專利名稱：用于制備α－(2,4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可藥用的鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可藥用的鹽的新方法。這些化合物作為藥物的應用在以前已經(jīng)被公開。該類化合物又被稱為4-[(三-丁基氨基)甲基]苯-1，3-二磺酸N-氧化物衍生物。
有各種方法可用于合成硝酮。最常用的方法包括一般的羥胺衍生物與醛或酮在沒有催化劑的條件下進行的縮合反應(J.S.Robert inD.H.R.Barton和W.D.Ollis，Comprehesive Organic Chemistry，第2卷，500-504，Pergamon Press，1979；R.D.Hinyon和E.G.Janzen，J.Org.Chem.，1992，57，pp.2646-2651)。該反應的使用由于其對立體障礙的敏感性、慢反應速率、以及在某些情況中起始材料羥胺的不易得和/或不穩(wěn)定性而被削弱。后面的問題有時可以通過將更易得到的化合物如相關(guān)的硝基衍生物還原來克服。在制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的上述專利中所使用的一般方法包括將4-甲?；?1，3-苯磺酸與N-叔丁基羥胺在回流的甲醇中反應約18小時。
α-(2-苯磺基)-N-叔丁基硝酮是通過將2-甲?；交撬徕c鹽與N-叔丁基羥胺在回流的乙醇中反應2天來進行制備的(E.G.Janzen和R.V.Shetty，Tetrahedron Letters，1979，3229-3232)。
對用于制備α-苯基-N-甲基硝酮的該類方法的改良在法國專利1,437,188到E.I.DuPont de Nemous和Co中進行了描述。
我們現(xiàn)在公開一種新方法，該方法在制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其鹽中具有明顯的優(yōu)點，尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的公開本發(fā)明提供了一種制備通式(I)的化合物的方法， 其中每一個R分別代表SO3H或其鹽。
該方法包括將通式(II)的醛與新制備的N-叔丁基羥胺(III)反應，其中通式(II)的醛如下 其中R的定義同上。
通式(III)為(CH3)3CNHOH(III)因此，第一方面本發(fā)明提供了一種整體的方法，該方法包括在第一步中，通過在有機反應介質(zhì)中中和N-叔丁基羥胺酸加成鹽來制備N-叔丁基羥胺(III)游離堿；在第二步中，將在第一步中形成的N-叔丁基羥胺(III)游離堿在縮合條件下與通式(II)的醛反應，從而形成通式(I)的硝酮化合物；以及在第三步中，將化合物(I)從縮合反應混合物中分離出來。
第二方面，本發(fā)明提供了一種在N-叔丁基羥胺(III)與通式(II)的醛的縮合反應方面的改進，這種改進包括在酸催化劑存在下進行縮合反應。
第三方面，所說的酸催化劑是通過對用作起始物質(zhì)之一的N-叔丁基羥胺的不完全中和來提供的。本發(fā)明的詳細描述起始物質(zhì)和產(chǎn)物在本方法中，通式(II)的醛與新制備的N-叔丁基羥胺反應形成通式(I)的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮化合物。式(I)和(II)的化合物可以是酸或其鹽。
上述式(I)的化合物的鹽可以通過將其游離酸(其中R代表SO3H)或其另外一種鹽與兩當量或大于兩當量的適合的堿用現(xiàn)有工藝中眾所周知的方法反應來進行制備。
上述的式(I)和(II)的化合物的鹽通常是那些與可藥用的陽離子形成的鹽。該陽離子可以是一價物質(zhì)如鈉、鉀、鋰、銨、烷基銨或二乙醇銨。作為供替代的另一種選擇，該離子可以是多價陽離子如鈣、鎂、鋁或鋅。該鹽也可能是多價陽離子與可藥用的單價陰離子如鹵化物(例如氯化物)、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽結(jié)合形成的混合鹽。
