專利名稱：用于制備α－(2,4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可藥用的鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其可藥用的鹽的新方法。這些化合物作為藥物的應(yīng)用在以前已經(jīng)被公開。該類化合物又被稱為4-[(三-丁基氨基)甲基]苯-1，3-二磺酸N-氧化物衍生物。
有各種方法可用于合成硝酮。最常用的方法包括一般的羥胺衍生物與醛或酮的在沒有催化劑的條件下進(jìn)行的縮合反應(yīng)(J.S.Robert inD.H.R.Barton和W.D.Ollis，Comprehesive Organic Chemistry，第2卷，pp.500-504，Pergamon Press，1979；R.D.Hinyon和E.G.Janzen，J.Org.Chem.，1992，57，pp.2646-2651)。該反應(yīng)的使用由于其對立體障礙的敏感性、慢反應(yīng)速率、以及在某些情況中起始材料羥胺的不易得和/或不穩(wěn)定性而被削弱。后面的問題有時可以通過將更易得到的化合物如相關(guān)的硝基衍生物還原來克服。在制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的上述專利中所使用的一般方法包括將4-甲?；?1，3-苯磺酸與N-叔丁基羥胺在回流的甲醇中反應(yīng)約18小時。
α-(2-苯磺基)-N-叔丁基硝酮是通過將2-甲酰基苯磺酸鈉鹽與N-叔丁基羥胺在回流的乙醇中反應(yīng)2天來進(jìn)行制備的(E.G.Janzen和R.V.Shetty，Tetrahedron Letters，1979，3229-3232)。
對用于制備α-苯基-N-甲基硝酮的該類方法的修改在法國專利1,437,188到E.I.DuPont de Nemous和Co中進(jìn)行了描述。
我們現(xiàn)在公開一種新方法，該方法在制備α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮及其鹽中具有重要的優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的公開一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式(I)的化合物的方法 其中每一個R分別代表SO3H或其鹽。
該方法包括將通式(II)的醛與N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)反應(yīng)，其中通式(II)的醛如下 其中R的定義同上。
通式(III)為(CH3)3CNHOHCH3CHO2H (III)另一方面，本發(fā)明提供了一種制備和回收式(I)化合物的方法。在該方法的第一步中，該化合物的制備如上所述。在隨后的步驟中，該化合物被分離出來。本發(fā)明的詳細(xì)描述產(chǎn)物和起始物質(zhì)在本方法中，通式(II)的醛與新制備的N-叔丁基羥銨醋酸鹽反應(yīng)形成通式(I)的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮化合物。通式(I)和(II)的化合物可以是酸或鹽。
上述式(I)的化合物的鹽可以通過將其游離酸(其中R代表SO3H)、或其另外一種鹽與兩當(dāng)量或兩當(dāng)量以上的適合的堿用現(xiàn)有工藝中眾所周知的方法反應(yīng)來進(jìn)行制備。
上述的式(I)和(II)的化合物的鹽通常是與可藥用的陽離子形成的那些鹽。該陽離子可以是一價物質(zhì)如鈉、鉀、鋰、銨、烷基銨或二乙醇銨。作為供替代的另一種選擇，該離子可以是多價陽離子如鈣、鎂、鋁或鋅。該鹽也可能是多價陽離子與可藥用的陰離子結(jié)合形成的混合鹽，其中所說的多價陽離子如鈣或鎂，可藥用的陰離子如鹵化物(例如氯化物)、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽。
在這些分子式中的兩個R通常是一樣的。但是，它們可以分別獨(dú)立地選自所列舉的可選取的例子。
優(yōu)選的在上述分子式(I)和(II)中的兩個R是相同的基團(tuán)，且每一個都代表SO3-Na+。
在共同未決的PCT專利申請WO 00/02848中公開了N-叔丁基羥銨醋酸鹽。
通式(II)的醛也可以從商業(yè)上得到，或也可以用從商售的材料使用在現(xiàn)有工藝中眾所周知的方法來進(jìn)行制備。商售的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽(II；R＝SO3-Na+)通常含有作為雜質(zhì)的少量但是具有意義的相應(yīng)的苯甲醇和相應(yīng)的苯甲酸衍生物以及氯化鈉。優(yōu)選地，在用于本發(fā)明的方法前對所述物質(zhì)進(jìn)行純化，但并不是一定需要進(jìn)行純化。4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(II；R＝SO3-Na+)通常含有可變量的水。該水的比例一般對本發(fā)明方法并不嚴(yán)格，但是當(dāng)測定形成化合物(I)反應(yīng)混合物的總組成時一般應(yīng)當(dāng)將該水分比例考慮進(jìn)去。方法第一步反應(yīng)是N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)與醛(II)的縮合反應(yīng)。該反應(yīng)一般在攪拌下以分批模式進(jìn)行。如果需要，該方法也可以在連續(xù)反應(yīng)體系中連續(xù)進(jìn)行。
