最少量的甲醇(～20ml)溶解白色固體殘留物，加入乙酸乙酯(～200ml)，劇烈攪拌混合物直到黏稠糊料形成。過濾收集固體，用乙酸乙酯清洗，干燥，得到白色固體鹽酸2-(5-氯-2-甲苯基)乙-1-胺(cpdoo，9.5g，48％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.24(br.s.，3h)，7.26(s，1h)，7.20(d，j＝1.34hz，2h)，2.84-3.02(m，4h)，2.27(s，3h)。ms：170[m+h]+。將經(jīng)冷卻(0℃)的鹽酸2-(5-氯-2-甲苯基)乙胺(cpdoo，8.41g，40.8mmol)的dmf(200ml)溶液與三乙胺(10.3g，102mmol)攪拌10分鐘，接著將氯甲酸4-硝基苯酯固體(8.14g，38.8mmol)一次全部加入。黏稠糊料形成，反應混合物變成淺黃色。于0℃繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)分配萃取。用水(200ml)、10％碳酸鈉(200ml)與鹽水(200ml)清洗有機相，接著以硫酸鈉干燥，濃縮，得到固體(5-氯-2-甲基苯乙基)氨甲酸4-硝基苯酯(cpdpp，9.94g，73％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.18-8.29(m，2h)，7.24-7.32(m，2h)，7.11-7.17(m，3h)，5.28(br.s.，1h)，3.45-3.53(m，2h)，2.85-2.92(m，2h)，2.32(s，3h)。用新開的三氟甲磺酸(45.8g，305mmol，27.0ml)處理經(jīng)冷卻(0℃)的(5-氯-2-甲基苯乙基)氨甲酸4-硝基苯酯(cpdpp，9.94g，29.7mmol)的無水1,2-二氯乙烷(120ml)懸浮液，于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。接著加熱反應混合物至70℃維持3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物謹慎地倒入冰水(200ml)中，攪拌到冰全部融化為止。用二氯甲烷(2×200ml)萃取二相混合物。以2m碳酸鈉(200ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物。用二氯甲烷(200ml)反萃取水相。將二氯甲烷萃取物混合，以硫酸鈉干燥，濃縮，得到固體8-氯-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdqq，4.17g，72％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.15-7.22(m，1h)，7.08(d，j＝13.69hz，1h)，6.46(br.s.，1h)，3.43-3.51(m，2h)，2.88(t，j＝6.17hz，2h)，2.28(s，3h)。ms：196[m+h]+。將含有8-氯-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdqq，6.0g，30.7mmol)的燒瓶于冰浴中冷卻。加入濃硫酸(125.0ml)，于0℃攪拌混合物30分鐘。將n-碘琥珀酰亞胺固體(20.7g，92.0mmol)一次全部加入，于0℃攪拌混合物3小時。將溶液謹慎地倒入冰水(300ml)中，導致沉淀物形成。用乙酸乙酯(300ml)萃取懸浮液。有機相與水相皆含有沉淀物。以10％na2s2o3(300ml)清洗有機相除去過量的碘，用乙酸乙酯(200ml)萃取水層。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，濃縮到干。將固體殘留物于甲醇(100ml)中攪拌。過濾收集不溶物，讓白色固體沉淀物(～14g)于二硫化碳(100ml)中漿化。過濾收集固體，用二硫化碳清洗，以真空干燥，得到固體8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdrr，8.57g，87％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.15(br.s.，1h)，7.94(s，1h)，3.26(td，j＝6.17，4.03hz，2h)，2.75(t，j＝6.24hz，2h)，2.22(s，3h)。ms；321[m＝h]+?；衔飐s：2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮用1.0m叔丁醇鉀的thf溶液(65.5ml，65.5mmol)處理室溫的7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdr，14.9g，50.4mmol)的乙酸乙酯(300ml)懸浮液，導致固體溶解。幾分鐘后，沉淀物開始形成。加入2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶(cpdkk，14.0g，50.4mmol)，將所得的懸浮液于75℃加熱4小時。冷卻至室溫后，用水(2x)與飽和nacl水溶液清洗混合物，濃縮，殘留物從乙酸乙酯結(jié)晶出來，得到白色固體2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdss，21.96g，81％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(s，1h)，7.34-7.40(m，2h)，7.18-7.25(m，3h)，6.70(s，1h)，5.36(s，2h)，4.68(s，2h)，3.83(s，3h)，3.16(t，j＝6.17hz，2h)，2.71(t，j＝6.17hz，2h)，2.38(s，3h)。ms：535，537[m+h]+?；衔飔t：2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮將叔丁醇鉀固體(796mg，7.09mmol)分幾次加到經(jīng)冷卻(0℃)的8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdrr，1.52g，4.73mmol)的無水dmf(20ml)溶液中。于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，接著逐滴加入2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(cpdd，1.18g，4.49mmol)的無水dmf(5ml)溶液。于0℃攪拌20分鐘，將混合物倒入冰水(50ml)中，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。用鹽水(4×50ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將黃色固體粗制品(～2.4g)通過硅膠色譜法(用5/1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到灰白色固體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdtt，1.7g，66％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.76(s，1h)，7.45(d，j＝7.2hz，2h)，7.36-7.30(m，3h)，6.62(s，1h)，5.42(s，2h)，4.88(s，2h)，3.24(t，j＝6.2hz，2h)，2.50(t，j＝6hz，2h)，2.42(s，3h)，2.32(s，3h)，2.13(s，3h)。ms：547[m+h]+?；衔飖u：2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮將叔丁醇鉀固體(1.68g，14.9mmol)分幾次加到經(jīng)冷卻(0℃)的8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdrr，3.2g，9.95mmol)的無水dmf(50ml)溶液中。于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，接著逐滴加入2-(芐氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶(cpdkk，2.63g，14.9mmol)的無水dmf(50ml)溶液。于0℃攪拌30分鐘后，將混合物倒入冰水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用鹽水(4×100ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將黃色固體粗制品(～5g)通過硅膠色譜法(用石油醚中的20至50％乙酸乙酯洗脫)純化。將所得的產(chǎn)物用二氯甲烷(10ml)溶解，加到石油醚(30ml)中，于室溫攪拌到沉淀物形成為止(30分)。過濾收集沉淀物，干燥成白色固體。沉淀物的tlc顯示仍有雜質(zhì)，所以通過硅膠色譜法(用二氯甲烷中的0至10％甲醇洗脫)再次純化，得到白色固體2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpduu，2.8g，50％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.75(s，1h)，7.42-7.40(m，2h)，7.29-7.27(m，1h)，7.25-7.22(m，2h)，6.38(s，1h)，5.42(s，2h)，4.87(s，2h)，3.83(s，3h)，3.14(t，j＝6.2hz，2h)，2.50(t，j＝6.2hz，2h)，2.44(s，3h)，2.13(s，3h)。ms：563[m+h]+。實施例通用方法與代表性實施例方法a實施例1：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(3r)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例2：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r＊)-2-羥基-1-[(3s＊)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例3：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1s＊)-2-羥基-1-[(3r＊)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例4：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1s)-2-羥基-1-[(3s)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮用氫化鈉(60wt％礦物油分散體，125mg，3.12mmol)處理經(jīng)冷卻(0℃)的2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(cpdt，800mg，0.487mmol)的無水n,n-二甲基甲酰胺(70ml)溶液，接著于10℃攪拌15分鐘。再次冷卻混合物至0℃并加入3-碘四氫呋喃(463mg，2.34mmol)。于室溫攪拌12小時后，加入冰乙酸(2滴)與水(10ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。用鹽水(10ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，濃縮，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝5：1～1：1)純化，得到白色固體2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸(1a，500mg，56.3％)；以及黃色固體2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯(1b，150mg，16.5％)。于室溫將2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸(1a，650mg，1.14mmol)、碳酸鉀(315mg，2.28mmol)與碘甲烷(324mg，2.28mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液攪拌12小時。用水(20ml)與乙酸乙酯(50ml)稀釋混合物。將有機層分離出，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水層。將有機層合并，用鹽水(3×10ml)清洗，以硫酸鈉干燥，過濾，真空下濃縮，得到粗制品，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝1：1)純化，得到白色固體2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯(1b，600mg，90.1％)。將硼氫化鋰(28mg，1.29mmol)一次全部加到室溫的2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙酸甲酯(1b，250mg，0.428mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中。于60℃將所得的混合物加熱2小時。用水(5ml)淬滅混合物，接著用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將有機層合并，用鹽水(5ml)清洗，以硫酸鈉干燥，過濾，真空下濃縮，得到粗制品，通過制備型tlc(石油醚/etoac＝1：1)純化，得到白色固體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(4種立體異構(gòu)體的混合物，160mg，67.2％)。將所合并的各批次(共500mg)的此立體異構(gòu)體混合物通過制備型手性sfc(chiralpakad，250x30毫米i.d.，5μm，流動相35％etohnh3h2o，流速50毫升/分鐘)分離，得到白色固體經(jīng)分離的異構(gòu)體1c(峰1，80mg，15.9％)、2c(峰2，90mg，17.9％)、3c(峰3，110mg，21.9％)與4c(峰4，100mg，19.9％)。此階段未測定各異構(gòu)體的絕對立體化學。