在這些分子式中的兩個R通常是一樣的。但是，它們可以分別選自所列舉的可選取的例子。
優(yōu)選的在上述分子式(I)和(II)中的兩個R是相同的基團，且每一個都代表SO3-Na+。
N-叔丁基羥胺可從商售的酸附加鹽如N-叔丁基羥基氯化銨來進行制備正如下面被稱為“預混合步驟”中所描述的那樣。
通式(II)的醛也可以從商業(yè)上可以得到，或也可以用從商業(yè)上可以得到的材料使用在現(xiàn)有工藝中眾所周知的方法來進行制備。商售的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽(II；R＝SO3-Na+)通常含有少量但是顯著量的相應的苯甲醇和相關(guān)的苯甲酸衍生物以及氯化鈉作為雜質(zhì)的。優(yōu)選在用于本發(fā)明方法前將該物質(zhì)進行純化，但并不是一定要進行純化。
4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(II；R＝SO3-Na+)通常含有一些含量可變的水。該水的比例一般對本發(fā)明方法并不嚴格，但是當測定形成化合物(I)反應混合物的總組成時一般應當將該水分比例考慮進去。預混合步驟N-叔丁基羥胺的游離堿相當不穩(wěn)定，尤其是在空氣中易被氧化。這一點可以通過變?yōu)樗{色來證明。變色表明了氧化產(chǎn)物，2-甲基-2-亞硝基丙烷的存在。因此，N-叔丁基羥胺不易以該形式被保存，而應該在使用前立即新制備?？紤]到N-叔丁基羥胺的游離堿的不穩(wěn)定性，建議在溶液中制備該游離堿，然后在隨后的反應中直接使用該溶液而不要試圖將該類游離堿分離出來，該建議尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
優(yōu)選的制備N-叔丁基羥胺的游離堿的反應包括將N-丁基羥胺酸的加成鹽與堿反應。有代表性的酸加成鹽包括氫鹵酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
堿包括簡單的無機堿如堿金屬氫氧化物。但是，這些堿在有機溶劑中不易溶。因此，優(yōu)選那些在有機溶劑中可以溶解的、且不產(chǎn)生作為中和產(chǎn)物的水的堿。該類堿包括堿金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、異丙醇鈉或異丙醇鉀等等。
用于制備該游離堿的典型溶劑包括低級醇如甲醇、乙醇、正-丙醇和異丙醇，這些醇可以單獨使用，也可以以混合物的形式使用或可以以與水形成混合物的形式使用。因此，將商售的N-叔丁基羥胺鹽酸鹽在甲醇中的溶液用堿如甲醇鈉進行處理，就得到了所述游離堿和氯化鈉的甲醇溶液。
可以將沉淀下來的氯化鈉通過過濾除去，但是氯化鈉在甲醇中的可溶性使得仍有相當量的氯化鈉留在溶液中，這些氯化鈉將成為最終產(chǎn)物的污染物，其中所說的最終產(chǎn)物為式(I)的硝酮。由于式(I)的化合物在溶劑如水中有非常確定的溶解度，因此，將氯化鈉從式(I)的化合物中除去，尤其當該化合物中的R代表SO3-Na+時，并不是一項瑣碎的操作。最終產(chǎn)物(I)中的氯化物污染物可以通過用適宜量的水對其進行洗滌來除去。該操作常常會造成想要的物質(zhì)(I)的相當數(shù)量的損失。為了克服這一問題，將溶劑從甲醇換為異丙醇進行研究。雖然該方法可以有效的減少帶入最終產(chǎn)物中的氯化鈉的量，但是這種溶劑的改變對醛(II)與N-叔丁基羥胺的反應的產(chǎn)率卻產(chǎn)生了不可接受的不利影像。在預混合溶液中使用進行了過濾的混合溶劑可以提供一種可以除去氯化鈉而不明顯增加反應時間的合適的折中方案，所述混合溶劑含有10到35％v/v，優(yōu)選20到30％甲醇；和90到65％，優(yōu)選80到70％異丙醇。
但是，正如前面所提及的，如果很想除去鹽而不太在意產(chǎn)物的收率時，人們可以使用單獨的醇或其它混合物。
該預混合反應是中等程度的放熱反應。因此，取決于反應的規(guī)模，該反應可以使反應混合物的溫度增加20℃或更多。攪拌可以防止局部過熱。為了將反應溫度控制在通常的0到約75℃，根據(jù)需要可以除去熱或增加熱，中等溫度25到50℃是最常見的使用溫度。
