本發(fā)明涉及環(huán)狀胺衍生物和其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

疼痛是指引起組織損傷時或存在其可能性時所產(chǎn)生的伴隨不愉悅的感覺、不愉悅的情感的體驗。疼痛根據(jù)其原因，主要分類為傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛或心因性疼痛。此外，作為原因不明的疼痛，已知纖維肌痛癥。

神經(jīng)性疼痛是因末梢或中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身的功能異常而導(dǎo)致的病理性疼痛，是指即使傷害感受器未受到傷害刺激、也會因神經(jīng)組織的直接損傷、壓迫等而產(chǎn)生的疼痛。作為神經(jīng)性疼痛的治療藥，可以使用抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、或抗癲癇藥(加巴噴丁或普瑞巴林等)。

纖維肌痛癥是指以全身性疼痛作為主要癥狀、且以神經(jīng)精神癥狀、植物神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀為副癥狀的疾病。作為纖維肌痛癥的治療藥，主要使用在美國和日本被批準(zhǔn)的普瑞巴林、在美國被批準(zhǔn)的度洛西汀和米那普侖。作為纖維肌痛癥的治療藥，還可以使用未被批準(zhǔn)的非類固醇性抗炎癥藥、阿片類化合物、抗抑郁藥、抗痙攣藥和抗癲癇藥。但是，非類固醇性抗炎癥藥和阿片類化合物的治療效果通常被認為較低(非專利文獻1)。

另一方面，專利文獻1中公開了某種取代哌啶類具有強心活性。專利文獻2中，公開了咪唑衍生物具有fxa抑制作用。專利文獻3中，公開了取代哌啶類對超重或肥胖具有藥效的可能性。專利文獻4中，公開了咪唑衍生物顯示出鎮(zhèn)痛作用。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：法國專利發(fā)明第2567885號說明書

專利文獻2：日本特開2006-008664號公報

專利文獻3：國際公開第2003/031432號

專利文獻4：國際公開第2013/147160號

非專利文獻

非專利文獻1：painandtherapy，2013年，第2卷，頁87-104。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

然而，通過以往的神經(jīng)性疼痛的治療藥進行的治療中，以高頻度伴有中樞性的副作用(暈眩、惡心或嘔吐等)，難以長期給藥。因此，期望開發(fā)新的神經(jīng)性疼痛治療藥。

此外，即使是作為纖維肌痛癥的治療藥而被批準(zhǔn)的普瑞巴林、度洛西汀和米那普侖，對纖維肌痛癥的治療效果也未在臨床上得到滿足，在患者之間的藥效差異也大。因此，迫切期望開發(fā)發(fā)揮出充分的治療效果的新的纖維肌痛癥治療藥。

進一步，針對專利文獻1中記載的取代哌啶類，暗示了對偏頭痛的有效性，針對專利文獻4中記載的咪唑衍生物，公開了具有鎮(zhèn)痛作用。然而，針對本申請中表明了鎮(zhèn)痛作用的環(huán)狀胺衍生物，沒有進行公開，針對鎮(zhèn)痛作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)性，也沒有進行暗示。進一步，針對專利文獻2中記載的咪唑衍生物和專利文獻3中記載的取代哌啶類，不存在涉及鎮(zhèn)痛作用的記載、暗示。

因此，本發(fā)明的目的在于，提供對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛和/或纖維肌痛癥顯示出強的鎮(zhèn)痛作用的化合物。

解決課題的手段

本發(fā)明人為了解決上述課題而反復(fù)進行深入研究，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)了對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛和/或纖維肌痛癥具有強的鎮(zhèn)痛作用的環(huán)狀胺衍生物。

即，本發(fā)明提供下述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，

[化學(xué)式1]

[式中，a表示式(iia)或(iib)所示的基團，

[化學(xué)式2]

標(biāo)有*的不對稱碳的立體化學(xué)為s構(gòu)型；r¹表示碳原子數(shù)為3~8的烷基；a表示式(iia)所示的基團時，n表示2；a表示式(iib)所示的基團時，n表示1]。

上述環(huán)狀胺衍生物的a優(yōu)選為式(iia)所示的基團。上述環(huán)狀胺衍生物更優(yōu)選為選自(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。通過限定于這些，能夠提高鎮(zhèn)痛作用。

此外，上述環(huán)狀胺衍生物的a優(yōu)選為式(iib)所示的基團。上述環(huán)狀胺衍生物更優(yōu)選為選自2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。通過限定于這些，能夠提高鎮(zhèn)痛作用。

此外，本發(fā)明提供藥物，其含有上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分。

上述藥物優(yōu)選為鎮(zhèn)痛藥，更優(yōu)選為特別是神經(jīng)性疼痛治療藥或纖維肌痛癥治療藥。

此外，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽、和藥理學(xué)上可允許的賦形劑等。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其用于作為藥物使用。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽，其用于在疼痛的治療中使用。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛癥。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽用于治療疼痛的用途。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛癥。

此外，本發(fā)明提供上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽在制造用于治療疼痛的藥物中的用途。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛癥。

此外，本發(fā)明提供治療疼痛的方法，其包括對需要治療的患者給藥治療有效量的上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽。疼痛優(yōu)選為神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛癥。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛癥顯示出強的鎮(zhèn)痛作用，因此可以作為鎮(zhèn)痛藥、特別是神經(jīng)性疼痛治療藥和/或纖維肌痛癥治療藥而進行利用。

附圖說明

圖1是示出實施例4的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖2是示出實施例6的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖3是示出實施例8的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖4是示出實施例10的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖5是示出實施例12的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖6是示出實施例14的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖7是示出實施例16的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖8是示出實施例18的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖9是示出實施例20的化合物對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖10是示出實施例6的化合物對大鼠纖維肌痛癥模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

圖11是示出實施例18的化合物對大鼠纖維肌痛癥模型的效果的圖(經(jīng)口給藥)。

具體實施方式

本說明書中使用的下述術(shù)語在沒有特別說明的情況下，如下述定義所述。

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物的特征在于，其為下述通式(i)所示，

[化學(xué)式3]

[式中，a表示式(iia)或(iib)所示的基團，

[化學(xué)式4]

標(biāo)有*的不對稱碳的立體化學(xué)為s構(gòu)型；r¹表示碳原子數(shù)為3~8的烷基；a表示式(iia)所示的基團時，n表示2；a表示式(iib)所示的基團時，n表示1]。

上述環(huán)狀胺衍生物的a優(yōu)選為式(iia)所示的基團。上述環(huán)狀胺衍生物更優(yōu)選為選自(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。

此外，上述環(huán)狀胺衍生物的a優(yōu)選為式(iib)所示的基團。上述環(huán)狀胺衍生物更優(yōu)選為選自2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。

“碳原子數(shù)為3~8的烷基”是指碳原子數(shù)為3~8的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和烴基，可以舉出例如正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、正戊基、環(huán)戊基、正己基、環(huán)己基、正庚基、環(huán)庚基、正辛基或環(huán)辛基。