于35℃將2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮立體異構(gòu)體1c(80mg，0.144mmol)的二氯甲烷(3ml)與三氟乙酸(3ml)溶液攪拌5小時，接著蒸發(fā)到干。取殘留物置于甲醇(10ml)中，冷卻至10℃，加入碳酸鉀(99.5mg，0.720mmol)。于10℃攪拌30分鐘，過濾反應混合物，用二氯甲烷/甲醇(10：1，10ml)清洗過濾墊。真空下濃縮濾液，將殘留物通過制備型tlc(ch2cl2/meoh＝10：1，ch2cl2/meoh＝10：1中rf＝0.4)純化，得到白色固體實施例1(38mg，57％)。通過相同的程序，立體異構(gòu)體2c(90mg，0.162mmol)得到白色固體實施例2(44mg，59％)；立體異構(gòu)體3c(110mg，0.198mmol)得到白色固體實施例3(61mg，66％)；以及立體異構(gòu)體4c(100mg，0.18mmol)得到白色固體實施例4(35mg，41％)。實施例4的小分子x射線晶體結(jié)構(gòu)顯示其具有絕對(s,s)立體化學。由于1hnmr光譜與實施例4的相同，實施例1屬于絕對(r,r)立體化學。實施例2與實施例3的1hnmr光譜彼此相同，且與實施例4的明顯不同，表明它們?yōu)?r,s)與(s,r)立體異構(gòu)體，盡管各自的絕對構(gòu)型未測定。實施例1：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(3r)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(基于對映異構(gòu)體混合物的晶體結(jié)構(gòu)所指定的絕對立體化學)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.63(s，1h)，6.12(s，1h)，4.77(s，2h)，3.94-3.90(m，1h)，3.81-3.80(m，3h)，3.59-3.57(m，2h)，3.51-3.49(m，2h)，3.17-3.10(m，1h)，2.98-2.95(m，2h)，2.71(brs，1h)，2.30(s，3h)，2.29-2.25(m，1h)，2.25(s，3h)，1.83-1.78(m，1h)。ms：465[m+h]+。手性分析：95.66％ee/de；保留時間：6.867分鐘；柱：chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的5％至40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長220nm。實施例2：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r＊)-2-羥基-1-[(3s＊)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(相對立體化學已知，絕對立體化學未測定)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.62(s，1h)，6.11(s，1h)，4.76(s，2h)，4.13-4.11(m，1h)，3.78-3.75(m，1h)，3.69-3.68(m，2h)，3.61-3.59(m，3h)，3.51-3.50(m，2h)，2.98-2.95(m，2h)，2.65(brs，1h)，2.30(s，3h)，2.25(s，3h)，1.77-1.75(m，1h)，1.42-1.37(m，1h)。)。ms：465[m+h]+。手性分析：98.70％ee/de；保留時間：7.309分鐘；柱：chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的5％至40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長220nm。實施例3：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1s＊)-2-羥基-1-[(3r＊)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(相對立體化學已知，絕對立體化學未測定)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.62(s，1h)，6.11(s，1h)，4.76(s，2h)，4.12-4.11(m，1h)，3.80-3.78(m，1h)，3.69-3.67(m，3h)，3.67-3.62(m，2h)，3.61-3.50(m，2h)，2.98-2.95(m，2h)，2.65(brs，1h)，2.29(s，3h)，2.25(s，3h)，1.77-1.74(m，1h)，1.42-1.37(m，1h)。ms：465[m+h]+。手性分析：96.48％ee/de；保留時間：8.021分鐘；柱：chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的5％至40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長220nm。實施例4：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1s)-2-羥基-1-[(3s)-四氫呋喃-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(通過x射線晶體結(jié)構(gòu)測定的絕對立體化學)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.64(s，1h)，6.13(s，1h)，4.78(s，2h)，3.95-3.90(m，1h)，3.83-3.81(m，3h)，3.60-3.55(m，2h)，3.55-3.52(m，2h)，3.32-3.19，(m，1h)，2.99-2.96(m，2h)，2.75(brs，1h)，2.32(s，3h)，2.31-2.29(m，1h)，2.27(s，3h)，1.84-1.79(m，1h)。ms：465[m+h]+。手性分析：99.18％ee/de；保留時間：8.429分鐘；柱：chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的5％至40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長220nm。方法b實施例5：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例6：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1ξ)-1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮-異構(gòu)體a實施例7：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1ξ)-1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮-異構(gòu)體b將hbr(800μl，4.42mmol，33％wt的hoac溶液)加到經(jīng)冰浴冷卻的2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-重氮乙酸甲酯(cpdu，800mg，1.48mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中，導致氣體放出。讓溶液升溫至室溫且攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液謹慎地淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，濃縮到干，通過硅膠柱色譜法(用0至10％meoh/ea的梯度洗脫)純化，得到固體外消旋2-溴-2-(5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(5a，655mg，88％)。ms：501.00/502.05.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.91(s，1h)，6.18(s，1h)，6.03(s，1h)，4.76(s，2h)，3.81(s，3h)，3.68(t，j＝6.24hz，2h)，2.98(t，j＝6.24hz，2h)，2.45(s，3h)，2.37(s，3h)。于室溫將2-溴-2-(5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙酸甲酯(5a，162mg，0.323mmol)、(3r)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(144mg，1.15mmol)、n,n-二異丙基乙胺(0.35ml，2.01mmol)與無水n,n-二甲基甲酰胺(4ml)混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)分配萃取。分離出有機相，依序用水(20ml)和鹽水(20ml)清洗，以硫酸鈉干燥，濃縮到干，得到粗制2-(5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酸甲酯，為非對映異構(gòu)體的混合物(5b，162mg，98％收率)，該物質(zhì)在未進一步純化的情況下用于下一步驟。lcms：t＝510.15/511.10/512.20。用硼氫化鋰(2.0m的thf溶液，0.45ml，0.90mmol)處理粗制2-(5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙酸甲酯非對映異構(gòu)體的混合物(5b，152mg，0.298mmol)與無水四氫呋喃(4.0ml)，接著用幾滴甲醇處理。重復加料過程4次，接著用2mnh4cl(20ml)終止反應，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，濃縮到干，通過制備型hplc純化，得到5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，為芐基碳處的非對映異構(gòu)體的混合物(實施例5，32.2mg，二個步驟共22％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.66(br.s.，1h)，7.80(d，j＝3.67hz，1h)，6.00(s，1h)，5.15-5.43(m，1h)，4.85(br.s.，1h)，4.69(s，2h)，4.03-4.13(m，1h)，3.66-3.84(m，2h)，3.50-3.63(m，2h)，3.02-3.10(m，1h)，2.94-3.02(m，2h)，2.71-2.90(m，2h)，2.42-2.55(m，1h)，2.28(s，3h)，2.24(s，3h)，2.09-2.23(m，1h)，1.87-2.08(m，1h)。ms：482[m+h]+。將5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮的非對映異構(gòu)體的混合物(實施例5，20.0mg，0.0415mmol)通過手性制備型sfc(chiralceloj-34.6x100mm3μ柱，用10％meoh/dea@120bar洗脫，4毫升/分鐘)分離，經(jīng)冷凍干燥后得到實施例6(峰1，保留時間1.18分鐘，5.65mg，28％)與實施例7(峰2，保留時間1.42分鐘，6.23mg，31％)。各異構(gòu)體中的芐基碳的絕對立體化學未測定。實施例6：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1ξ)-1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。ms：482[m+h]+。手性分析：～88％de，[α]d＝+62.1°(c0.01meoh)實施例7：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1ξ)-1-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-羥乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。ms：482[m+h]+。手性分析：～98％de；[α]d＝–58.9°(c0.01meoh)方法c實施例8：(+)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{氟[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例9：(-)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{氟[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮將iprmgcl-licl(1.3m的thf溶液，0.850ml，1.10mmol)加到-40℃(于乙腈/干冰浴中)的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，311.0mg，0.598mmol)的四氫呋喃(5.0ml)與1,4-二烷(0.5ml)溶液中，攪拌反應混合物1小時。接著加入n-boc-4-甲酰基哌啶(0.242g，1.14mmol)，于冰浴中讓燒瓶升溫至0℃。于0℃維持1小時后，用飽和nh4cl水溶液終止反應，以mtbe萃取。濃縮mtbe層，將所得的油狀物于硅膠(iscorediseprf，12g，用梯度10至70％乙酸乙酯/庚烷洗脫)上純化，得到白色固體外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a，0.229g，59％)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.66(s，1h)，7.36-7.44(m，2h)，7.18-7.31(m，3h)，6.71(s，1h)，5.42(s，2h)，5.04(d，j＝5.14hz，1h)，4.83(d，j＝1.96hz，2h)，4.08(d，j＝12.72hz，2h)，3.23(t，j＝6.24hz，2h)，2.73(t，j＝6.11hz，2h)，2.53-2.71(m，2h)，2.39(s，3h)，2.35(s，3h)，1.76-1.90(m，1h)，1.32-1.62(m，13h)；ms654，656[m+h]+.