典型地，該反應是通過在常溫下攪拌一段時間來完成的，其中所說的一段時間從約5分鐘到幾個小時。優(yōu)選的時間是該范圍內(nèi)較短的時間段，如約10分鐘到約50分鐘。
在縮合反應中，在使用預混合的中和產(chǎn)物作為原料之前，先進行過濾以盡可能多的除去作為中和反應副產(chǎn)物的鹽是比較有利的做法。雖然對過濾操作的溫度要求并不嚴格，但該過濾操作一般在0℃到30℃之間進行。
雖然用于中和所述酸加成鹽的堿的量可以是一當量的鹽對一當量的堿，但是使用略少于一當量的堿更為有利一些，因為這樣可以有少量的酸存在，該少量的酸可以作為隨后的縮合反應的催化劑。因此，用于形成N-叔丁基羥胺游離堿的堿的數(shù)量為約0.9到1.0當量(酸加成鹽的基本當量)，優(yōu)選0.95到1.0當量，尤其優(yōu)選約0.95到0.99當量。這樣就提供了0.1當量或更少量的催化劑，這樣會取得更好的效果?？s合反應下面的步驟是N-叔丁基羥胺(III)與醛(II)的縮合反應。該反應通常是在攪拌下以分批處理方式來進行的。如果想要的話，該反應可以以流動反應體系的形式連續(xù)進行。
在本縮合反應中，優(yōu)選的是每當量的醛(II)使用約1.0到1.5當量的N-叔丁基羥胺(III)。尤其優(yōu)選使用約1.05到1.3當量的N-叔丁基羥胺(III)。
該縮合反應是在使用惰性溶劑的溶液中進行的，使用的惰性溶劑是對起始物質(zhì)有足夠溶解度的溶劑。優(yōu)選適合的極性溶劑如醇類、或醇類的混合物作為溶劑。更優(yōu)選的溶劑主要是甲醇，尤其是甲醇和異丙醇的混合物。進一步優(yōu)選的是該反應混合物包含適宜百分比的水，一般少于10％體積，如從約2％到10％體積。尤其優(yōu)選該溶劑包含約5％體積的水。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在適宜數(shù)量的少量的水可以提供明顯的優(yōu)點，尤其是當想要抑制醛(II)通過與溶劑R1OH而反應轉(zhuǎn)化成不想要的縮醛副產(chǎn)物(IV)時，這種由于水的存在而具有的優(yōu)點將更為明顯。 該副反應與主要的縮合反應一樣，可以被酸所催化，因此，該反應與主反應一起，被在羥胺原料中存在的催化量的酸所促進。
全部的溶劑組合物(以體積計)優(yōu)選的包括甲醇98到70％異丙醇 0到90％水 2到10％尤其優(yōu)選的是甲醇約80％異丙醇 約15％水 約5％在溶劑中存在適量的水時也可以顯著的改善該過程的動力學，可以使用更濃縮的反應混合物。反應溶劑的比例一般維持在每克硝酮產(chǎn)物約2到10mL溶劑或更多一些，尤其優(yōu)選每克約4到8mL。
該縮合反應在約為室溫到約150℃的溫度下進行；在約室溫到約125℃的溫度下進行反應可以得到良好的結(jié)果；更優(yōu)選約40℃到約100℃的溫度。
該縮合反應基本可以進行完全。這一過程通常需要花費約3小時到約24小時，尤其是約3小時到約8小時。有時希望采用較長的時間，因為形成縮醛的副反應是可逆的，因此延長反應期間有助于使平衡向得到想要的產(chǎn)物(I)的方向進行。分離在上述縮合反應中形成的式(I)的產(chǎn)物可以通過使用在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)眾所周知的標準技術(shù)來進行分離。用合適的結(jié)晶技術(shù)來對該產(chǎn)物進行分離尤其有利。因此，在典型的分離中，在醛(II)與N-叔丁基羥胺(III)完全反應之后，將該反應混合物冷卻到室溫，過濾除去所有不溶性物質(zhì)。然后將該濾液在回流下加熱，然后，在蒸餾除去甲醇和水的同時，通過向其中逐漸的加入合適的結(jié)晶劑來誘導結(jié)晶，其中所說的結(jié)晶劑實例是例如異丙醇或乙酸乙酯。該結(jié)晶劑一般是一種可與反應溶劑混溶但硝酮產(chǎn)物在其中微溶的有機液體。該物質(zhì)一般是一種易揮發(fā)的物質(zhì)，如有5個碳原子或少于5個碳原子的物質(zhì)。在再一次冷卻后，通過過濾將該固體產(chǎn)物分離出來，然后干燥。尤其優(yōu)選用異丙醇作為結(jié)晶劑。