在該方法中，優(yōu)選每當(dāng)量的醛(II)一般使用約1.25到2.5當(dāng)量的N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)。尤其優(yōu)選使用約1.6到2.0當(dāng)量的N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)。
本發(fā)明的縮合反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行的，所使用的適宜溶劑是一種惰性溶劑，在該溶劑中，起始物質(zhì)有足夠的溶解度。優(yōu)選的用適合的極性有機(jī)溶劑如醇或醇的混合物作為溶劑。尤其優(yōu)選的溶劑是甲醇。此外，優(yōu)選地，反應(yīng)混合物中還包含一定百分比的水，一般少于10％(體積)，例如約2％到10％(體積)。尤其優(yōu)選含有約5％(體積)的水。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在適宜數(shù)量的水可以提供一重要的優(yōu)點(diǎn)，尤其是當(dāng)想要抑制醛(II)通過與溶劑R1OH而反應(yīng)轉(zhuǎn)化成不想要的縮醛副產(chǎn)物(IV)時，這種由于水的存在而具有的優(yōu)點(diǎn)將更為明顯。 在溶劑中存在適宜量的水還可以增加作為起始物質(zhì)的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽(IIR＝SO3-Na+)的溶解度，并且在溶劑中存在適量的水也可以顯著的改善該過程的動力學(xué)，使之可以使用更濃縮的體系。
反應(yīng)溶劑的比例一般維持在每克硝酮產(chǎn)物約2到8mL溶劑或更多一些，優(yōu)選2到6mL/g，尤其優(yōu)選3到4mL/g。
該縮合反應(yīng)在約為常溫到約150℃的溫度下進(jìn)行，在約室溫到約125℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)可以得到良好的結(jié)果，更優(yōu)選約40℃到約100℃的溫度。
該縮合反應(yīng)相對較容易，一般在約15分鐘到約5小時內(nèi)可以完全反應(yīng)，優(yōu)選的反應(yīng)時間為30到90分鐘。在實踐中，可以用分析的方法監(jiān)督該反應(yīng)程度，使該反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行直到達(dá)到想要的反應(yīng)程度。
在上述縮合反應(yīng)中形成的式(I)的產(chǎn)物可以通過使用在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來進(jìn)行分離。用合適的結(jié)晶技術(shù)來對該產(chǎn)物進(jìn)行分離尤其有利。因此，在典型的分離中，在醛(II)與N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)完全反應(yīng)之后，將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后過濾除去所有不溶性物質(zhì)。然后調(diào)整該濾液的溫度，可以將該溫度從0℃升高至溶劑的回流溫度，但優(yōu)選35到50℃，隨后，通過向其中加入適合的結(jié)晶試劑如異丙醇或乙酸乙酯來誘導(dǎo)結(jié)晶。理想的沉淀溫度可以隨著反應(yīng)規(guī)模而變化，還取決于該混懸液是攪拌還是被靜置，以及取決于想要的固體產(chǎn)物的顆粒大小。
該結(jié)晶試劑一般是一種可與反應(yīng)溶劑混溶但硝酮產(chǎn)物在其中微溶的有機(jī)液體。該物質(zhì)一般是一種易揮發(fā)的物質(zhì)，如有5個碳原子或少于5個碳原子的物質(zhì)。通過過濾將該固體產(chǎn)物分離出來，然后干燥。尤其優(yōu)選用異丙醇作為結(jié)晶試劑。
作為供替代的選擇，結(jié)晶也可以通過向其中加入適合的試劑如異丙醇或乙酸乙酯，但不進(jìn)行第一步的加熱過濾來進(jìn)行。仍然尤其優(yōu)選異丙醇。
用本發(fā)明的方法獲得的α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽中的水分含量取決于用于分離該產(chǎn)物的工藝的性質(zhì)以及所使用的最后干燥過程的性質(zhì)。因此，通過在升高的溫度下進(jìn)行廣泛的干燥以及在減壓下干燥都可以得到無水的物質(zhì)。但是，該物質(zhì)極易吸濕，最終形成一種三水合物。將該三水合物干燥可以重新得到無水物的形式。該三水合物的形式可以通過α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽從熱水中結(jié)晶的方法直接獲得，或可以通過將潮濕的空氣通過該固體而直接獲得。
向結(jié)晶試劑中加入多至約5％的水可以使該產(chǎn)物向著水合物的形式進(jìn)行，且可以減少包封在結(jié)晶產(chǎn)物中的有機(jī)液體的量，還可以降低雜質(zhì)含量，其中所說的雜質(zhì)如未反應(yīng)的醛。