將deoxo-fluortm(50％的thf溶液，0.165ml，0.39mmol)加到于干冰/丙酮浴中冷卻的外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a，88mg，0.13mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。于-78℃攪拌5分鐘，除去冷卻浴，攪拌混合物5分鐘。加入飽和nahco3水溶液終止反應，將各層分開，濃縮二氯甲烷層。將所得的油狀物于硅膠(biotagesnap，hp-sil，10g，用庚烷中0至40％乙酸乙酯的梯度洗脫)上純化，得到白色黏性固體外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b，0.075g，85％)。ms：656，658[m+h]+。將外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8b，0.075g，0.11mmol)的三氟乙酸(5.0ml)溶液加熱至50℃維持1小時。用庚烷稀釋反應混合物，真空下濃縮。用乙醇溶解殘留物，濃縮。以真空干燥余留的白色固體，得到粗制外消旋5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7-(氟(哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(8c，0.085g，tfa鹽)。ms466，468[m+h]+。用二氯甲烷(5ml)溶解此物質(zhì)，冷卻至0℃。依序加入三乙胺(0.060ml，0.43mmol)與2-乙酰氧乙酰氯(0.017ml，0.16mmol)，攪拌混合物30分鐘，接著加入幾滴甲醇以抑制過量的試劑。真空下濃縮溶液，用甲醇(5ml)溶解殘留物，用碳酸鉀(0.100g，0.724mmol)處理。于室溫維持4小時后，過濾反應混合物，濃縮，通過制備型手性sfc(oj-h，21x250mm柱，32mlmeoh：8mlco2，100bar，40毫升/分鐘)純化，得到白色固體經(jīng)分離的對映異構(gòu)體實施例8(峰1，9.6mg，15％)與實施例9(峰2，8.1mg，13％)。各異構(gòu)體的絕對立體化學未測定，但旋光度測量值已得到。實施例8：(+)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{氟[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。ms524，526[m+h]+。旋光度：[α]d＝+9.9°(c，0.1，dmso)。手性分析：>99％ee；保留時間8.13分鐘，luxcellulose-24.6×100mm3u柱，60％meoh@120bar，4毫升/分鐘。實施例9：(-)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{氟[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ11.55(s，1h)，7.58(d，j＝4.95hz，1h)，5.88(s，1h)，5.72-5.84(m，1h)，4.55(q，j＝13.75hz，2h)，4.46(br.s.，1h)，4.30-4.42(m，1h)，4.05-4.13(m，1h)，3.97-4.04(m，1h)，3.69(t，j＝13.39hz，1h)，3.45(t，j＝5.78hz，2h)，2.80-2.98(m，3h)，2.20(d，j＝18.71hz，1h)，2.11(s，3h)，1.61(br.s.，1h)，1.46(br.s.，1h)，1.34-1.42(m，1h)，1.23(s，5h)；ms524，526[m+h]+。旋光度：[α]d＝–6.5°(c，0.1，dmso)。手性分析：～95％ee；保留時間10.29分鐘，luxcellulose-24.6×100mm3u柱，60％meoh@120bar，4毫升/分鐘。方法d實施例10：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a實施例11：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b于室溫費時60分鐘將2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-重氮乙酸甲酯(cpdu，150mg，0.278mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加到經(jīng)攪拌的無水甲醇(12mg，0.36mmol)與四乙酸二銠(1.2mg，0.0028mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。加完后，將反應混合物于回流下加熱18小時。濃縮混合物，通過急驟色譜法(用石油醚/etoac＝10：1洗脫，rf～0.3)純化，得到棕色油狀的外消旋2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-甲氧基乙酸甲酯(11a，100mg，66％)。于室溫將硼氫化鋰固體(12mg，0.55mmol)一次全部加到經(jīng)攪拌的外消旋2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-甲氧基乙酸甲酯(11a，100mg，0.184mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。于60℃將所得的混合物加熱1小時。用水(15ml)終止反應，以乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用飽和nacl水溶液(15ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到粗制品(91mg)。使用急驟色譜法(用石油醚/etoac＝1：1洗脫)純化，得到白色固體外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(11b，60mg，63％)。于室溫將外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(11b，60mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2ml)與三氟乙酸(2ml)溶液攪拌18小時。lc-ms分析顯示芐基完全脫保護，但在吡啶酮氧上有些三氟乙酸酯，所以將混合物濃縮，接著加入甲醇(10ml)與碳酸鉀(80.9mg，0.585mmol)。于室溫將所得的混合物攪拌30分鐘，此時lc-ms分析顯示tfa酯完全脫保護。過濾混合物，將所收集的固體用10：1dcm/meoh(10ml)清洗，濃縮濾液。使用急驟色譜法(用dcm/meoh＝10：1洗脫，rf～0.6)純化，得到白色固體外消旋5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(37mg，75％)。將所合并的各批次的外消旋5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(共100mg，0.235mmol)通過手性sfc(chiralpakic250mm×30mm，10μm柱，用50％etoh/nh4oh洗脫，流速70毫升/分鐘)分離。經(jīng)冷凍干燥后，得到灰白色固體實施例10(峰1，33mg，33％)與實施例11(峰2，35mg，35％)。各異構(gòu)體的絕對立體化學未測定。實施例10：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.23(br.s.，1h)，7.53(s，1h)，5.95(s，1h)，4.92-4.89(m，1h)，4.78(s，2h)，3.80-3.71(m，1h)，3.68-3.62(m，2h)，3.53-3.51(m，1h)，3.33(s，3h)，2.94(t，j＝6.0hz，2h)，2.35(s，3h)，2.29(s，3h)。ms：425[m+h]+。手性分析：100％ee，保留時間7.717分鐘，柱：chiralpakic-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.35毫升/分鐘。實施例11：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(2-羥基-1-甲氧基乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.15(br.s.，1h)，7.53(s，1h)，5.95(s，1h)，4.92-4.89(m，1h)，4.78(s，2h)，3.80-3.71(m，1h)，3.68-3.63(m，2h)，3.55-3.51(m，1h)，3.34(s，3h)，2.94(t，j＝5.6hz，2h)，2.35(s，3h)，2.29(s，3h)。ms：425[m+h]+。手性分析：100％ee，保留時間11.063分鐘，柱：chiralpakic-3150×4.6毫米i.d.，3μm；流動相：co2中的40％乙醇(0.05％dea)；流速：2.35毫升/分鐘。方法e實施例12：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(2s)-四氫呋喃-2-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮實施例13：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(2r)-四氫呋喃-2-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮將三氟甲磺酸銅(ii)(120mg，0.332mmol)與(s)-(-)-2,2'-亞異丙基-雙(4-苯基-2-唑啉)(130mg，0.389mmol)的無水四氫呋喃(4ml)溶液加到2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-重氮乙酸甲酯(cpdu，1.78g，3.29mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中。將所得的溶液于80℃油浴中于回流下加熱過夜。冷卻至室溫，濃縮反應混合物到干，通過硅膠柱(用0至40％ea/hep的梯度洗脫)純化，得到于芐基碳上具有(s)幾何結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體的混合物(類似于jiménez-osés，g.等人，j.org.chem.2013，78，5851-5857指定立體化學)，(2s)-2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙酸甲酯(12a，333mg，17％)。ms：583.10/584.20[m+h]+.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.69(d，j＝2.20hz，1h)，7.45(d，j＝7.58hz，2h)，7.30-7.39(m，3h)，6.64(s，1h)，5.45(s，2h)，4.80-4.92(m，2h)，4.41-4.59(m，1h)，3.79-4.02(m，1h)，3.72-3.80(m，1h)，3.70(d，j＝5.01hz，3h)，3.23-3.31(m，2h)，2.69-2.76(m，2h)，2.44(s，3h)，2.34(d，j＝3.79hz，3h)，1.93-2.18(m，1h)，1.80-1.94(m，2h)，1.55-1.80(m，2h)。[于相同條件下，使用對映異構(gòu)體(r)-(-)-2,2'-亞異丙基-雙(4-苯基-2-唑啉)配體產(chǎn)生于芐基位置具有(r)幾何結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體的混合物，(2r)-2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙酸甲酯。]將硼氫化鋰(2.0m的thf溶液，1.0ml，2.0mmol)加到(2s)-2-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙酸甲酯(12a，333mg，0.571mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中，接著加入幾滴甲醇。氣體放出。于室溫攪拌混合物1小時，接著用2mnh4cl(10ml)終止反應，用水稀釋，用乙醚(3×50ml)萃取。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，濃縮到干，得到粗制2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-((1r)-2-羥基-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(12b，280mg，88％)，為于芐基碳上具有(r)幾何結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體的混合物。此混合物未經(jīng)進一步純化就用于下一步驟。ms：555.20/557.20。于50℃將粗制非對映異構(gòu)體的混合物2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-((1r)-2-羥基-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(12b，280mg，0.504mmol)的三氟乙酸(8ml)溶液攪拌1小時。除去過量的三氟乙酸后，用甲醇(10ml)溶解殘留物，于50℃用4mnaoh處理30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)分配萃取。將有機相分離出。將水相酸化至ph～2至3，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。以硫酸鈉干燥經(jīng)合并的有機相，濃縮到干，通過手性sfc(chiralpakad-34.6x100mm3μ柱；用5至60％meoh洗脫，3分鐘，120bar，4毫升/分鐘)純化，得到經(jīng)分離的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物，實施例12(峰1，32mg，14％)與實施例13(峰2，77mg，33％)。類似于jiménez-osés，g.等人，j.org.chem.2013，78，5851-5857指定分離出的產(chǎn)物的立體化學。