作為供替代的選擇，結(jié)晶也可以通過向其中加入適合的物質(zhì)如異丙醇或乙酸乙酯，但不進行第一步的加熱過濾來進行。仍然尤其優(yōu)選異丙醇。
用本發(fā)明的方法獲得的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽中的水分含量取決于用于分離該產(chǎn)物的工藝的性質(zhì)以及所使用的最后干燥過程的性質(zhì)。因此，通過在升高的溫度下進行最終的干燥以及在減壓下干燥都可以得到無水的物質(zhì)。但是，該物質(zhì)極易吸濕，最終形成一種三水合物。將該三水合物干燥可以重新得到無水物的形式。該三水合物的形式可以通過α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽從熱水中結(jié)晶的方法直接獲得，或可以通過將潮濕的空氣通過該固體而直接獲得。
向結(jié)晶劑中加入多至約5％(體積)的水可以使該產(chǎn)物向著水合物的形式進行，且可以減少包封在結(jié)晶產(chǎn)物中的有機液體的量。
水的加入也有助于減少鹽和相關(guān)的副產(chǎn)物的量，如可減少混入分離產(chǎn)物(I)中的起始物質(zhì)醛的量。
下述實施例解釋本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。
實施例1使用異丙醇/甲醇預混合、縮合反應、異丙醇蒸餾、水調(diào)節(jié)、過濾和干燥過程合成α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽將溶解于異丙醇(1.4L)和甲醇(0.36L)中的甲醇鈉(1012g)加入到溶解于甲醇(1.80L)和異丙醇(7.5L)中的N-叔丁基-羥胺鹽酸鹽(2340.3g)中，然后攪拌40分鐘。將該混合物過濾，然后將濾液加入到混懸在甲醇(32.0L)和水(2.10L)中的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(4500g)中，該混懸液盛放在裝有回流冷凝器和高架攪拌裝置的50L夾套反應器中。將該混合物回流8小時，得到一種溶液，然后將該溶液用蠕動泵通過線路過濾器進行轉(zhuǎn)移。將該混合物進行蒸餾，蒸餾的速度為在加入異丙醇∶水(99∶1)時可維持大約恒定的體積。一共收集40L的餾出液，同時一共加入40L的異丙醇∶水(99∶1)。將所得的混懸液冷卻到25.2℃。向其中加入水(1200mL)，將該混合物攪拌1.8小時，然后過濾。將所得的白色固體用異丙醇洗滌(2×8.0L)，然后分成兩份在流化床干燥器上在100℃下進行干燥，得到所需要的產(chǎn)物(4183.7g，86.87％)。
實施例2使用100％甲醇預混合、縮合反應、蒸餾、水調(diào)節(jié)、過濾和干燥過程合成α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽將溶解于甲醇(2.66L)中的甲醇鈉(186.3g，3.45當量)加入到溶解于甲醇(2.3L)中的N-叔丁基-羥胺鹽酸鹽(461.3g，3.65當量)中。向該混合物中再加入1.15L甲醇，然后將所得的混合物攪拌20分鐘。將該混合物過濾，然后將濾液加入到混懸在甲醇(2.65L)和水(0.45L)中的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽(1000g)中，該混懸液盛放在裝有回流冷凝器和高架攪拌裝置的12L的有夾套的反應器中。將該混合物回流6小時，得到一種溶液，然后將該溶液用蠕動泵通過線路過濾器轉(zhuǎn)移到12L的帶有蒸餾頭接頭、冷凝器和高架攪拌器的有夾套的容器內(nèi)。將該混合物進行蒸餾，蒸餾的速度為在加入異丙醇∶水(99∶1)時可維持大約恒定的體積。一共收集9L的餾出液，同時一共加入9L的異丙醇∶水(99∶1)。將所得的混懸液冷卻到室溫。向其中加入水(600mL)，將該混合物攪拌2小時20分鐘，然后過濾。將所得的白色固體用異丙醇洗滌(1×800L)，然后在流化床干燥器上在100℃下進行干燥約1個小時，得到568g所需要的產(chǎn)物(收率47.2％)。