本發(fā)明可用下面的實施例進(jìn)行說明，但該實施例并不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實施例1α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(10g規(guī)模)在室溫，氮?dú)夥諊?，?-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(10.0g，27.6mmol，85.6％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(6.1g，37.5mmol，1.4當(dāng)量，91.6％w/w)、水(2g)和甲醇(38g)加入到一個100mL的三頸燒瓶中。將該混合物進(jìn)行攪拌，并且將該燒瓶浸入到溫度維持在72℃的油浴中。在2.3h后，HPLC分析(峰面積％)表明殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.3％。將澄清的濾液冷卻到20℃，然后過濾。將該澄清的溶液轉(zhuǎn)移到一個250mL的燒瓶中，加熱使之回流，然后向其中滴加異丙醇(70g)。當(dāng)向其中加入異丙醇(40g)時結(jié)晶開始生長。將該熱燒瓶放回到冷水浴中，使該結(jié)晶漿料冷卻到11℃。在30分鐘后，通過過濾將該產(chǎn)物分離出來，吸收干燥，得到白色固體(11.2g)。在真空烘箱中，使該物質(zhì)在50℃下過夜干燥。分離干燥的稱重物為8.55g(78.8％)。
色譜純度(HPLC峰面積％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽的純度大于99％。
實施例2α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(100g規(guī)模)在室溫下，將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(100.0g，0.31mmol，96.3％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(66.8g，0.43mmol，1.4當(dāng)量，97.0％w/w)、水(10g)和甲醇(337mL)加入到一個1L的有夾套的三頸燒瓶中。將該混合物進(jìn)行攪拌，并且在72℃進(jìn)行加熱。在3h后，HPLC分析表明殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.2％。將該反應(yīng)混合物冷卻，過濾。將該濾液轉(zhuǎn)移到一個2L的回流裝置中，然后將其加熱到80℃。當(dāng)該混合物開始回流時，向其中滴加異丙醇(756mL)，將回流再持續(xù)進(jìn)行0.5h。將所得的混懸液冷卻到低于11℃。將該白色固體過濾出來，然后在真空烘箱中在50℃下干燥24小時。收率為83.0g(72.8％)。
色譜純度(HPLC峰面積％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽的純度大于99％。
實施例3α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(500g規(guī)模)在室溫下，將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(500.0g，1.4mmol，87.0％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(336.0g，2.18mmol，1.5當(dāng)量，97.0％w/w)、水(20g)和甲醇(1700mL)加入到一個5L的有夾套的三頸燒瓶中，該燒瓶還裝有高架攪拌器和重循環(huán)加熱浴。將該混合物進(jìn)行攪拌，并且將該燒瓶加熱到72℃。在3h后，將該溶液過濾。然后將該濾液加熱到80℃，回流1小時。隨后在常壓下通過蒸餾將溶劑(760mL)除去。然后向其中加入異丙醇(2200mL)，將該混懸液冷卻到＜11℃，過濾，在真空烘箱中干燥96h得到白色固態(tài)產(chǎn)物。
色譜純度(HPLC峰面積％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽的純度大于99％。
實施例4α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(750g規(guī)模)在室溫下，將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(750.0g，2.32mmol，85.6％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(501.0g，3.26mmol，1.4當(dāng)量，91.6％w/w)、水(150g)和甲醇(2530mL)加入到一個5L的有夾套的三頸燒瓶中。將該混合物進(jìn)行攪拌，在72℃進(jìn)行加熱。在3.2h后，HPLC分析表明殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.2％。將該反應(yīng)混合物通過線路過濾器進(jìn)行過濾。然后將該濾液轉(zhuǎn)移到一個蒸餾裝置中，然后將該溶液加熱到80℃。然后向其中加入異丙醇(1000mL)，開始蒸餾。向其中加入第二份異丙醇(1000mL)，然后連續(xù)進(jìn)行蒸餾，直至餾出液的溫度達(dá)到80℃。將所得混懸液冷卻到低于11℃，過濾，將所得固體干燥2h，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。收率為744.5g(80.7％)。
色譜純度(HPLC峰面積％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽的純度大于99％。