實施例12：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(2s)-四氫呋喃-2-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.58(s，1h)，6.11(s，1h)，4.76(s，2h)，4.10-4.21(m，1h)，3.86-3.99(m，3h)，3.75-3.84(m，1h)，3.64-3.72(m，1h)，3.46-3.55(m，2h)，2.91-3.01(m，2h)，2.29(s，3h)，2.25(s，3h)，1.73-1.97(m，3h)，1.44-1.58(m，1h)。ms：465{m+h]+。手性分析：91％ee/de；保留時間2.91分鐘，chiralpakad-34.6×100mm3μ柱；用5至60％meoh洗脫，3分鐘，120bar，4毫升/分鐘。實施例13：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(1r)-2-羥基-1-[(2r)-四氫呋喃-2-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.66(s，1h)，6.10(s，1h)，4.77(s，2h)，4.27(dt，j＝7.86，6.16hz，1h)，3.72-3.91(m，3h)，3.67(t，j＝6.79hz，2h)，3.49(t，j＝6.24hz，2h)，2.95(t，j＝6.17hz，2h)，2.28(s，3h)，2.24(s，3h)，2.01-2.13(m，1h)，1.68-1.92(m，2h)，1.49-1.62(m，1h)。ms：465{m+h]+。手性分析：93％ee/de；保留時間3.21分鐘，chiralpakad-34.6×100mm3μ柱；用5至60％meoh洗脫，3分鐘，120bar，4毫升/分鐘。方法f實施例14：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(丙-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮于微波反應器中于氮氣下將加蓋微波管中的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，500mg，0.961mmol)、三乙胺(0.30ml，2.2mmol)與[1,1’-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)-二氯甲烷復合物(24mg，0.028mmol)的2-丙醇(15ml)溶液于100℃加熱1小時。除去溶劑后，用乙醚(3×10ml)萃取產(chǎn)物，用水(2x)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鎂干燥，濃縮，通過急驟色譜法(硅膠，庚烷中的0至60％etoac)純化，得到白色泡沫體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(14a，240mg，52％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝6.8hz，2h)，7.30-7.20(m，3h)，7.18(d，j＝2.6hz，1h)，6.55(s，1h)，5.35(s，2h)，5.16(d，j＝1.5hz，1h)，4.85(d，j＝1.5hz，1h)，4.80(s，2h)，3.20(t，j＝6.2hz，2h)，2.65(t，j＝6.2hz，2h)，2.34(s，3h)，2.26(s，3h)，2.01(s，3h)。ms：481[m+h]+。將2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(14a，75mg，0.16mmol)與氧化鉑(iv)(71mg，0.31mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液于氫氣球壓力下攪拌2小時。濾出催化劑，以真空除去溶劑。將粗制品通過超臨界流體色譜法(sfc/zymorspherhap150×21.2mm柱，8％meoh@100bar，58毫升/分鐘)純化，得到白色固體5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(丙-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例14，7mg，10％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.35(s，1h)，5.90(s，1h)，4.78(s，2h)，3.63(t，j＝6.30hz，2h)，3.5-3.6(m，1h)，2.90(t，j＝6.11hz，2h)，2.35(s，3h)，2.24(s，3h)，1.24(d，j＝6.85hz，6h)。ms：393[m+h]。方法g實施例15：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a實施例16：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b將2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，200mg，0.384mmol)、(z)-3-己烯基-3-硼酸兒茶酚酯(155mg，0.769mmol)、氟化銫(182mg，1.20mmol)、二烷(2ml)與水(0.4ml)混合物用氮氣除氣5分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(44.4mg，0.0384mmol)，將混合物用氮氣除氣，接著加熱至100℃維持4小時。用水(15ml)稀釋混合物，以etoac(3×15ml)萃取。用鹽水(20ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，濃縮，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝10：1，rf～0.5)純化，得到無色油狀(e)-2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(己-3-烯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15a，150mg，74.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(d，j＝7.7hz，2h)，7.37-7.34(m，3h)，7.19(s，1h)，6.62(s，1h)，5.43(s，2h)，5.28(t，j＝6.8hz，1h)，4.88(s，2h)，3.28(t，j＝6.4hz，2h)，2.73(t，j＝6.4hz，2h)，2.45-2.43(m，2h)，2.42(s，3h)，2.33(s，3h)，2.19(quint，j＝7.6hz，2h)，1.04(t，j＝7.6hz，3h)，0.89-0.86(m，4h)。將經(jīng)攪拌的(e)-2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(己-3-烯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15a，864mg，1.65mmol)的甲醇(46ml)溶液于-78℃用臭氧冒泡直到呈現(xiàn)淺紫色為止(～10分)。向溶液中通入氮氣直到紫色消失為止，接著加入二甲基硫醚(0.4ml)，將溶液于10℃攪拌3小時。真空下濃縮反應混合物，將殘留物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝6：1，rf～0.5)純化，得到黃色油狀2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-丙?；?3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15b，346mg，42.1％)。將硼氫化鈉(52.6mg，1.39mmol)加到經(jīng)冷卻(0℃)的2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-丙?；?3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15b，346mg，0.696mmol)的甲醇(20ml)溶液中，于10℃繼續(xù)攪拌1小時。用飽和nh4cl(30ml)終止反應，以乙酸乙酯(3×25ml)萃取。用鹽水(25ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，真空下濃縮。將殘留物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝2：1，rf～0.6)純化，得到無色油狀的外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-羥丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15c，300mg，86.4％)。將叔丁醇鉀(111mg，0.985mmol)與碘甲烷(140mg，0.985mmol)加到經(jīng)冷卻(10℃)的2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-羥丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15c，246mg，0.493mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，于10℃攪拌過夜。用水(30ml)終止反應，以etoac(3×35ml)萃取。用鹽水(35ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，濃縮，通過柱色譜法(硅膠，石油醚/etoac＝5：1)純化，得到黃色油狀的外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15d，148mg，58.5％)。于10℃將三氟乙酸(9ml)逐滴加到經(jīng)攪拌的2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15d，218mg，0.423mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。于25℃將所得的混合物攪拌過夜。真空下濃縮混合物，將殘留物通過柱色譜法(硅膠，ch2cl2/meoh＝10：1，rf～0.55)純化，得到粉紅色油狀的外消旋5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(15e，150mg，83.8％)。將此外消旋混合物通過制備型sfc[柱：(ad(250mm＊30mm，5μm))，流動相：25％meohnh3h2o，流速：50毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥]分離，得到白色固體異構(gòu)體a(實施例15，45.65mg，31.4％)與灰白色固體異構(gòu)體b(實施例16，31.8mg，21.2％)。各異構(gòu)體的絕對立體化學未測定。實施例15：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ11.88(brs，1h)，7.53(s，1h)，5.94(s，1h)，4.78(s，2h)，4.69-4.66(m，1h)，3.65(t，j＝4.8hz，2h)，3.24(s，3h)，2.93(t，j＝6.2hz，2h)，2.36(s，3h)，2.29(s，3h)，1.76-1.72(m，1h)，1.65-1.60(m，1h)，0.96(t，j＝7.0hz，3h)。ms：423[m+h]+。手性分析：100％ee；柱：chiralpakad-h250×4.6毫米i.d.，5um；保留時間：8.04分鐘；流動相：co2中的5％至40％甲醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長：220nm。實施例16：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-(1-甲氧基丙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.88(brs，1h)，7.53(s，1h)，5.93(s，1h)，4.77(s，2h)，4.69-4.66(m，1h)，3.67-3.63(m，2h)，3.24(s，3h)，2.93(t，j＝5.8hz，2h)，2.36(s，3h)，2.28(s，3h)，1.78-1.73(m，1h)，1.65-1.58(m，1h)，0.96(t，j＝7.2hz，3h)。ms：423[m+h]+。手性分析：99.6％ee；柱：chiralpakad-h250×4.6毫米i.d.，5um；保留時間：8.34分鐘；流動相：co2中的5％至40％甲醇(0.05％dea)；流速：2.5毫升/分鐘；波長：220nm。方法h實施例75：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{1-[1-(羥基乙?；?亞氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。將三苯膦(15.83g，60.35mmol)的無水二氯甲烷(16ml)溶液冷卻至0℃，用氮氣除氣5分鐘。加入四溴化碳(9.98g，30.1mmol)，于0℃攪拌溶液5分鐘，接著通過注射器費時1分鐘逐滴加到3-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.52g，14.7mmol)的無水二氯甲烷(7ml)溶液中。于0℃攪拌20分鐘，于室溫攪拌反應混合物22.5小時。加入庚烷(100ml)，過濾以除去所得的沉淀物。濃縮濾液，得到灰白色固體(7.82g)。將此固體于庚烷(100ml)中以超聲處理攪拌，接著抽氣過濾除去殘留的固體。濃縮濾液，得到白色固體3-(二溴乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75a，4.59g，95％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.32(s，4h)，1.46(s，9h)。ms：226，228，230[m-boc+h]+。于-78℃將正丁鋰(1.6m的己烷溶液，1.86ml，2.98mmol)加到3-(二溴乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75a，542mg，1.66mmol)的thf(16.6ml)溶液中。