HPLC(峰面積％)99.3％α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽；0.13％4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽；0.05％4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽二甲基縮醛。
實施例3使用100％異丙醇預混合、縮合反應、乙酸乙酯蒸餾、水調(diào)節(jié)、過濾和干燥過程合成α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽將溶解于異丙醇(0.5L)中的甲醇鈉(156.8g，2.90當量)加入到溶解于異丙醇(2.45L)中的N-叔丁基-羥胺鹽酸鹽(379.2g，3.0當量)中，攪拌20分鐘。將該混合物過濾，然后將所得的固體用異丙醇(0.5L)洗滌。將上述濾液和所得的洗滌液加入到混懸在甲醇(7.36L)和水(0.49L)中的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(814.5g)中，該混懸液盛放在裝有回流冷凝器和高架攪拌裝置的12L的有夾套的反應器中。將該混合物回流7.5小時，將另外一份溶解于異丙醇(245mL)中的甲醇鈉(15.6g)加入到溶解于異丙醇(50mL)中的N-叔丁基羥胺鹽酸鹽(37.9g)中，混合，過濾，然后將該濾液加熱到上述反應回流物中，然后再連續(xù)回流4小時。將該反應冷卻，向其中加入甲醇鈉(12.0g)，然后再將該混合物攪拌20分鐘。將該溶液用蠕動泵通過線路過濾器轉(zhuǎn)移到12L的帶有蒸餾頭接頭、冷凝器和高架攪拌器的有夾套的容器內(nèi)。將該混合物進行蒸餾，蒸餾的速度為在加入異丙醇∶水(99∶1)時可維持大約恒定的體積。一共收集10L的餾出液，同時一共加入10L的異丙醇∶水(99∶1)。將所得的混懸液冷卻到室溫。向其中加入水(400mL)，將該混合物攪拌，然后過濾。將所得的白色固體用異丙醇洗滌(2×200L)，然后在流化床干燥器上在100℃下進行干燥約1個小時，得到所需要的產(chǎn)物(收率86％)。
HPLC(峰面積％)98.3％α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽；0.30％4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽；0.70％4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽二甲基縮醛；氯化物(ISE，w/w)0.68％。
實施例4在一個50L的反應器中，將甲醇(32.0L)、水(2.10L)和4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉(4500.7g)在其中進行攪拌，并且在75℃進行加熱，在此期間，向其中加入N-叔丁基羥胺[通過將溶解于異丙醇(7.50L)中的N-叔丁基羥胺鹽酸鹽(2340.7g，18.96摩爾)與溶解于異丙醇(3.20L)和甲醇(0.36L)中的甲醇鈉(1012.3G，18.74摩爾)進行反應，然后通過過濾除去副產(chǎn)物氯化鈉來進行制備]。在回流6小時后，向其中加入另外一份N-叔丁基羥胺[通過將N-叔丁基羥胺鹽酸鹽(234.0g)與甲醇鈉(95.0g)在異丙醇和甲醇(880mL和180mL)中進行反應來進行制備]。在一共進行11小時的回流后，該反應結(jié)束。將該混合物過濾到第二個反應器中，向其中加入甲醇鈉(24.5g)，將該混合物加熱蒸餾，然后以與餾出物被除去的速度相同的速度向其中加入異丙醇∶水(99∶1)。整個蒸餾過程共持續(xù)24小時。在攪拌下，向該混懸液中加入水(1200mL)，然后在冷卻到＜30℃后將其過濾，用異丙醇進行洗滌(2×8L)，然后用流化床干燥器進行干燥，得到所需的產(chǎn)物，收率為91.7％。