上述通式(i)所示的環(huán)狀胺衍生物(以下稱為環(huán)狀胺衍生物(i))的優(yōu)選的化合物的具體例示于表1-1和表1-2，但本發(fā)明不限定于這些。

[表1-1]

。

[表1-2]

。

應(yīng)予說明，環(huán)狀胺衍生物(i)含有對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體等異構(gòu)體時，任意一者的異構(gòu)體和它們的混合物也包括在環(huán)狀胺衍生物(i)內(nèi)。此外，有時因構(gòu)象而產(chǎn)生異構(gòu)體，這樣的異構(gòu)體和它們的混合物也包括在環(huán)狀胺衍生物(i)內(nèi)。目標(biāo)異構(gòu)體可以通過公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法而得到。例如，環(huán)狀胺衍生物(i)中存在對映異構(gòu)體時，由環(huán)狀胺衍生物(i)拆分出的對映異構(gòu)體也包括在環(huán)狀胺衍生物(i)內(nèi)。

目標(biāo)對映異構(gòu)體可以通過使用公知的手段(例如使用光學(xué)活性的合成中間體、或者對最終物質(zhì)的外消旋混合物使用公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法(例如光學(xué)拆分))而得到。

環(huán)狀胺衍生物(i)可以被同位素標(biāo)記，作為標(biāo)記的同位素，可以舉出例如²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁵o、¹⁸o和/或¹²⁵i。

作為環(huán)狀胺衍生物(i)的藥理學(xué)上可允許的鹽，可以舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽；或草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、昔萘酸鹽、撲酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或肉桂酸鹽等有機酸鹽。進一步，這些鹽可以形成水合物、溶劑合物或多晶型。

環(huán)狀胺衍生物(i)可以按照以下記載的制造方法來合成。應(yīng)予說明，通過以下制造方法而得到的環(huán)狀胺衍生物(i)可以通過公知的手段(例如溶劑萃取、重結(jié)晶和/或色譜)而分離提純，可以通過公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法而轉(zhuǎn)化為目標(biāo)的鹽。環(huán)狀胺衍生物(i)以鹽的狀態(tài)而得到時，可以通過公知的方法或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法轉(zhuǎn)化為環(huán)狀胺衍生物(i)或目標(biāo)的其他鹽。

以下記載的制造方法的各反應(yīng)中，原料化合物具有羥基、氨基或羧基時，可以對這些基團導(dǎo)入保護基，可以在反應(yīng)后根據(jù)需要通過對保護基進行脫保護而得到目標(biāo)化合物。

作為羥基的保護基，可以舉出例如三苯甲基、碳原子數(shù)為7~10的芳烷基(例如苯甲基)或取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。

作為氨基的保護基，可以舉出例如碳原子數(shù)為2~6的烷基羰基(例如乙?；?、苯甲?；?、碳原子數(shù)為2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、碳原子數(shù)為7~10的芳烷基(例如苯甲基)或鄰苯二甲?；?/p>

作為羧基的保護基，可以舉出例如碳原子數(shù)為1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子數(shù)為7~10芳烷基(例如苯甲基)。

保護基的脫保護根據(jù)保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，wiley-interscience公司)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的來進行。

1-1.環(huán)狀胺衍生物(i)的制造方法：

[化學(xué)式5]

[式中，各記號與上述定義具有相同含義]。

(步驟1)

環(huán)狀胺衍生物(i)例如可以在存在或不存在堿的情況下，使用縮合劑將化合物(iii)和化合物(iv)進行縮合反應(yīng)而得到。

縮合反應(yīng)中使用的化合物(iii)和化合物(iv)可以直接使用市售品，但也可以按照例如以下記載的制造方法來合成。

作為縮合反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺類；或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吡咯烷、n-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺(diea)等叔胺類。

縮合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(iii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，可以舉出例如o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)、環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺(edc)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(eedq)、羰基二咪唑(cdi)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽(pybop)、疊氮磷酸二苯酯(dppa)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、氯甲酸異丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。這些縮合劑可以單獨使用，或者與n-羥基丁二酰亞胺(honsu)、羥基苯并三唑(hobt)、3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(hoobt)或4-二甲基氨基吡啶(dmap)等添加劑組合使用。

縮合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物(iii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

縮合反應(yīng)中的化合物(iv)的使用量相對于1摩爾的化合物(iii)優(yōu)選為0.5~5摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

縮合反應(yīng)通常在溶劑中進行。可以適當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在堿的情況下進行縮合反應(yīng)。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~60小時。

1-2.環(huán)狀胺衍生物(i)的成鹽步驟：

環(huán)狀胺衍生物(i)的藥理學(xué)上可允許的鹽可以通過例如利用將環(huán)狀胺衍生物(i)與酸混合而進行的成鹽反應(yīng)而得到。

作為成鹽反應(yīng)中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機酸；或草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機酸。

成鹽反應(yīng)通常在溶劑中進行。可以適當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或異丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或水。可以使用它們的混合溶劑。

2.化合物(iii)的制造方法：

[化學(xué)式6]

[式中，r²表示碳原子數(shù)為1~6的烷基，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基或正丁基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。

(步驟2)

化合物(vii)可以通過在存在或不存在堿的情況下，使用縮合劑將化合物(v)和化合物(vi)進行縮合反應(yīng)而得到。

縮合反應(yīng)中，可以使用化合物(v)和其鹽。作為此時的鹽，可以舉出例如與上述藥理學(xué)上可允許的鹽相同的鹽。

縮合反應(yīng)中使用的化合物(v)和化合物(vi)可以直接使用市售品，但也可以按照例如以下記載的制造方法來合成。

作為縮合反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺類；或三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環(huán)己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吡咯烷、n-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺(diea)等叔胺類。

縮合反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(v)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

作為縮合反應(yīng)中使用的縮合劑，可以舉出例如o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)、環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺(edc)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二羥基喹啉(eedq)、羰基二咪唑(cdi)、氰代磷酸二乙酯、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽(pybop)、疊氮磷酸二苯酯(dppa)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓(dmtmm)、氯甲酸異丁酯、二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯。這些縮合劑可以單獨使用，或者與n-羥基丁二酰亞胺(honsu)、羥基苯并三唑(hobt)、3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(hoobt)或4-二甲基氨基吡啶(dmap)等添加劑組合使用。

縮合反應(yīng)中的縮合劑的使用量相對于1摩爾的化合物(v)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

縮合反應(yīng)中的化合物(vi)的使用量相對于1摩爾的化合物(v)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~1.5摩爾。

縮合反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在堿的情況下進行縮合反應(yīng)。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

縮合反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~60小時。

(步驟3)

化合物(iii)可以在存在堿的情況下通過化合物(vii)的水解反應(yīng)而得到。

作為水解反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

水解反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(vii)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

水解反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類；或水?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?/p>

水解反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

水解反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

3.化合物(vi)的制造方法：

[化學(xué)式7]