經(jīng)過30分鐘后，用碘甲烷(325μl，5.22mmol)處理反應，于-78℃繼續(xù)攪拌1小時。用飽和nh4cl水溶液終止反應，以mtbe萃取。濃縮有機層，通過硅膠色譜法(用庚烷中的0至25％乙酸乙酯洗脫)純化，得到透明油狀3-(1-溴亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75b，0.230g，53％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.38-4.43(m，2h)，4.31-4.37(m，2h)，2.14(quint，j＝1.74hz，3h)，1.46(s，9h)。將氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，2.00ml，2.60mmol，2.00ml)加到經(jīng)冷卻(-40℃，乙腈/干冰浴)的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，657mg，1.26mmol)的thf(12.6ml)溶液中，攪拌混合物1小時。加入氯化三正丁錫(600μl，72.2mmol)，于冰浴中讓燒瓶升溫至0℃維持30分鐘。用飽和nh4cl水溶液終止反應，用mtbe萃取。用鹽水清洗mtbe層，濃縮，將所得的粗制油狀通過硅膠色譜法(用庚烷中的0至30％乙酸乙酯洗脫)純化，得到透明黏稠油狀2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(三丁錫烷基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(75c，0.699g，76％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.42(d，j＝7.09hz，2h)，7.37(s，1h)，7.22-7.34(m，3h)，6.74(s，1h)，5.37(s，2h)，4.69(s，2h)，3.22(t，j＝5.99hz，2h)，2.72(t，j＝5.87hz，2h)，2.35(s，3h)，2.30(s，3h)，1.51(quint，j＝7.76hz，6h)，1.08-1.35(m，12h)，0.85(t，j＝7.34hz，9h)。ms：731[m+h]+＝731。用四(三苯膦)鈀(0)(60.8mg，0.0526mmol)與碘化銅(i)(10.0mg，0.0525mmol)處理2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(三丁錫烷基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(75c，251mg，0.344mmol)、3-(1-溴亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75b，103mg，0.393mmol)與1,4-二烷(4.00ml)混合物。向混合物通入氮氣10分鐘，接著密封小瓶，于微波反應器中于120℃照射2小時。以真空除去二烷，將所得的油狀通過硅膠色譜法(用庚烷中0至40％乙酸乙酯洗脫)純化，得到透明膠體3-(1-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75d，49mg，23％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43-7.49(m，2h)，7.30-7.39(m，3h)，7.21(s，1h)，6.65(s，1h)，5.47(s，2h)，4.87(s，2h)，4.57(br.s.，2h)，4.24(br.s.，2h)，3.29(t，j＝6.24hz，2h)，2.73(t，j＝6.24hz，2h)，2.45(s，3h)，2.36(s，3h)，1.87(s，3h)，1.45(s，9h)。ms：622，624[m+h]+。于室溫將3-(1-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(75d，49mg，0.079mmol)的三氟乙酸(5ml，70mmol)溶液攪拌6小時。濃縮溶液到干。用甲醇溶解殘留物，通過scx柱(varianbondelutescx，2g，用100％meoh至3.5mnh3的meoh溶液洗脫)純化，得到透明膠體粗制7-(1-(亞氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基)-5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例74，38mg，100％收率)，該物質(zhì)在未進一步純化的情況下用于下一步驟。ms：432，434[m+h]+。依序?qū)⑷野?10μl，0.072mmol)與乙酰氧乙酰氯(6.5μl，0.060mmol)加到經(jīng)冷卻(0℃)的粗制7-(1-(亞氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基)-5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例74，24mg，0.056mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中。攪拌混合物30分鐘，接著用甲醇終止反應。濃縮混合物，用甲醇(5ml)溶解，用碳酸銫(45mg，0.14mmol)處理，于室溫攪拌過夜。將所得的溶液濃縮到干。用dmf溶解殘留物，過濾，通過制備型hplc純化，得到白色粉末5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{1-[1-(羥基乙?；?亞氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例75，9.38mg，34％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.54(br.s.，1h)，7.51(s，1h)，5.89(s，1h)，4.81-4.99(m，2h)，4.51-4.60(m，3h)，4.48(br.s.，1h)，4.19(br.s.，1h)，3.83-4.01(m，2h)，3.46(t，j＝6.11hz，2h)，2.88(t，j＝5.87hz，2h)，2.17(s，3h)，2.12(s，3h)，1.85(br.s.，3h)。ms；490，492[m+h]+。方法i實施例34：(±)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例35：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。實施例36：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。將氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，0.850ml，1.10mmol)加到-40℃(于乙腈/干冰浴中)的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，311.0mg，0.598mmol)的四氫呋喃(5.0ml)與1,4-二烷(0.5ml)溶液中，攪拌混合物1小時。接著加入n-boc-4-甲酰基哌啶(0.242g，1.14mmol)，于冰浴中使燒瓶升溫至0℃。于0℃經(jīng)過1小時后，用飽和nh4cl水溶液終止反應，以mtbe萃取。濃縮mtbe層，將所得的油狀通過硅膠(iscorediseprf，12g，庚烷中10至70％乙酸乙酯的梯度)純化，得到白色固體外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a，0.229g，59％)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.66(s，1h)，7.36-7.44(m，2h)，7.18-7.31(m，3h)，6.71(s，1h)，5.42(s，2h)，5.04(d，j＝5.14hz，1h)，4.83(d，j＝1.96hz，2h)，4.08(d，j＝12.72hz，2h)，3.23(t，j＝6.24hz，2h)，2.73(t，j＝6.11hz，2h)，2.53-2.71(m，2h)，2.39(s，3h)，2.35(s，3h)，1.76-1.90(m，1h)，1.32-1.62(m，13h)；ms654，656[m+h]+。用碘甲烷(34mg，0.24mmol)與叔丁醇鉀(1.0m的thf溶液，0.155ml，0.155mmol)處理經(jīng)冷卻(0℃)的外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(羥基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8a，91.0mg，0.139mmol)的thf(3.0ml)溶液。于0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，將混合物用鹽水和mtbe分配萃取。濃縮有機相到干，得到膠體粗制外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34b，97mg，100％)。ms：612，614[m+h-tbu]+。將三氟乙酸(0.10ml，1.35mmol)加到室溫的粗制外消旋4-((2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34b，97mg，0.139mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中。于室溫攪拌混合物2小時，于35℃攪拌4小時，于室溫攪拌過夜，接著于40℃攪拌6小時。用庚烷稀釋溶液，濃縮到干，得到膠體粗制外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(甲氧基(哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(34c，124mg，100％)。ms：568，570[m+h]+。將三乙胺(75μl，0.54mmol)與2-乙酰氧乙酰氯(16μl，0.15mmol)加到經(jīng)冷卻(0℃)的粗制外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(甲氧基(哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(34c，124mg，0.139mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中。于0℃攪拌混合物30分鐘。接著加入三氟乙酸(2.0ml)，于室溫攪拌混合物1小時，接著于40℃攪拌7小時。濃縮溶液到干，以高度真空干燥2日，得到金黃色油狀粗制外消旋2-(4-((5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(34d，204mg，100％)。ms：578，580[m+h]+。用7n氨的甲醇溶液(4ml，28mmolnh3)溶解粗制外消旋2-(4-((5,8-二氯-2-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(34d，204mg，0.139mmol)，于室溫攪拌1小時，接著于40℃攪拌4小時。濃縮溶液到干，將殘留物通過制備型hplc純化，得到白色固體(±)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例34，19.87mg，來自8a的收率27％)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.44(s，1h)，6.01(s，1h)，4.66(s，2h)，4.56(d，j＝5.62hz，1h)，4.35-4.45(m，1h)，4.02-4.17(m，2h)，3.57-3.68(m，1h)，3.43(t，j＝6.24hz，2h)，3.10(s，3h)，2.86-2.92(m，2h)，2.75-2.85(m，1h)，2.40-2.54(m，1h)，2.20(s，3h)，2.15(s，3h)，1.78-1.87(m，1h)，1.60-1.69(m，1h)，1.18-1.47(m，3h)。ms：536，538[m+h]+。將外消旋物(實施例34)通過手性制備型sfc進一步純化，經(jīng)過冷凍干燥后得到白色固體實施例35(異構(gòu)體b，保留時間13.019分鐘，9.09mg，從8a起的收率12％)與實施例36(異構(gòu)體a，保留時間10.712分鐘，8.36mg，從8a起的收率11％)。各異構(gòu)體中的芐基碳的絕對立體化學未測定。實施例35：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。ms：536，538[m+h]+。手性分析：～97％ee，保留時間13.019分鐘，luxcellulose-44.6×100mm3u柱，用50％meoh洗脫，120bar，4毫升/分鐘。實施例36：5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{[1-(羥基乙?；?哌啶-4-基](甲氧基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。ms：536，538[m+h]+。手性分析：>99％ee，保留時間10.712分鐘，luxcellulose-44.6×100mm3u柱上，用50％meoh洗脫，120bar，4毫升/分鐘。實施例81：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[(r)-甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例82：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[(s)-甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。將重鉻酸吡啶固體(5.87g，15.6mmol)分五次加到室溫的經(jīng)攪拌的氧雜環(huán)丁烷-3-基甲醇(2.20g，24.97mmol)的二氯甲烷(110ml)溶液中。于室溫將所得的黑色混合物攪拌16小時。接著通過硅膠墊過濾深棕色懸浮液，用二氯甲烷(8×120ml)清洗濾餅。于室溫(27至30℃)減壓下部分地濃縮經(jīng)合并的二氯甲烷濾液，得到無色溶液的氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛(81a，3g，～26％收率)，通過nmr測定18.7wt％的二氯甲烷溶液。