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的化合物的方法， 其中每一個R分別代表SO3H或其鹽，該方法包括將通式(II)的醛與新制備的N-叔丁基羥胺(CH3)3CNHOH(III)反應，其中通式(II)的醛如下 其中R的定義同上。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R代表SO3-Na+。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于其中所述反應是在酸催化劑存在下進行的。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所說的酸是強酸。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的強酸是鹽酸。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的方法，其中所述反應溶劑包含至少一種醇。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所說的醇是甲醇。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中所說的溶劑是甲醇和異丙醇以及水的混合物。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的溶劑是70到98％的甲醇、0到30％的異丙醇和2到10％的水的混合物。
10.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述新制備的N-叔丁基羥胺是通過將N-叔丁基羥胺酸加成鹽進行不完全的中和來進行制備的，并且其中所述的酸催化劑是由所述不完全的中和反應而產(chǎn)生的剩余酸。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述新制備的N-叔丁基羥胺是通過使用0.95到0.99當量的堿對N-叔丁基羥胺酸加成鹽進行不完全的中和來進行制備的。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述新制備的N-叔丁基羥胺是通過用甲醇鈉在含有10到35％的甲醇和65到90％的異丙醇的溶劑混合物中對N-叔丁基羥胺酸加成鹽進行不完全的中和來制備的，并且通過過濾除去其中所形成的氯化鈉。
13.一種制備通式(I)的化合物的整體方法， 其中每一個R分別代表SO3H或其鹽，該方法包括a)在有機反應介質(zhì)中中和N-叔丁基羥胺酸加成鹽，得到N-叔丁基羥胺(III)游離堿的溶液；(CH3)3CNHOH(III)b)使N-叔丁基羥胺(III)游離堿與通式(II)的醛混合 其中每一個R分別代表上述的定義，通過縮合反應，形成包含化合物(I)的縮合產(chǎn)物；和c)從該縮合產(chǎn)物中分離化合物(I)。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中每個R代表SO3-Na+。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中不完全中和所說酸加成鹽，以便剩下一些未被中和的鹽在縮合反應中用作有效的催化劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備α－(2，4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其鹽的完整方法，在該方法中，N－叔丁基羥胺酸加成鹽被不完全的中和，以便剩下催化量的酸，然后將該中和產(chǎn)物與適合的醛進行縮合。
文檔編號C07C309/46GK1394200SQ0180358
公開日2003年1月29日 申請日期2001年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月10日
發(fā)明者J·布利克斯特, H·克魯克, U·拉松, J·麥克金利, S·普霍夫, J·瓦達, A·維爾科克斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司, 仙陶爾藥品公司