[式中，l表示脫離基團，可以舉出例如氯原子、溴原子或碘原子；r³表示碳原子數(shù)為7~10的芳烷基，可以舉出例如苯甲基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。

(步驟4)

化合物(ix)可以通過在存在或不存在堿的情況下，使用化合物(viii)和烯烴化試劑進行烯烴化反應(yīng)而得到。

烯烴化反應(yīng)中使用的化合物(viii)可以利用市售的化合物。

作為烯烴化反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如氫化鈉。

烯烴化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(viii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

作為烯烴化反應(yīng)中使用的烯烴化試劑，可以舉出例如二甲基磷酰基乙酸苯甲酯等horner-emmons試劑；或2-(三苯基膦叉基)乙酸苯甲酯等wittig試劑。horner-emmons試劑或wittig試劑可以直接使用市售品。

烯烴化反應(yīng)中的烯烴化試劑的使用量相對于1摩爾的化合物(viii)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

烯烴化反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

(步驟5)

化合物(x)可以通過烷基化反應(yīng)而得到，其中，在將化合物(ix)通過堿進行脫質(zhì)子化后，使烷基化試劑(li)與其作用。

作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類；氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；或正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等丁基鋰類。

烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(ix)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑(li)的使用量相對于1摩爾的化合物(ix)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

烷基化反應(yīng)通常在溶劑中進行。可以適當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?。

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

(步驟6)

化合物(xi)可以通過烷基化反應(yīng)而得到，其中，在將化合物(viii)通過堿進行脫質(zhì)子化后，使烷基化試劑(li)與其作用。

作為烷基化反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類；氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；或正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等丁基鋰類。

烷基化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(viii)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

烷基化反應(yīng)中使用的烷基化試劑(li)可以利用市售的化合物。

烷基化反應(yīng)中的烷基化試劑(li)的使用量相對于1摩爾的化合物(viii)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

烷基化反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如庚烷或己烷等脂肪族烴類；或四氫呋喃、二乙基醚或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?/p>

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烷基化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

(步驟7)

化合物(x)可以通過在存在或不存在堿的情況下，使用化合物(xi)和烯烴化試劑進行烯烴化反應(yīng)而得到。

作為烯烴化反應(yīng)中使用的堿，可以舉出例如氫化鈉。

烯烴化反應(yīng)中的堿的使用量相對于1摩爾的化合物(xi)優(yōu)選為0.5~10摩爾、更優(yōu)選為0.8~5摩爾。

作為烯烴化反應(yīng)中使用的烯烴化試劑，可以舉出例如二甲基磷?；宜岜郊柞サ萮orner-emmons試劑；或2-(三苯基膦叉基)乙酸苯甲酯等wittig試劑。horner-emmons試劑或wittig試劑可以直接使用市售品。

烯烴化反應(yīng)中使用的烯烴化試劑的使用量相對于1摩爾的化合物(xi)優(yōu)選為0.5~3摩爾、更優(yōu)選為0.8~2摩爾。

烯烴化反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷等醚類；n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮等酰胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類?？梢允褂盟鼈兊幕旌先軇?。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃~150℃、更優(yōu)選為0~100℃。

烯烴化反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

(步驟8)

化合物(vi)可以通過對化合物(x)在氫氣氛圍下使用過渡金屬催化劑的還原反應(yīng)而得到。

作為還原反應(yīng)中使用的過渡金屬催化劑，可以舉出例如鈀-碳。

還原反應(yīng)中的過渡金屬催化劑的使用量相對于化合物(x)優(yōu)選為0.1~100重量%、更優(yōu)選為1~50重量%。

還原反應(yīng)通常在溶劑中進行?？梢赃m當(dāng)選擇不阻礙反應(yīng)的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如庚烷或己烷等脂肪族烴類；或甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類。可以使用它們的混合溶劑。

還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0~80℃、更優(yōu)選為10~40℃。

還原反應(yīng)中的反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)條件而不同，優(yōu)選為5分鐘~72小時、更優(yōu)選為30分鐘~48小時。

4.化合物(va)的制造方法：

[化學(xué)式8]

[式中，pg表示保護基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。

(步驟9)

化合物(xiv)可以通過化合物(xii)與化合物(xiii)的還原性氨基化反應(yīng)而得到。

還原性氨基化反應(yīng)中使用的化合物(xii)和化合物(xiii)可以直接使用市售品。

還原性氨基化反應(yīng)可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的方法來進行。

(步驟10)

化合物(v)當(dāng)中，a表示通式(iib)所示的基團的化合物(va)可以通過化合物(xiv)的脫保護而得到。

保護基的脫保護根據(jù)保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis”，wiley-interscience公司)或以其為標(biāo)準(zhǔn)的來進行。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽的鎮(zhèn)痛作用、特別是神經(jīng)性疼痛和纖維肌痛癥的治療效果可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛠磉M行評價。作為神經(jīng)性疼痛的適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ停梢耘e出例如小鼠或大鼠的坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神經(jīng)結(jié)扎模型(kim等人，pain，1992年，第50卷，頁355-363)。作為纖維肌痛癥的適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?，可以舉出例如大鼠的纖維肌痛癥模型(sluka等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2002年，第302卷，頁1146-1150；nagakura等人，pain，2009年，第146卷，頁26-33；sluka等人，pain，2009年，第146卷，頁3-4)。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽由于具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是神經(jīng)性疼痛和/或纖維肌痛癥的治療效果，因此能夠用作藥物，優(yōu)選用作鎮(zhèn)痛藥，特別優(yōu)選用作神經(jīng)性疼痛治療藥和/或纖維肌痛癥治療藥。

此外，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽能夠期待減輕中樞性的副作用，因此能夠在神經(jīng)性疼痛和/或纖維肌痛癥的治療中進行長期給藥。

作為在此所稱的神經(jīng)性疼痛，可以舉出例如癌性疼痛、帶狀皰疹痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、艾滋病關(guān)聯(lián)神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)障害痛或三叉神經(jīng)痛。

“纖維肌痛癥”是指由專門醫(yī)師診斷為纖維肌痛癥的癥狀。專門醫(yī)師的診斷通常參考美國風(fēng)濕病學(xué)會的分類基準(zhǔn)來進行。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽對于急性和慢性疼痛的治療也是有用的。急性疼痛通常為短期間，可以舉出例如術(shù)后疼痛、拔牙后疼痛或三叉神經(jīng)痛。慢性疼痛通常被定義為持續(xù)3~6個月的疼痛，且包括體因性疼痛和心因性疼痛，可以舉出例如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎或帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。

含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物在對哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴或人)、特別是對人進行給藥時，發(fā)揮出優(yōu)異的鎮(zhèn)痛作用、特別是對神經(jīng)性疼痛和/或纖維肌痛癥的治療效果。

環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在用作藥物時，可以將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽直接經(jīng)口或非經(jīng)口地給藥，或者與作為藥物而可允許的載體相配合從而經(jīng)口或非經(jīng)口地給藥。