以硫酸鎂干燥溶液，過濾，立即用于下一步驟。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.95(d，j＝2.4hz，1h)，4.87(m，4h)，3.81(m，1h)。將2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdss，500mg，0.932mmol)的無水thf(7ml)溶液冷卻至-65℃，接著費時3分鐘逐滴加入氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，2.15ml，2.80mmol)。于-65℃將所得的棕色溶液攪拌10分鐘，接著升溫至-10℃維持30分鐘。費時2分鐘逐滴加入氧雜環(huán)丁烷-3-甲醛(81a，～2.2g，～4.8mmol，18.7wt％的二氯甲烷溶液)，導致顏色變成淺黃色。于-5℃繼續(xù)攪拌30分鐘。用冰乙酸(0.5ml)終止反應，以乙酸乙酯(10ml)稀釋，接著用飽和nahco3水溶液/飽和nacl水溶液(1/1v/v，3×15ml)清洗。以硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色固體外消旋2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(羥基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81b，300mg，59％收率)。ms：543[m+h]+。將碘甲烷(133mg，0.938mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(-5℃)的2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(羥基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81b，300mg，0.552mmol)的無水thf(5ml)懸浮液中。加入叔丁醇鉀(1.0m的thf溶液，0.938ml，0.938mmol)，于0℃攪拌混合物1小時。將反應混合物用飽和nacl水溶液(15ml)和mtbe(3×15ml)分配萃取。用飽和nacl水溶液(30ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠色譜法(用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到黃色膠體外消旋2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81c，280mg，91％收率)。ms：557[m+h]+。將2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81c，100mg，0.179mmol)、pto2(21mg，0.092mmol)與乙酸乙酯(4ml)混合物于室溫于氫氣球壓力下攪拌3日。通過celite墊過濾溶液。用乙酸乙酯(2×10ml)清洗燒瓶與濾墊。濃縮經(jīng)合并的濾液，通過制備級薄層色譜法(硅膠，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，得到白色固體外消旋5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81d，45mg，54％收率)。將多批外消旋5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(81d，共140mg)混合，通過制備型sfc[柱：(r,r)whelko1250mm＊30mm，5μm；流動相：base-etoh；波長：220nm；處理：冷凍干燥]手性分離，得到灰色固體實施例81(50.34mg，36％收率)，通過制備型tlc(硅膠，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脫)進一步純化，得到棕色固體實施例82(22.83g，16％收率)。實施例82的小分子x射線晶體結(jié)構(gòu)顯示其具有絕對(s)立體化學，所以其對映異構(gòu)體實施例81屬于絕對(r)立體化學。實施例81：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[(r)-甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.34(brs，1h)，7.49(s，1h)，5.93(s，1h)，5.05(d，j＝6.0hz，1h)，4.78-4.61(m，6h)，3.88(s，3h)，3.50-3.48(m，2h)，3.38-3.37(m，1h)，3.31(s，3h)，2.94(t，j＝6.2hz，2h)，2.35(s，3h)。ms：489[m+na]+。手性分析：100％ee；保留時間9.85分鐘；柱(r,r)whelko1，250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；波長220nm。實施例82：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[(s)-甲氧基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.38(brs，1h)，7.49(s，1h)，5.92(s，1h)，5.05(d，j＝6.0hz，1h)，4.78-4.64(m，6h)，3.87(s，3h)，3.50-3.47(m，2h)，3.38-3.37(m，1h)，3.31(s，3h)，2.93(t，j＝6.2hz，2h)，2.35(s，3h)。ms：467[m+h]+。手性分析：98％ee；保留時間8.65分鐘；柱：(r,r)whelko1，250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；波長220nm。實施例83：8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(r)-甲氧基[(3r)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例84：8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(r＊)-甲氧基[(3s＊)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例85：8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(s＊)-甲氧基[(3r＊)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例86：8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(s)-甲氧基[(3s)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。用二氯甲烷(2×2.5ml)萃取四氫呋喃-3-甲醛水溶液(～4.0ml的50wt％水溶液，4.0g)。冷卻(15℃)經(jīng)合并的有機層，慢慢加入五氧化二磷。將所得的深色溶液過濾以除去固體，如下所述迅速使用黃色濾液(通過nmr測定～16wt％四氫呋喃-3-甲醛的二氯甲烷溶液)。費時5分鐘將氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，3.73ml，4.85mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(-70℃)的2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-碘-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpduu，910mg，1.617mmol)的無水thf(10ml)溶液中。于-70℃將所得的棕色混合物攪拌30分鐘，接著費時5分鐘逐滴加入上面制得的四氫呋喃-3-甲醛溶液(3.98g的～16wt％二氯甲烷溶液，～636mg四氫呋喃-3-甲醛，～16.35mmol)。于-70℃繼續(xù)攪拌30分鐘。用冰乙酸(0.5ml)終止反應，以乙酸乙酯(80ml)稀釋，接著用飽和nahco3水溶液/飽和nacl水溶液(1/1v/v，3×35ml)清洗。以硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色固體2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-(羥基(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(83a，450mg，52％收率，4種非對映異構(gòu)體的混合物)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37-7.46(m，3h)，7.20-7.31(m，3h)，6.39(s，1h)，5.44(s，2h)，5.22-5.31(m，1h)，4.87(s，2h)，3.88-4.02(m，1h)，3.83(s，3h)，3.65-3.82(m，3h)，3.16(t，j＝5.99hz，2h)，2.71-2.89(m，1h)，2.55(t，j＝6.17hz，2h)，2.44(s，3h)，2.20(s，3h)，1.66-1.95(m，3h)。將碘甲烷(225mg，1.58mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(-5℃)的2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-(羥基(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(83a，500mg，0.931mmol)的thf(15ml)懸浮液中，接著加入叔丁醇鉀(1.0m的thf溶液，1.58ml，1.58mmol)。于0℃攪拌混合物1小時。加入冰乙酸(0.5ml)與乙酸乙酯(100ml)，用飽和nahco3水溶液(3×20ml)與鹽水(30ml)清洗溶液。以硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-(甲氧基(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮，為4種非對映異構(gòu)體的混合物(400mg，70％收率)。將所述立體異構(gòu)體通過制備型手性sfc(柱：ad，250＊30mm，5μm，流動相：30％ipa+nh3h2o60毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥)分離，得到140mg白色固體峰12(峰1與2的混合物)與120mg白色固體峰34(峰3與4的混合物)。將峰12混合物(140mg)通過制備型sfc(柱：ad，250＊30mm，5μm，流動相：25％meoh+nh3h2o60毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥)分離，得到對映體富集的的峰1(60mg，81％手性純度，如下所述被進一步純化)與純的峰2(1610b，60mg，12％收率，96％手性純度，該化合物在未進一步純化的情況下使用)。將峰34混合物(120mg)通過制備型sfc(柱：ad，250＊30mm，5μm，流動相：25％meoh+nh3h2o60毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥)分離，得到純的峰3(1613b，50mg，9.8％收率，95％手性純度，該化合物在未進一步純化的情況下使用)與對映體富集的的峰4(50mg，88％手性純度，如下所述被進一步純化)。將對映體富集的的峰1物質(zhì)(60mg，81％手性純度)通過制備型sfc(柱：ad，250＊30mm，5μm，流動相：25％meoh+nh3h2o70毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥)進一步純化，得到純的峰1(83b，45mg，8.7％收率，98％手性純度)。將對映體富集的的峰4物質(zhì)(50mg，88％手性純度)通過制備型sfc(柱：ad，250＊30mm，5μm，流動相：25％meoh+nh3h2o70毫升/分鐘，波長：220nm，處理：冷凍干燥)進一步純化，得到純的峰4(1613b，45mg，8.7％收率，99％手性純度)。此階段未測定各異構(gòu)體的絕對或相對立體化學。于室溫用tfa(2ml)處理經(jīng)攪拌的2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-7-(甲氧基(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮峰1(83b，45mg，0.082mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。將混合物加熱至30℃維持16小時，接著以二氯甲烷(20ml)稀釋溶液，濃縮到干。將殘留物通過硅膠色譜法(用10/1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，得到白色固體8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(r)-甲氧基[(3r)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例83，18.55mg，50％收率，100％ee)。實施例83的小分子x射線晶體結(jié)構(gòu)證實其具有絕對(r,r)立體化學。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.36(brs，1h)，7.29(s，1h)，5.91(s，1h)，4.85-4.75(m，3h)，3.89-3.83(m，6h)，3.71-3.69(m，1h)，3.47-3.44(m，2h)，3.16(s，3h)，2.76-2.73(m，2h)，2.58-2.54(m，1h)，2.34(s，3h)，2.26(s，3h)，1.73-1.70(m，2h)。ms：461[m+h]+。手性分析：100％ee；保留時間34.91分鐘；柱：chiralpakic250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；流速：2.0毫升/分鐘；波長：220nm。