實施例5α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(100g規(guī)模)在室溫下，將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(100.0g，0.31mmol，96.3％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(66.8g，0.43mmol，1.4當(dāng)量，97.0％w/w)、水(20g)和甲醇(337mL)加入到一個1L的裝有加熱外套的三頸燒瓶中。將該混合物進(jìn)行攪拌，并且將其加熱到72℃。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫。然后向其中加入甲醇鈉(3.5g，64.7mmol)，將該混合物攪拌0.5h。然后將該混合物過濾。HPLC分析表明在濾液中殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.2％。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個1L的蒸餾裝置中，然后將該溶液加熱到80℃。在收集100mL的餾出物后，向其中加入異丙醇(400mL)，然后連續(xù)進(jìn)行蒸餾，直至餾出液的溫度達(dá)到78℃。將所得混懸液在60℃下過濾，將所得固體在真空烘箱中干燥24h，得到白色固態(tài)的產(chǎn)物。收率為91.1g(82.8％)。
色譜純度(HPLC峰面積％)表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽的純度大于99％。
實施例6α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(不加入水)(100g規(guī)模)在室溫下，將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(100.0g，0.32mmol，99.6％w/w)加入到一個裝有磁力攪拌棒和加熱套的1L的圓底燒瓶中。隨后，將甲醇(400mL)和N-叔丁基羥銨醋酸鹽(73.9g，0.48mmol，1.5當(dāng)量，97.0％w/w)加入其中。將該混合物進(jìn)行攪拌，并且在回流下加熱。在6h后，HPLC分析表明α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮的峰面積％為99.1％。該反應(yīng)混合物是一種白色混懸液。然后向其中加入異丙醇(800mL)，將該混懸液冷卻到2℃。用布氏漏斗將該產(chǎn)物濾出，將其用異丙醇(200mL)進(jìn)行沖洗，然后在真空烘箱中在50℃下干燥7h。收率為88.0g(71.9％)。該實施例表明不向該反應(yīng)混合物中加入水也可以進(jìn)行縮合反應(yīng)。
實施例7α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(4600g規(guī)模)將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(4590.9g，14.3mmol，98.1％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(3988.4g，24.6mmol，98.0％w/w)、水(760mL)和甲醇(12.6L)在一個加熱套溫度為75℃的溫度的50L的反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌和加熱。在回流60分鐘后，HPLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行萬全(殘留的4-甲酰基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.3％)。將該熱的澄清的溶液通過線路過濾器轉(zhuǎn)移到第二個50L的反應(yīng)器中，在75℃進(jìn)行預(yù)熱。在又進(jìn)行了30分鐘回流后，以1.2L/min的速度向其中加入異丙醇(30.0L)。將該反應(yīng)混合物冷卻到＜30℃，過濾，用異丙醇洗滌(2×8L)，然后在Gruenberg烘箱中，在70℃下干燥47小時，得到白色固態(tài)產(chǎn)物。收率為81％。
實施例8α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(4600g規(guī)模)將4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(4598.9g，14.4mmol，98.0％w/w)、N-叔丁基羥銨醋酸鹽(4000.0g，24.6mmol，98.0％w/w)、水(750mL)和甲醇(12.6L)在一個加熱套溫度為75℃的溫度的50L的反應(yīng)器中進(jìn)行攪拌和加熱。在回流30分鐘后，HPLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全(殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.3％)。將該熱的澄清的溶液通過線路過濾器轉(zhuǎn)移到第二個50L的反應(yīng)器中，在75℃進(jìn)行預(yù)熱。在又進(jìn)行了15分鐘回流后，將該反應(yīng)器冷卻到45℃，然后以1.2L/min的速度向其中加入異丙醇(30.0L)。將該反應(yīng)冷卻到19℃，然后向其中加入水(1400mL)。將該混懸液靜置18小時。然后過濾，將所得的固體用異丙醇洗滌(2×8L)。然后將該產(chǎn)物在Gruenberg烘箱中，在85℃下干燥23小時，得到白色固態(tài)產(chǎn)物。收率為76％。