作為將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物進行經(jīng)口給藥時的劑型，可以舉出例如片劑(包括糖衣片和膜包衣片)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑或混懸劑。此外，作為將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物進行非經(jīng)口給藥時的劑型，可以舉出例如注射劑、注入劑、點滴劑、栓劑、涂劑或貼劑。進一步，還有效的是與適當(dāng)?shù)幕鶆?例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物與乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)組合而制成緩釋性制劑。

上述劑形的制劑的制備可以按照制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的公知的制造方法來進行。此時，根據(jù)需要，可以含有制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的賦形劑、粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、表面活性劑、混懸化劑或乳化劑等來制造。

片劑的制備例如可以含有賦形劑、粘結(jié)劑、崩解劑或潤滑劑來進行。丸劑和顆粒劑的制備例如可以含有賦形劑、粘結(jié)劑或崩解劑來進行。此外，散劑和膠囊劑的制備例如可以含有賦形劑來進行。糖漿劑的制備例如可以含有甜味劑來進行。乳劑或混懸劑的制備例如可以含有表面活性劑、混懸化劑或乳化劑來進行。

作為賦形劑，可以舉出例如乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。

作為粘結(jié)劑，可以舉出例如淀粉糊液、阿拉伯膠液、明膠液、黃芪膠液、羧甲基纖維素液、藻酸鈉液或丙三醇。

作為崩解劑，可以舉出例如淀粉或碳酸鈣。

作為潤滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或精制滑石。

作為甜味劑，可以舉出例如葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或單糖漿。

作為表面活性劑，可以舉出例如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、脫水山梨糖醇單脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。

作為混懸化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或膨潤土。

作為乳化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、黃芪膠、明膠或聚山梨糖醇酯80。

進一步，將含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物制備為上述劑型時，可以添加在制劑領(lǐng)域中常規(guī)使用的著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、穩(wěn)定劑或增稠劑等。

含有環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽作為有效成分的藥物的平均1日的給藥量根據(jù)患者的狀態(tài)或體重、化合物的種類或給藥途徑等而不同。例如，對成人(體重為約60kg)進行經(jīng)口給藥時，優(yōu)選將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在以有效成分量計為1~1000mg的范圍內(nèi)分1~3次進行給藥。例如，對成人(體重為約60kg)進行非經(jīng)口給藥時，如果為注射劑，則優(yōu)選將環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽在以有效成分量計為平均1kg體重為0.01~100mg的范圍內(nèi)通過靜脈注射進行給藥。環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽由于經(jīng)口吸收性優(yōu)異，因此特別優(yōu)選進行經(jīng)口給藥。

為了輔助或增強治療或予防效果、或者減少給藥量，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽可以與其他藥劑適量配合或組合使用。作為此時的其他藥劑，可以舉出例如阿米替林、米那普侖或度洛西汀等抗抑郁藥；阿普唑侖等抗焦慮藥；卡馬西平等抗痙攣藥；利多卡因等局部麻醉藥；腎上腺素等交感神經(jīng)激動藥；氯胺酮等nmda受體拮抗藥；丙戊酸鈉等gaba轉(zhuǎn)氨酶抑制藥；普瑞巴林等鈣通道阻斷藥；利培酮等5-羥色胺受體拮抗藥；地西泮等gaba受體功能促進藥；或雙氯芬酸等抗炎癥藥。

實施例

以下，使用實施例和參考例對本發(fā)明進行詳細說明，但本發(fā)明不限定于這些。

以下的記載中，nmr數(shù)據(jù)中所示的溶劑名表示測定中使用的溶劑。此外，400mhznmr譜使用jnm-al400型核磁共振裝置(日本電子公司制)來測定?；瘜W(xué)位移以四甲基硅烷作為基準(zhǔn)，用δ(單位：ppm)表示，信號分別用s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(寬峰)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)表示。esi-ms譜使用agilenttechnologies1200series，g6130a(agilenttechnology公司制)來測定。溶劑全部使用市售溶劑?？焖僦V使用yflcw-prep2xy(山善公司制)。

環(huán)狀胺衍生物(i)的原料和中間體通過下述參考例中記載的方法來合成。應(yīng)予說明，在參考例化合物的合成中使用的化合物中，針對未記載合成方法的化合物，使用市售的化合物。

(參考例1)3-(1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯的合成：

[化學(xué)式9]

向氫化鈉(55%，1.12g，25.6mmol)的四氫呋喃(40.0ml)懸浮液中，在0℃下添加二甲基磷?；宜岜郊柞?5.12ml，24.4mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液中，在0℃下添加1h-咪唑-2-甲醛(2.46g，25.6mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌60小時。向反應(yīng)液中，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇)提純，以白色固體形式得到3-(1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(0.380g，1.66mmol，7%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.25(2h,s),6.62(1h,d,j=15.6hz),7.14-7.23(2h,m),7.28-7.43(5h,m),7.57(1h,d,j=16.0hz)。

esi-ms:m/z=229(m+h)⁺。

(參考例2)3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯的合成：

[化學(xué)式10]

向3-(1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(0.500g，2.19mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(7.3ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(0.606g，4.38mmol)、3-溴丙酸乙酯(0.419ml，3.29mmol)、碘化鉀(0.364g，2.19mmol)，將反應(yīng)液升溫至90℃并攪拌4小時。向反應(yīng)液中，添加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以黃色油狀物形式得到3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(0.520g，1.59mmol，72%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.23(3h,t,j=7.2hz),2.76(2h,t,j=7.2hz),4.13(2h,q,j=7.2hz),4.35(2h,t,j=7.2hz),5.26(2h,s),6.91(1h,d,j=15.6hz),7.06(1h,brs),7.15(1h,brs),7.30-7.42(5h,m),7.55(1h,d,j=15.6hz)。

esi-ms:m/z=329(m+h)⁺。

(參考例3)粗3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式11]

向3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(0.520g，1.59mmol)的乙醇(9.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，0.169g，0.159mmol)，在氫氣氛圍下，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例4)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸乙酯的合成：

[化學(xué)式12]

向粗3-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.0800g，0.333mmol)的二氯甲烷(1.6ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.0870ml，0.499mmol)、hbtu(0.152g，0.400mmol)、(s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.0420ml，0.333mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌5小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以紅褐色油狀物形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.103g，0.306mmol，92%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.23-1.27(3h,m),1.67-1.91(1h,m),2.06-2.26(7h,m),2.58-3.36(9h,m),3.43-3.83(2h,m),4.12-4.28(4h,m),6.85-6.93(2h,m)。

esi-ms:m/z=337(m+h)⁺。

(參考例5)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式13]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸乙酯(0.290g，0.862mmol)的乙醇(1.0ml)溶液中，在室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，0.948ml，0.948mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌2小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中添加鹽酸(1.0n)并中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，添加乙醇。將析出物用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸(0.220g，0.713mmol，83%)。

¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ:1.95-2.50(3h,m),2.74-3.10(11h,m),3.54-4.46(7h,m),7.27-7.32(1h,m),7.42-7.46(1h,m)。

esi-ms:309(m+h)⁺。

(參考例6)4-(哌啶-4-基)嗎啉的合成：

[化學(xué)式14]

向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.51g，7.58mmol)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中，在0℃下添加嗎啉(0.792g，9.09mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.93g，9.09mmol)、乙酸(0.0460g，0.758mmol)，在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解于鹽酸(1.0n)中，用乙酸乙酯萃取。向水層中，添加48%氫氧化鈉水溶液從而制成堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解于甲醇(25.0ml)中，添加濃鹽酸(5.0ml)后，在40℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液濃縮干燥固化后，溶解于蒸餾水中。添加48%氫氧化鈉水溶液從而制成堿性后，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。以黃色固體形式得到4-(哌啶-4-基)嗎啉(1.52g，5.63mmol，74%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.34(2h,dd,j=12.0,4.0hz),1.40(2h,dd,j=12.0,4.0hz),1.85(2h,d,j=12.4hz),2.28(1h,tt,j=11.2,4.0hz),3.53-3.63(6h,m),3.15(2h,d,j=12.4hz),3.73(4h,t,j=4.4hz)。

esi-ms:m/z=171(m+h)⁺

(參考例7)2-(2-甲?；?1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯的合成：

[化學(xué)式15]

向1h-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(10.0ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(1.44g，10.4mmol)、氯乙酸乙酯(0.585ml，5.46mmol)、碘化鉀(0.864g，5.20mmol)，將反應(yīng)液升溫至90℃并攪拌4小時。向反應(yīng)液中，添加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇)提純，以黃色油狀物形式得到2-(2-甲?；?1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.269g，1.48mmol，28%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.29(3h,t,j=7.2hz),4.25(2h,q,j=7.2hz),5.14(2h,s),7.15(1h,brs),7.33(1h,s),9.79-9.91(1h,m)。

esi-ms:m/z=183(m+h)⁺。

(參考例8)3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯的合成：

[化學(xué)式16]

向氫化鈉(55%，0.958g，22.0mmol)的四氫呋喃(30.0ml)懸浮液中，在0℃下添加二甲基磷酰基乙酸苯甲酯(4.61ml，22.0mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)液中，在0℃下添加2-(2-甲酰基-1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯(4.00g，22.0mmol)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液中，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(硅膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體形式得到3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(4.31g，13.7mmol，62%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(3h,t,j=7.2hz),4.24(2h,q,j=7.2hz),4.77(2h,s),5.25(2h,s),6.92(1h,d,j=15.6hz),7.02(1h,brs),7.21(1h,brs),7.28-7.45(6h,m)。

esi-ms:m/z=315(m+h)⁺。

(參考例9)粗3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的合成：

[化學(xué)式17]

向3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙烯酸(e)-苯甲酯(4.31g，13.7mmol)的乙醇(80.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，1.46g，1.37mmol)，在氫氣氛圍下，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌24小時。將反應(yīng)液升溫至40℃，攪拌1小時。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸的粗產(chǎn)物。

(參考例10)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯的合成：

[化學(xué)式18]

向粗3-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1h-咪唑-2-基)丙酸(0.200g，0.884mmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.171g，1.33mmol)、hbtu(0.402g，1.06mmol)、4-(哌啶-4-基)嗎啉(0.151g，0.884mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，正己烷/乙酸乙酯和氯仿/甲醇)提純，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.265g，0.700mmol，79%)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.29(3h,t,j=7.2hz),1.30-1.45(2h,m),1.81-1.92(2h,m),2.39(1h,tt,j=10.8,3.6hz),2.53(4h,t,j=4.8hz),2.59(1h,td,j=13.2,2.8hz),2.91(4h,s),3.01(1h,td,j=13.2,2.8hz),3.71(4h,t,j=4.8hz),3.97-4.04(1h,m),4.23(2h,q,j=7.2hz),4.54-4.62(1h,m),4.75(2h,s),6.82(1h,d,j=1.6hz),6.96(1h,d,j=1.6hz)。

esi-ms:m/z=379(m+h)⁺。

(參考例11)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸的合成：

[化學(xué)式19]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸乙酯(0.500g，1.32mmol)的乙醇(1.4ml)溶液中，在室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，1.45ml，1.45mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌2小時。冷卻至0℃后，向反應(yīng)液中添加鹽酸(1.0n)并中和后，減壓濃縮。用甲苯共沸，添加乙醇。將析出物用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.380g，1.08mmol，82%)。

¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ:1.44-1.76(2h,m),2.07-2.18(2h,m),2.57-2.70(1h,m),2.82-3.00(2h,m),3.05-3.35(8h,m),3.84-4.07(5h,m),4.59-4.68(1h,m),4.76-4.90(2h,m),7.35-7.43(2h,m)。

esi-ms:351(m+h)⁺。

(實施例1)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯的合成：

[化學(xué)式20]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113ml，0.649mmol)、hbtu(0.184g，0.486mmol)、丁-1-醇(0.0590ml，0.649mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯(0.115g，0.316mmol，97%)(以下稱為實施例1的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.92(3h,t,j=7.2hz),1.28-1.40(2h,m),1.54-1.85(1h,m),2.05-2.28(8h,m),2.56-3.53(10h,m),3.63-3.85(2h,m),4.08(2h,t,j=7.2hz),4.22-4.27(2h,m),6.85-6.95(2h,m)。

esi-ms:m/z=365(m+h)⁺。

(實施例2)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式21]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯(0.115g，0.316mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.347ml，0.694mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯鹽酸鹽(0.124g，0.283mmol，90%)(以下稱為實施例2的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.86(3h,t,j=7.6hz),1.22-1.36(2h,m),1.53-1.62(2h,m),2.07-2.35(1h,m),2.45-2.63(1h,m),2.99-3.07(10h,m),3.25-4.14(9h,m),4.45-4.52(2h,m),7.34-7.37(1h,m),7.41-7.44(1h,m)。

esi-ms:以(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正丁酯計：m/z=365(m+h)⁺。

(實施例3)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯的合成：

[化學(xué)式22]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113ml，0.649mmol)、hbtu(0.184g，0.486mmol)、己-1-醇(0.0810ml，0.649mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯(0.0700g，0.178mmol，55%)(以下稱為實施例3的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.82-0.92(3h,m),1.22-1.38(8h,m),1.65-1.92(1h,m),2.05-2.27(7h,m),2.55-3.52(9h,m),3.62-3.85(2h,m),4.07(2h,t,j=7.2hz),4.22-4.28(2h,m),6.83-6.86(1h,m),6.89-6.92(1h,m)。

esi-ms:m/z=393(m+h)⁺。

(實施例4)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式23]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯(0.0700g，0.178mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.196ml，0.392mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯鹽酸鹽(0.0649g，0.139mmol，78%)(以下稱為實施例4的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.80-0.88(3h,m),1.20-1.40(6h,m),1.53-1.63(2h,m),2.05-2.32(1h,m),2.42-2.61(1h,m),2.89-3.04(10h,m),3.20-3.27(2h,m),3.38-4.15(7h,m),4.44(2h,t,j=6.4hz),7.23-7.38(2h,m)。

esi-ms:以(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正己酯計：m/z=393(m+h)⁺。