通過相同的程序，峰2立體異構(gòu)體(1610b，60.0mg，0.109mmol)得到白色固體8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(r＊)-甲氧基[(3s＊)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例84，30mg，60％收率，97％ee)。此異構(gòu)體的絕對立體化學未測定，但1hnmr光譜顯示其與實施例83的明顯不同，表明實施例84是r,s或s,r異構(gòu)體。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.33(br.s，1h)，7.30(s，1h)，5.91(s，1h)，4.84-4.77(m，3h)，3.89-3.86(m，4h)，3.73-3.68(m，2h)，3.60-3.58(m，1h)，3.46-3.44(m，2h)，3.19(s，3h)，2.75-2.73(m，2h)，2.64-2.62(m，1h)，2.34(s，3h)，2.24(s，3h)，1.98-1.95(m，2h)。ms：461[m+h]+。手性分析：97％ee，保留時間39.01分鐘；柱：chiralpakic250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；流速：2.0毫升/分鐘；波長：220nm。通過相同的程序，峰3立體異構(gòu)體(85b，50.0mg，0.091mmol)得到白色固體8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(s＊)-甲氧基[(3r＊)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例85，16.06mg，38％收率，100％ee)。此異構(gòu)體的絕對立體化學未測定，但1hnmr光譜顯示其與實施例83的明顯不同，且和實施例84的相同，表明實施例85是s,r或r,s異構(gòu)體。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.30(brs，1h)，7.30(s，1h)，5.91(s，1h)，4.84-4.77(m，3h)，3.89-3.86(m，4h)，3.74-3.66(m，2h)，3.59-3.58(m，1h)，3.46-3.44(m，2h)，3.19(s，3h)，2.75-2.73(m，2h)，2.65-2.63(m，1h)，2.34(s，3h)，2.24(s，3h)，1.98-1.95(m，2h)。ms：461[m+h]+。手性分析：100％ee，保留時間29.05分鐘；柱：chiralpakic250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；流速：2.0毫升/分鐘；波長：220nm。通過相同的程序，峰4立體異構(gòu)體(86b，45.0mg，0.082mmol)得到白色固體8-氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-{(s)-甲氧基[(3s)-四氫呋喃-3-基]甲基}-5-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例86，14.79mg，39％收率，100％ee)。盡管它在手性柱上具有不同的保留時間，此化合物的1hnmr光譜與實施例83的相同，通過x射線晶體結(jié)構(gòu)顯示實施例83具有r,r立體化學。這表明實施例86是s,s立體異構(gòu)體。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ12.29(br.s，1h)，7.30(s，1h)，5.91(s，1h)，4.84-4.75(m，3h)，3.89-3.83(m，6h)，3.71-3.69(m，1h)，3.47-3.44(m，2h)，3.16(s，3h)，2.76-2.73(m，2h)，2.58-2.56(m，1h)，2.34(s，3h)，2.25(s，3h)，1.73-1.70(m，2h)。ms：461[m+h]+。手性分析：100％ee，保留時間32.28分鐘；柱：chiralpakic250×4.6毫米i.d.，5微米；流動相：co2中的50％乙醇(0.05％dea)；流速：2.0毫升/分鐘；波長：220nm。方法j實施例87：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。實施例88：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。于室溫將1-boc-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(5.00g，24.8mmol)與cdi(4.23g，26.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液攪拌1小時，接著加入鹽酸n,o-二甲基羥胺(4.0g，29.8mmol)，于室溫繼續(xù)攪拌16小時。將所得的懸浮液用水(3×30ml)、飽和nahco3水溶液(3×30ml)與鹽水(3×30ml)清洗。以硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，得到無色油狀3-(甲氧基(甲基)氨甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87a，5.1g，84％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.14(brs，2h)，4.05(t，j＝8.6hz，2h)，3.66(s，3h)，3.65(m，1h)，3.20(s，3h)，1.43(s，9h)。將溴化甲基鎂(3m的thf溶液，10.4ml，31.3mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的3-(甲氧基(甲基)氨甲?；?氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87a，5.1g，20.88mmol)的無水thf(100ml)溶液中。于0℃繼續(xù)攪拌1小時，接著于室溫攪拌16小時。冷卻混合物至0℃，用飽和nahco3水溶液(35ml)終止反應，接著以乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用鹽水(3×40ml)清洗經(jīng)合并的有機萃取物，以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(用10：1至3：1石油醚/乙酸乙酯洗脫)純化，得到淺黃色油狀3-乙?；s環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87b，3.20g，77％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.05(d，j＝7.6hz，4h)，3.41(quint，j＝7.6hz，1h)，2.18(s，3h)，1.43(s，9h)。將2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpdss，1.20g，2.238mmol)的無水thf(15ml)溶液冷卻至-60℃，接著通過注射器費時3分鐘逐滴加入氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，5.16ml，6.71mmol)。于-60℃繼續(xù)攪拌10分鐘，接著于0℃攪拌20分鐘。逐滴加入3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87a，892mg，4.48mmol)，接著于0℃攪拌混合物1小時。用冰乙酸(1ml)終止反應，以乙酸乙酯(100ml)稀釋。用nahco3/鹽水(v/v＝1/1，3×50ml)與鹽水(50ml)清洗有機相，以硫酸鈉干燥，過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀粗制品(2.0g)，通過硅膠色譜法(用石油醚/乙酸乙酯＝1：1洗脫)純化，得到白色固體外消旋3-(1-(2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-羥乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87c，450mg，31％收率)。ms：656[m+h]+。將三氟甲磺酸(0.54ml，6.15mmol)逐滴加到經(jīng)冷卻(0℃)的外消旋3-(1-(2-((2-(芐氧基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-羥乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87c，450mg，0.685mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中。于5至10℃攪拌混合物1小時，接著冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸(0.54ml，6.15mmol)。于2至5℃攪拌12小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使ph達到～8。濃縮混合物以除去二氯甲烷，用thf(20ml)稀釋含水殘留物。加入碳酸氫鈉固體(288mg，3.43mmol)與二碳酸二(叔丁)酯(448mg，2.06mmol)，于2至5℃攪拌混合物16小時，接著于15℃維持18小時。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取溶液。用鹽水(2×20ml)清洗經(jīng)合并的有機層，以硫酸鈉干燥，過濾。濃縮濾液，得到黃色固體粗制品(1g)，首先通過硅膠色譜法(用10％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，接著通過制備型sfc(柱：ad250mm＊30mm，5μm；流動相：35％base-etoh；波長：220nm；處理：濃縮)純化，得到黃色固體3-(1-(5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87d，256mg，68.1％)。ms：548[m+h]+。將3-(1-(5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87d，236mg，0.43mmol)、氧化鉑(80mg，0.35mmol)的乙酸乙酯(15ml)與甲醇(5ml)懸浮液于室溫于氫氣球壓力下攪拌3小時。過濾除去固體，濃縮濾液，通過制備型tlc(硅膠，用二氯甲烷/甲醇＝15：1洗脫)純化，得到白色固體外消旋3-(1-(5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87e，180mg，76％收率)。ms：549[m+h]+。將所得的外消旋3-(1-(5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(87e，180mg，0.327mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液與hcl(4.0m的甲醇溶液，5ml，20mmol)于14℃攪拌30分鐘。濃縮溶液到干，用甲醇(5ml)溶解殘留物。加入濃nh4oh使ph達到～8，濃縮混合物到干，得到白色固體粗制外消旋7-(1-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基)-5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(87f，180mg，100％)，該化合物在未進一步純化的情況下使用。將冰乙酸(0.1ml)加到15℃的粗制外消旋7-(1-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基)-5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(87f，180mg，0.327mmol)與甲醛(37wt％的水溶液，79.5mg，0.980mmol)的甲醇(5ml)溶液中，于15℃攪拌混合物45分鐘。加入氰基硼氫化鈉(41mg，0.653mmol)，于室溫繼續(xù)攪拌12小時。用飽和nh4cl溶液(2ml)終止反應，于15℃攪拌30分鐘，接著濃縮以除去溶劑。用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10：1，50ml)溶解殘留物，過濾。濃縮濾液，通過制備型hplc[柱：phenomenexgeminic18250＊5010μ；流動相：4％至34％乙腈(含0.225％甲酸)/水；波長：220nm；處理：冷凍干燥]純化，得到白色固體(±)-5,8-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-7-(1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮的甲酸鹽(110mg，66％)。將此外消旋鹽的對映異構(gòu)體通過制備型sfc[柱：ad(250mm＊30mm，5μm)；流動相：30％base-etoh；波長：220nm；處理：冷凍干燥]分離，將各對映異構(gòu)體分別通過制備型hplc[柱：phenomenexgeminic18250＊5010μ；流動相：28％mecn(含0.05％氨)/水至48％mecn(含0.05％氨)/水；波長：220nm；處理：冷凍干燥]純化，得到白色固體異構(gòu)體a(實施例87，15.67mg，16％收率)與異構(gòu)體b(實施例88，13.35mg，13％收率)。各異構(gòu)體的絕對立體化學未測定。實施例87：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體a。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.44(s，1h)，6.27(s，1h)，4.73(s，2h)，3.91(m，3h)，3.77-3.68(m，2h)，3.41-3.37(m，3h)，3.16(t，j＝7.4hz，1h)，2.95-2.92(m，2h)，2.90-2.83(m，2h)，2.39(s，3h)，2.34(s，3h)，1.16(d，j＝6.4hz，3h)。ms：464[m+h]+。手性分析：99％ee；保留時間5.511分鐘，chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3微米柱[流動相：a：co2b：乙醇(0.05％dea)；梯度：5.0分鐘內(nèi)5％至40％的b并且維持40％2.5分鐘，接著5％的b2.5分鐘；波長：220nm]。