實施例9α-(2，4-二磺基苯基)-N-叔丁基硝酮二鈉鹽(43kg規(guī)模)在惰性氣體(氮?dú)?氛圍下，將固態(tài)的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽(45kg)在攪拌下加入到一個500L的反應(yīng)容器中，在該容器中裝有溶解于水(8.6L)和甲醇(111kg)中的N-叔丁基羥銨醋酸鹽(39kg)。將該混合物進(jìn)行攪拌，用溫度為70℃的加熱套進(jìn)行加熱。在其內(nèi)部溫度達(dá)到60℃后，繼續(xù)加熱2到18小時。當(dāng)HPLC分析表明殘留的4-甲?；?1，3-苯二磺酸二鈉鹽的峰面積％＜0.3％時認(rèn)為該反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全。然后將該熱的澄清溶液通過線路過濾器轉(zhuǎn)移到第二個500L的反應(yīng)器中，在35℃進(jìn)行預(yù)熱。向其中加入異丙醇(267kg)以使該產(chǎn)物沉淀。向其中加入水(13.5L)，然后靜置12到18小時。將該白色混懸液轉(zhuǎn)移到一個過濾干燥器中，用異丙醇洗滌(2×71kg)，然后在真空下(用微弱的氮?dú)饬?用80℃的加熱套溫度進(jìn)行干燥，得到白色固態(tài)產(chǎn)物(43kg)。
令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是通式(II)的醛能直接與N-叔丁基羥銨醋酸鹽反應(yīng)它是尤為有利的。N-叔丁基羥胺的游離堿很不穩(wěn)定，特別是易遭受空氣氧化。這一點(diǎn)可以通過變?yōu)樗{(lán)色來證明，這種變色表明了氧化產(chǎn)物，2-甲基-2-亞硝基丙烷的存在。因此，N-叔丁基羥胺不易以該形式被保存，而應(yīng)該在每次使用前立即新制備。這是可能需要使用處于游離堿狀態(tài)的N-叔丁基羥胺的方法的潛在的不利之處。當(dāng)該反應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)時該缺點(diǎn)變得尤其麻煩。在本發(fā)明的方法中直接使用N-叔丁基羥胺的醋酸鹽提供了一種溶液解決了這一問題。此外，如果用其它的鹽如N-叔丁基羥銨氯化物替代上述方法中的N-叔丁基羥銨醋酸鹽，則該反應(yīng)的效果就不令人滿意。
不僅N-叔丁基羥銨醋酸鹽可被直接用于本發(fā)明，而且N-叔丁基羥銨醋酸鹽與式(II)的醛進(jìn)行的反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于使用N-叔丁基羥銨游離堿進(jìn)行的反應(yīng)。因此，在本發(fā)明的方法中，該反應(yīng)在1.5小時內(nèi)就可以進(jìn)行完全，甚至是在5000g的規(guī)模時在該時間內(nèi)也可以進(jìn)行完全。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的化合物的方法 其中每一個R分別獨(dú)立地代表SO3H或其鹽，該方法包括將通式(II)的醛與N-叔丁基羥銨醋酸鹽在液體反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，其中通式(II)的醛如下 其中R的定義同上。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R代表SO3-Na+。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中每當(dāng)量的醛(II)使用1.25到2.5當(dāng)量的N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)。
4.權(quán)利要求1到3中任意一項所述的方法，其中所述反應(yīng)溶劑包含醇類。
5.權(quán)利要求1到3中任意一項所述的方法，其中所述反應(yīng)溶劑包含醇類的混合物。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的醇是甲醇。
7.權(quán)利要求4到6中任意一項所述的方法，其中所述的反應(yīng)溶劑包含多至10％體積的水。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的反應(yīng)溶劑包含約5％體積的水。
9.權(quán)利要求1到8中任意一項所述的方法，其中通過結(jié)晶分離產(chǎn)物，其特征在于通過向該反應(yīng)混合物中加入異丙醇來完成結(jié)晶作用。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中每當(dāng)量的醛(II)使用1.6到2.0當(dāng)量的N-叔丁基羥銨醋酸鹽(III)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種通過將相應(yīng)的二磺基苯基醛與N－叔丁基羥銨醋酸鹽反應(yīng)制備α－(2，4－二磺基苯基)－N－叔丁基硝酮及其可藥用的鹽的方法。
文檔編號C07C309/46GK1395559SQ0180358
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月10日
發(fā)明者J·布利克斯特, H·克魯克, J·麥克金利, S·普霍夫, J·瓦達(dá) 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司, 仙陶爾藥品公司