(實施例5)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯的合成：

[化學(xué)式24]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113ml，0.649mmol)、hbtu(0.184g，0.486mmol)、庚-1-醇(0.0920ml，0.649mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯(0.0950g，0.234mmol，72%)(以下稱為實施例5的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.85-0.92(3h,m),1.22-1.34(8h,m),1.58-1.90(4h,m),2.04-2.27(7h,m),2.56-3.52(8h,m),3.63-3.85(2h,m),4.07(2h,t,j=6.8hz),4.22-4.28(2h,m),6.84-6.86(1h,m),6.90-6.92(1h,m)。

esi-ms:m/z=407(m+h)⁺。

(實施例6)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式25]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯(0.0950g，0.234mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.257ml，0.514mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯鹽酸鹽(0.0740g，0.154mmol，66%)(以下稱為實施例6的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.82-0.90(3h,m),1.18-1.30(8h,m),1.54-1.65(2h,m),2.05-2.35(1h,m),2.45-2.64(1h,m),2.92-2.98(8h,m),3.01-3.08(2h,m),3.26-3.34(2h,m),3.39-4.16(7h,m),4.45-4.52(2h,m),7.30-7.45(2h,m)。

esi-ms:以(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正庚酯計：m/z=407(m+h)⁺。

(實施例7)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯的合成：

[化學(xué)式26]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸(0.100g，0.324mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.113ml，0.649mmol)、hbtu(0.184g，0.486mmol)、辛-1-醇(0.103ml，0.649mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯(0.0850g，0.202mmol，62%)(以下稱為實施例7的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.84-0.92(3h,m),1.20-1.36(10h,m),1.55-1.90(2h,m),2.02-2.18(2h,m),2.26(6h,s),2.57-3.85(11h,m),4.07(2h,t,j=6.8hz),4.20-4.27(2h,m),6.82-6.92(2h,m)。

esi-ms:m/z=421(m+h)⁺。

(實施例8)(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式27]

向(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯(0.0850g，0.202mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.222ml，0.444mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯鹽酸鹽(0.0733g，0.149mmol，74%)(以下稱為實施例8的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.84(3h,t,j=6.8hz),1.18-1.35(10h,m),1.52-1.62(2h,m),2.04-2.30(1h,m),2.40-2.60(1h,m),2.84-2.94(8h,m),2.97-3.04(2h,m),3.17-3.27(2h,m),3.36-4.14(7h,m),4.39-4.46(2h,m),7.20-7.38(2h,m)。

esi-ms:以(s)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)丙酸正辛酯計：m/z=421(m+h)⁺。

(實施例9)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯的合成：

[化學(xué)式28]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.200g，0.571mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.199ml，1.14mmol)、hbtu(0.325g，0.856mmol)、丙-1-醇(0.0860ml，1.14mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯(0.201g，0.512mmol，90%)(以下稱為實施例9的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.90-0.98(3h,m),1.29-1.48(2h,m),1.54-1.72(4h,m),2.34-2.65(6h,m),2.88-3.05(5h,m),3.68-3.76(4h,m),3.95-4.05(1h,m),4.10-4.14(2h,m),4.54-4.64(1h,m),4.76(2h,s),6.81-6.83(1h,m),6.96-6.98(1h,m)。

esi-ms:m/z=393(m+h)⁺。

(實施例10)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式29]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯(0.201g，0.512mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.560ml，1.12mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯鹽酸鹽(0.160g，0.344mmol，67%)(以下稱為實施例10的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.85-0.95(3h,m),1.48-1.73(4h,m),2.17-2.27(2h,m),2.65-2.75(1h,m),2.96-3.04(2h,m),3.10-4.12(13h,m),4.18-4.24(2h,m),4.47-4.57(1h,m),5.17(2h,s),7.35-7.37(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丙酯計：m/z=393(m+h)⁺。

(實施例11)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯的合成：

[化學(xué)式30]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.100ml，0.571mmol)、hbtu(0.162g，0.428mmol)、丁-1-醇(0.0520ml，0.571mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯(0.0980g，0.241mmol，85%)(以下稱為實施例11的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.93(3h,t,j=7.6hz),1.23-1.66(6h,m),1.80-1.90(2h,m),2.34-2.44(1h,m),2.50-2.64(5h,m),2.89-3.05(5h,m),3.68-3.74(4h,m),3.96-4.04(1h,m),4.08-4.19(2h,m),4.53-4.61(1h,m),4.75(2h,s),6.80-6.82(1h,m),6.91-6.93(1h,m)。

esi-ms:m/z=407(m+h)⁺。

(實施例12)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式31]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯(0.0980g，0.241mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.265ml，0.530mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯鹽酸鹽(0.0790g，0.165mmol，68%)(以下稱為實施例12的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.85-0.93(3h,m),1.28-1.40(2h,m),1.50-1.76(4h,m),2.19-2.29(2h,m),2.67-2.77(1h,m),2.98-3.04(2h,m),3.12-3.60(8h,m),3.75-4.20(5h,m),4.23-4.30(2h,m),4.48-4.58(1h,m),5.19(2h,m),7.38-7.43(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正丁酯計：m/z=407(m+h)⁺。

(實施例13)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯的合成：

[化學(xué)式32]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.200g，0.571mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.199ml，1.14mmol)、hbtu(0.325g，0.856mmol)、戊-1-醇(0.124ml，1.14mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯(0.199g，0.473mmol，83%)(以下稱為實施例13的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.85-0.94(3h,m),1.22-1.45(6h,m),1.55-1.68(2h,m),1.80-1.90(2h,m),2.34-2.44(1h,m),2.48-2.65(5h,m),2.88-3.05(5h,m),3.67-3.74(4h,m),3.95-4.05(1h,m),4.13-4.18(2h,m),4.52-4.62(1h,m),4.75(2h,s),6.80-6.83(1h,m),6.95-6.98(1h,m)。

esi-ms:m/z=421(m+h)⁺。

(實施例14)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式33]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯(0.199g，0.473mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.521ml，1.04mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯鹽酸鹽(0.181g，0.367mmol，78%)(以下稱為實施例14的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.83-0.88(3h,m),1.25-1.33(4h,m),1.45-1.72(4h,m),2.15-2.25(2h,m),2.65-2.75(1h,m),2.95-3.02(2h,m),3.12-4.13(13h,m),4.20-4.26(2h,m),4.48-4.56(1h,m),5.15(2h,s),7.30-7.35(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正戊酯計：m/z=421(m+h)⁺。