實施例88：5,8-二氯-2-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮—異構(gòu)體b。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.43(s，1h)，6.26(s，1h)，4.73(s，2h)，3.91(m，3h)，3.77-3.68(m，2h)，3.41-3.37(m，3h)，3.12(brs，1h)，2.95-2.92(m，2h)，2.90-2.83(m，2h)，2.36(s，3h)，2.33(s，3h)，1.16(d，j＝6.4hz，3h)。ms：464[m+h]+。手性分析：100％ee；保留時間5.997分鐘，chiralpakad-3150×4.6毫米i.d.，3微米柱[流動相：a：co2b：乙醇(0.05％dea)；梯度：5.0分鐘內(nèi)5％至40％的b并且維持40％2.5分鐘，接著5％的b2.5分鐘；波長：220nm]。方法k實施例89：(±)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例90：(+)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。實施例91：(-)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮。將氯化異丙基鎂-氯化鋰復合物(1.3m的thf溶液，22.2ml，28.8mmol)通過注射器加到經(jīng)冷卻(-40℃)的2-{[2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]甲基}-7-溴-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(cpds，5.00g，9.61mmol)的無水thf(50ml)和1,4-二烷(5ml)溶液中。于-40℃攪拌30分鐘，加入氯化鋅(1.0m的乙醚溶液，11.5ml，11.5mmol)。于-40℃繼續(xù)攪拌30分鐘，接著加入四(三苯膦)鈀(0)(1.11g，0.961mmol)與乙酰氯(1.51g，19.2mmol)。費時18小時攪拌混合物且讓其升溫至室溫。用飽和nh4cl水溶液(5ml)終止反應，以乙酸乙酯(30ml)稀釋，用飽和nh4cl水溶液(40ml)與鹽水(40ml)清洗。以硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(用0至30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)純化，得到黃色固體7-乙酰基-2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89a，4.00g，78％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(d，j＝6.8hz，2h)，7.39(s，1h)，7.38-7.27(m，3h)，6.63(s，1h)，5.43(s，2h)，4.86(s，2h)，3.29(t，j＝6.3hz，2h)，2.75(t，j＝6.3hz，2h)，2.63(s，3h)，2.42(s，3h)，2.34(s，3h)。ms：483[m+h]+。將硼氫化鈉(47.0mg，1.24mmol)加到室溫的7-乙?；?2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89a，200mg，0.414mmol)的甲醇(5ml)溶液中。于室溫攪拌30分鐘，濃縮反應混合物，通過硅膠色譜法(用0至30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)純化，得到白色固體2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-羥乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89b，190mg，95％收率)。用甲磺酰氯(67.3mg，0.587mmol)處理經(jīng)冷卻(0℃)的2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-羥乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89b，190mg，0.391mmol)與三乙胺(119mg，1.17mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于0℃攪拌1小時。以二氯甲烷(30ml)稀釋反應混合物；依序用飽和nh4cl水溶液、飽和nahco3水溶液與飽和nacl水溶液清洗；以硫酸鈉干燥，濃縮到干，得到白色固體粗制外消旋1-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙基甲磺酸酯(89c，225mg，100％收率)，未經(jīng)進一步純化就立即使用。將1-(2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)乙基甲磺酸酯(89c，100mg，0.177mmol)、嗎啉(46.4mg，0.532mmol)與碳酸鉀(73.6mg，0.532mmol)的乙腈(5ml)懸浮液于回流(85℃)下攪拌2小時。冷卻至室溫后，過濾懸浮液以除去固體。濃縮濾液，通過硅膠色譜法(用0至30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)純化，得到膠體外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-嗎啉乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89d，90mg，91％收率，lcms測定80％純度)。ms：576[m+na]+。將外消旋2-((2-(芐氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5,8-二氯-7-(1-嗎啉乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(89d，90mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5ml)與三氟乙酸(2ml)溶液于室溫攪拌19小時。將溶液蒸發(fā)到干，接著用甲苯(10ml)溶解殘留物，加入幾滴濃nh4oh堿化至ph8至9。濃縮溶液，通過制備型hplc純化，得到白色固體(±)-5,8-二氯-2-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[1-(嗎啉-4-基)乙基]-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(實施例89，29.49mg，39％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.74(s，1h)，5.94(s，1h)，4.87-4.70(m，2h)，4.00(q，j＝6.3hz，1h)，3.76-3.59(m，6h)，2.99-2.81(m，2h)，2.53(br.s.，2h)，2.36(m，5h)，2.29(s，3h)，1.24(d，j＝6.5hz，3h)。ms：464[m+h]+。通過手性sfc分離條件將外消旋物質(zhì)(實施例89)進一步純化，得到實施例90的化合物與實施例91的化合物。通過本申請中所舉例說明的方法的變化形式制得了本發(fā)明的另外的化合物。所制得的所選擇的化合物與對應的表征數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在下表1中。表1生物學試驗與數(shù)據(jù)wt與突變型ezh2y641n的純化利用相同的程序?qū)t與突變型ezh2純化。將ezh2、eed、suz12與rbbp4蛋白的基因克隆到pbacpak9載體(clontech)中。用flag標記rbbp4的n端。將這些蛋白的桿狀病毒的表達用于同時感染sf9昆蟲細胞。使昆蟲細胞沉淀物溶解于緩沖液(含有25mmtrisph8.0、300mmnacl、0.5mmtcep、完全無edta的蛋白酶抑制劑(roche)、0.1％np-40)。使細胞溶解液的上清液于m2抗體樹脂(sigma)中溫育。將樹脂于色譜法柱上清洗且用0.2mg/mlflag肽洗脫。使洗脫液于omnicleave核酸酶(epicentretechnologies)中于4℃溫育過夜，接著濃縮，裝載于superdex200(gehealthcare)柱上。將superdex200柱用25mmtrisph8.0、150mmnacl、0.5mmtcep洗脫?；旌虾衟rc2復合物的級分。核小體檢測法操作程序：(相同的操作程序被用于wt與突變型ezh2y6412n檢測法)a.化合物制備1.由固體材料于100％dmso中制備10mm母液。2.將10mm化合物母液于100％dmso中作連續(xù)的2或3倍稀釋以制得供11點劑量反應的化合物。b.試劑制備1.制備1x檢測緩沖液(含有100mmtrisph8.5、4mmdtt與0.01％吐溫20)2.將經(jīng)純化的hela寡核小體與重組組織蛋白h1(newenglandbiolabs)于檢測緩沖液中稀釋成1.67x。3.將prc2四種蛋白復合物(ezh2、eed、suz12、rbap48)于檢測緩沖液中稀釋成3.5x。4.用0.94μci/孔的放射性sam(perkinelmer)與足夠的未標記的sam(sigma)于檢測緩沖液中制備10x3hsam溶液，最終濃度1.5μm。5.將tca用去離子水稀釋成20％。c.酶反應1.最終反應條件為：prc2四種蛋白復合物(當使用wtezh2時是4nm，或當使用y641n突變型ezh2時是6nm)，1.5μmsam，25μg/ml寡核小體，50nmrh1，反應體積50μl。2.將1μl稀釋的化合物加到檢測盤(96孔v型底聚丙烯盤)或加1μldmso于對照孔中。3.將30μl核小體加到檢測盤。4.將14μlwt或y641n突變型prc2四種蛋白復合物加到檢測盤。5.加入5μl3hsam以起始反應。6.經(jīng)過60分鐘后，加入100μl20％tca終止反應。7.將150μl已終止反應的混合物轉(zhuǎn)移到已準備好的過濾板(millipore#msipn4b10)中。8.施加真空于過濾板以通過薄膜過濾反應混合物。9.用5x200μlpbs清洗過濾板，吸干，并在烤箱中干燥30分鐘。10.將50μlmicroscint-20閃爍液(perkinelmer)加到各孔中，等待30分鐘，以液態(tài)閃爍計數(shù)儀計數(shù)。11.在高sam條件下測試了有些化合物。在這種情況下，檢測如上所述，但是反應混合物含有15μmsam。將sam以3.3x母液總共14.5μci/孔加到檢測盤。d.數(shù)據(jù)分析1.利用專用曲線擬合軟件將數(shù)據(jù)擬合四參數(shù)ic50方程式而測定ic50值。2.對于在高sam條件下測試的化合物而言，利用專用曲線擬合軟件將劑量反應曲線擬合競爭性抑制模型而得到kiapp值。hela寡核小體的制備：試劑–細胞沉淀物：15lhelas3(accelgen)+6lhelas3(自制)–mnase(worthingtonbiochemicals)設備–sw-28rotor–杜恩斯勻漿器(douncehomogenizer)/bpestle緩沖液–裂解緩沖液：20mmhepesph7.5、0.25m蔗糖、3mmmgcl2、0.5％nonidetp-40、0.5mmtcep、1roche蛋白酶片–b：20mmhepesph7.5、3mmmgcl2、0.5mmedta、0.5mmtcep、1roche蛋白酶片–msb：20mmhepesph7.5、0.4mnacl、1mmedta、0.5％v/v甘油、0.5mmtcep、0.2mmpmsf–lsb：20mmhepesph7.5、0.1mnacl、1mmedta、0.5mmtcep、0.2mmpmsf–ng：20mmhepesph7.5、1mmedta、0.4mnacl、0.2mmpmsf、0.5mmtcep–貯藏緩沖液：20mmhepesph7.5、1mmedta、10％甘油、0.2mmpmsf、0.5mmtcep操作程序a.細胞核1.利用杜恩斯(dounce)勻漿器使～10l細胞沉淀物再懸浮于2x40ml裂解緩沖液中2.以3000xg旋轉(zhuǎn)15分鐘3.重復2次4.使細胞沉淀物再懸浮于2x40mlb中5.以3000xg旋轉(zhuǎn)15分鐘b.細胞核再懸浮1.使細胞沉淀物再懸浮于2x40mlmsb中，以5000xg旋轉(zhuǎn)20分鐘2.使細胞沉淀物再懸浮于2x15mlhsb中3.混合與勻漿化40個沖程(stroke)以切斷dna4.將細胞沉淀物以10000xg旋轉(zhuǎn)20分鐘5.于4℃于lsb中透析過夜(o/n)，只有a批于50nmnacl于lsb中透析3小時c.mnase消化測試mnase消化(200μl)1.升溫至37℃維持5分鐘2.加入cacl2至3mm并加入10umnase3.于37℃維持30分鐘，每5分鐘取樣25μl4.用1μl0.5medta、40μlh2o、15μl10％sds、10μl5mnacl與100μl苯酚-三氯甲烷進行反應，于每次加料后渦漩震蕩5.以13k旋轉(zhuǎn)5分鐘6.于1％瓊脂膠上進行5μl水相反應7.經(jīng)過一段時間得到～2kb片段8.為了放大規(guī)模，選擇15分鐘用于a&b，并選擇20分鐘用于c&d加入nacl至0.6md.蔗糖梯度11.將6x34ml梯度5至35％蔗糖的ng溶液(利用akta凈化器)倒入38.5mlpollyallomer管中2.引導～4.0ml至mn1消化的頂端上3.于4℃以26k旋轉(zhuǎn)16小時4.從頂端取2ml級分5.于pagegel上運行6.于4℃于4llsb中透析級分7-140/n，只有d批是2x2小時7.重復3次e.最后1.于amicon中混合全部并濃縮(有點混濁)2.加入10％甘油3.以5k旋轉(zhuǎn)15分鐘4.1.8mg/ml有80ml共144mg生物活性表3中提供在ezh2核小體檢測法中被選實施例的生物活性。如所示，數(shù)據(jù)以wt與突變型y641nezh2ic50值(μm)或kiapp值(μm)表示。表2通過引用將本說明書中所引用的所有出版物與專利申請的全部內(nèi)容并入本申請。盡管上面已通過說明與實施例相當詳細地描述了本發(fā)明，然而本領域普通技術(shù)人員將顯而易知的是，在不脫離后附權(quán)利要求的精神或范圍的前提下，根據(jù)本發(fā)明的教導可做出某些改變與修改。當前第1頁12當前第1頁12