(實施例15)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯的合成：

[化學(xué)式34]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.100ml，0.571mmol)、hbtu(0.162g，0.428mmol)、己-1-醇(0.0370ml，0.405mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯(0.0950g，0.219mmol，77%)(以下稱為實施例15的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.85-0.93(3h,m),1.24-1.45(8h,m),1.58-1.64(2h,m),1.80-1.91(2h,m),2.38-2.44(1h,m),2.50-2.64(5h,m),2.89-3.05(5h,m),3.68-3.74(4h,m),3.95-4.04(1h,m),4.12-4.18(2h,m),4.53-4.60(1h,m),4.75(2h,s),6.80-6.82(1h,m),6.95-6.97(1h,m)。

esi-ms:m/z=435(m+h)⁺。

(實施例16)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式35]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯(0.0950g，0.219mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.240ml，0.480mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯鹽酸鹽(0.0809g，0.159mmol，73%)(以下稱為實施例16的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.84(3h,t,j=6.4hz),1.23-1.35(6h,m),1.50-1.75(4h,m),2.18-2.30(2h,m),2.67-2.76(1h,m),2.98-3.05(2h,m),3.13-3.63(8h,m),3.74-4.28(7h,m),4.48-4.57(1h,m),5.17-5.22(2h,m),7.37-7.42(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正己酯計：m/z=435(m+h)⁺。

(實施例17)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯的合成：

[化學(xué)式36]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.100ml，0.571mmol)、hbtu(0.162g，0.428mmol)、庚-1-醇(0.0810ml，0.571mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯(0.110g，0.245mmol，86%)(以下稱為實施例17的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.86-0.92(3h,m),1.20-1.46(10h,m),1.55-1.65(2h,m),1.80-1.91(2h,m),2.34-2.44(1h,m),2.48-2.64(5h,m),2.89-2.92(4h,m),2.96-3.04(1h,m),3.68-3.73(4h,m),3.96-4.04(1h,m),4.15(2h,t,j=6.8hz),4.53-4.61(1h,m),4.75(2h,s),6.80-6.82(1h,m),6.95-6.97(1h,m)。

esi-ms:m/z=449(m+h)⁺。

(實施例18)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式37]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯(0.110g，0.245mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.270ml，0.540mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯鹽酸鹽(0.0819g，0.157mmol，64%)(以下稱為實施例18的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.82-0.88(3h,m),1.20-1.34(8h,m),1.46-1.70(4h,m),2.15-2.26(2h,m),2.65-2.75(1h,m),2.94-3.02(2h,m),3.10-4.12(13h,m),4.24(2h,t,j=6.4hz),4.47-4.66(1h,m),5.12(2h,s),7.26-7.34(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正庚酯計：m/z=449(m+h)⁺。

(實施例19)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯的合成：

[化學(xué)式38]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸(0.100g，0.285mmol)的氯仿(3.0ml)溶液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.100ml，0.571mmol)、hbtu(0.162g，0.428mmol)、辛-1-醇(0.0900ml，0.571mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌16小時。向反應(yīng)液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh硅膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯(0.0980g，0.212mmol，74%)(以下稱為實施例19的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.84-0.92(3h,m),1.20-1.45(12h,m),1.55-1.65(2h,m),1.80-1.92(2h,m),2.32-2.44(1h,m),2.49-2.64(5h,m),2.87-3.05(5h,m),3.66-3.74(4h,m),3.94-4.05(1h,m),4.15(2h,t,j=6.8hz),4.53-4.63(1h,m),4.75(2h,s),6.80-6.84(1h,m),6.94-6.98(1h,m)。

esi-ms:m/z=463(m+h)⁺。

(實施例20)2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯鹽酸鹽的合成：

[化學(xué)式39]

向2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯(0.0980g，0.212mmol)的二乙基醚(2.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，0.233ml，0.466mmol)，將反應(yīng)液在相同溫度下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(8.0ml)洗滌，在室溫下干燥36小時后，以白色固體形式得到2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯鹽酸鹽(0.755g，0.141mmol，66%)(以下稱為實施例20的化合物)。

¹h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.85(3h,t,j=6.8hz),1.20-1.35(10h,m),1.52-1.77(4h,m),2.18-2.30(2h,m),2.67-2.76(1h,m),2.97-3.05(2h,m),3.13-3.59(8h,m),3.74-4.28(7h,m),4.48-4.67(1h,m),5.20(2h,s),7.38-7.42(2h,m)。

esi-ms:以2-(2-(3-(4-嗎啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1h-咪唑-1-基)乙酸正辛酯計：m/z=463(m+h)⁺。

(實施例21)對小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型的效果：

使用能夠評價神經(jīng)性疼痛的小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型(seltzer模型)，研究環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽的鎮(zhèn)痛作用。

作為環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽，將實施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物用于評價。

1.實驗方法：

小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型按照seltzer等人的方法(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)而制作。

將crl：cd1(icr)小鼠(5周齡，雄性；charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)用戊巴比妥鈉(70mg/kg，腹腔內(nèi)給藥)麻醉，使右側(cè)后肢大腿部的坐骨神經(jīng)露出，在實體顯微鏡下使用8-0的絲綢紗(夏目制作所)以僅半周的強度對坐骨神經(jīng)進行三重結(jié)扎，將所得到的組記作坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組，將僅使坐骨神經(jīng)露出而未結(jié)扎的組記作偽手術(shù)組。

神經(jīng)性疼痛的評價(以下稱為vonfrey試驗)在設(shè)置于網(wǎng)上的測定用亞克力制籠(夏目制作所)內(nèi)使小鼠馴化最低1小時后，使用施加0.16g的壓力的絲(northcoastmedical或neuroscience)，以3秒的間隔重復(fù)進行3次對右側(cè)后肢的足底將絲按壓3秒的機械性觸覺刺激，對施加機械性觸覺刺激時的逃避行動的強度進行評分(0：無反應(yīng)，1：對刺激有緩慢而輕微的逃避行動；2：不伴有畏縮(使足迅速地連續(xù)抖動的行動)、舔舐(舔舐足部的行動)的對刺激的迅速的逃避行動；3：伴有畏縮或舔舐的迅速的逃避行動)，將其3次的評分總計值(以下稱為總評分)作為疼痛的指標(biāo)。

坐骨神經(jīng)結(jié)扎手術(shù)7天后，將實施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物(實施例4、6和8的化合物分別為1~10mg/kg，實施例16和18的化合物分別為0.1~10mg/kg，實施例10、12和14的化合物分別為0.01~10mg/kg，實施例20的化合物分別為0.1~1mg/kg)或作為陽性對照的普瑞巴林(10mg/kg；kemprotec)溶解于蒸餾水中并對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠經(jīng)口給藥。將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠給藥實施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物的組記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例4的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例6的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例8的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例10的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例12的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例14的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例16的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例18的化合物”組、“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例20的化合物”組，將對其給藥普瑞巴林的組記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+普瑞巴林”組。此外，將對坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎組的小鼠經(jīng)口給藥蒸餾水的組記作“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組，將對偽手術(shù)組的小鼠經(jīng)口給藥蒸餾水的組記作“偽手術(shù)+蒸餾水”組。

vonfrey試驗在受試化合物的經(jīng)口給藥前(pre值)、經(jīng)口給藥1小時后、2小時后和3小時后實施。

2.結(jié)果：

結(jié)果示于圖1~9。圖中，縱軸示出vonfrey試驗的總評分(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差；圖1~9的n=5~6)，數(shù)值越高，則表示疼痛越強。橫軸示出受試化合物給藥后的時間(hr)。藥效評價以各個測定時間的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”)作為對照，通過非配對的2組的welch檢驗或shirley-williams檢驗來進行統(tǒng)計處理。圖中的§標(biāo)記或#標(biāo)記表示在與“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+蒸餾水”組的對比中是統(tǒng)計學(xué)顯著的(§：welch檢驗(p＜0.05)、#：shirley-williams檢驗(p＜0.025))。

根據(jù)vonfrey試驗的結(jié)果，實施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物的經(jīng)口給藥(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+實施例4、6、8、10、12、14、16、18或20的化合物”)與作為陽性對照的普瑞巴林(圖中的“坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎+普瑞巴林”)同樣地，示出統(tǒng)計學(xué)顯著的鎮(zhèn)痛作用。

由該結(jié)果可明確，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽顯示出對神經(jīng)性疼痛的強的鎮(zhèn)痛作用。

(實施例22)對大鼠纖維肌痛癥模型的效果：

使用能夠評價纖維肌痛癥的大鼠纖維肌痛癥模型，研究環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽的鎮(zhèn)痛作用。

作為環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽，將實施例6或18的化合物用于評價。

1.實驗方法：

為了制作在纖維肌痛癥的基礎(chǔ)研究中常規(guī)廣泛使用的纖維肌痛癥模型大鼠(sluka等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2002年，第302卷，頁1146-1150；nagakura等人，pain，2009年，第146卷，頁26-33；sluka等人，pain，2009年，第146卷，頁3-4)，將ph調(diào)整為4.0的酸性生理食鹽溶液100μl向處于持續(xù)吸入異氟烷的麻醉下的crl：cd(sd)大鼠(6~7周齡，雄性；charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右側(cè)后肢腓腸肌進行2次(以酸性生理食鹽溶液的初次給藥日作為第1天，在第1天和第6天分別進行1次)肌肉內(nèi)注射，在調(diào)節(jié)為室內(nèi)溫度為21~25℃、室內(nèi)濕度為40~70%的飼養(yǎng)室中，在自由攝食·攝水的同時進行飼養(yǎng)。此外，替代酸性生理食鹽溶液，將生理食鹽溶液以同樣的方式進行肌肉內(nèi)注射并飼養(yǎng)，將所得纖維肌痛癥未發(fā)病的大鼠(圖10或11的“生理食鹽溶液+蒸餾水”組)用于實驗。

在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，測定各大鼠的觸誘發(fā)痛，將50%反應(yīng)閾值(右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值)達到2g以上且6g以下的大鼠篩選為纖維肌痛癥發(fā)病的纖維肌痛癥模型大鼠，用于下述給藥實驗。應(yīng)予說明，觸誘發(fā)痛的測定按照公知文獻(chaplan等人，journalofneurosciencemethods，1994年，第53卷，頁55-63)所述的方法，使用vonfrey絲(northcoastmedical)來進行。

將以這樣的方式得到的纖維肌痛癥模型大鼠以50%反應(yīng)閾值(右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值)在組間達到均等的方式進行分組，在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，向纖維肌痛癥模型大鼠給藥受試化合物。

將實施例6或18的化合物(實施例6的化合物為10~100mg/kg，實施例18的化合物為1~100mg/kg)溶解于蒸餾水中并對纖維肌痛癥模型大鼠經(jīng)口給藥(圖10中的“酸性生理食鹽溶液+實施例6的化合物”、圖11中的“酸性生理食鹽溶液+實施例18的化合物”)。作為陽性對照，將普瑞巴林(10mg/kg；kemprotec)溶解于蒸餾水中并經(jīng)口給藥(圖10或11中的“酸性生理食鹽溶液+普瑞巴林”)。作為對照，對纖維肌痛癥模型大鼠經(jīng)口給藥蒸餾水(圖10或11中的“酸性生理食鹽溶液+蒸餾水”)。此外，對纖維肌痛癥未發(fā)病的大鼠經(jīng)口給藥蒸餾水(圖10或11中的“生理食鹽溶液+蒸餾水”)。經(jīng)口給藥1小時后和3小時后，測定各大鼠的觸誘發(fā)痛，由此評價鎮(zhèn)痛作用。此時，將在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天的受試化合物經(jīng)口給藥前的觸誘發(fā)痛測定中的50%反應(yīng)閾值的值記作pre值（給藥前值）。

2.結(jié)果：

結(jié)果示于圖10或11。圖中，縱軸示出50%反應(yīng)閾值(右側(cè)后肢和左側(cè)后肢的平均值)(g)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差，n=4~6)，數(shù)值越高則表示纖維肌痛癥模型大鼠中所觀察到的觸誘發(fā)痛越得到改善。

圖10或11分別示出實施例6或18的化合物的經(jīng)口給藥的結(jié)果。圖的橫軸示出實施例6或18的化合物的經(jīng)口給藥前(pre值)和從經(jīng)口給藥起的經(jīng)過時間(hr)。圖中的§標(biāo)記或#標(biāo)記示出以各個測定時間的“酸性生理食鹽溶液+蒸餾水”組(圖中的“酸性生理食鹽溶液+蒸餾水”)作為對照而進行非配對的t檢驗、welch檢驗、williams檢驗或shirley-williams檢驗的結(jié)果是統(tǒng)計學(xué)顯著的(§：t檢驗或welch檢驗(p＜0.05)、#：williams檢驗或shirley-williams檢驗(p＜0.025))。

經(jīng)口給藥實施例6或18的化合物的組(圖中的“酸性生理食鹽溶液+實施例6或18的化合物”)與作為陽性對照的經(jīng)口給藥普瑞巴林的組(圖中的“酸性生理食鹽溶液+普瑞巴林”)同樣地，在纖維肌痛癥模型大鼠中觀察到的觸誘發(fā)痛與“酸性生理食鹽溶液+蒸餾水”組相比得到統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。

由這些結(jié)果可明確，環(huán)狀胺衍生物(i)或其藥理學(xué)上可允許的鹽對纖維肌痛癥有效。

工業(yè)實用性

本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其藥理學(xué)上可允許的鹽能夠發(fā)揮出對疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛或纖維肌痛癥的鎮(zhèn)痛作用，因此能夠作為針對疼痛癥狀的藥物而進行利用。