本發(fā)明公開了2-取代的-4-酰氨基-1,2,3-三唑的有效制備。2-取代的-4-酰氨基-1,2,3-三唑是一類雜環(huán)，其已經(jīng)顯示具有重要應(yīng)用，例如作為害蟲防治劑(例如，結(jié)構(gòu)1a，wo2014/053450a1)或者藥物(例如，結(jié)構(gòu)1b，wo2014/051055a1)。盡管有這些有用的性質(zhì)，但是尚未開發(fā)出用于大規(guī)模制備這些化合物的簡單而有效的方法。雖然4-酰氨基-1,2,3-三唑容易通過4-氨基-1,2,3-三唑的標(biāo)準(zhǔn)酰化制備，但是這些氨基衍生物本身難以制備。已經(jīng)報道了4-氨基-1,2,3-三唑的幾種合成方法，基于將4-氨基引入到先前存在的1,2,3-三唑中，例如通過curtius重排(wo2014/053450a1，wo2014/051055a1)，或根據(jù)begtrup及其同事的方法向合適活化的三唑中加入氮親核試劑(j.chem.soc.perkintrans.1,1981,503-513)。這些合成需要長時間并且涉及在工業(yè)規(guī)模反應(yīng)中不方便處理的能量或外來化合物。方案1:經(jīng)由begtrup和同事的方法的4-氨基-1,2,3-三唑nikitin及其同事描述了通過還原相應(yīng)的4-硝基三唑制備2-苯基-4-氨基-1,2,3-三唑(zh.obshchei.khim.1992,28,2334-2343)，然后可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法將其?；上鄳?yīng)的4-酰氨基-1,2,3-三唑。該中間體胺可以通過芳基重氮鹽與極敏感的硝基乙醛肟的反應(yīng)來制備(de1168437)。雖然相當(dāng)短，但這條路線也涉及到高能化學(xué)和反應(yīng)性中間體，在大規(guī)模的運用中安全地處理是很有挑戰(zhàn)性的。o'mahony和同事已經(jīng)報道了從肟基腙制備4-氨基-1,2,3-三唑，通過金屬介導(dǎo)的氧化或通過肟?；?pestic.sci.1996,48,189-196；ep0350237a2)。除了經(jīng)過一些高能量的中間體之外，這些制劑還涉及外來試劑或化學(xué)計量的量的金屬氧化劑，這導(dǎo)致昂貴的或難以處理的廢物?；蛘?，在芳基疊氮化物和氰基亞甲基化合物之間的dimroth環(huán)化(albert,a.adv.heterocycl.chem.1986,40,129-197)遞送1-芳基-2-氨基-1,2,3-三唑，其可以通過幾個步驟轉(zhuǎn)化成2-未取代的-4-氨基-1,2,3-三唑(wo2014/081689a1)。已經(jīng)使用現(xiàn)代的金屬催化的c-n鍵形成反應(yīng)從相似的中間體制備2-芳基化的1,2,3-三唑(wo2014/113303a1；buchwald等人，angew.chem.int.ed.int.2011,50,8944-9747)。然而，這些c-n偶聯(lián)通常不適于制備工業(yè)量的產(chǎn)品，因為它們需要昂貴的催化劑(例如，buchwald等人，j.org.chem.2012,77,2543-2547)或在偶聯(lián)中顯示差的選擇性(例如，baxter等人，org.processres.dev.2011,15,367-375)。通常，上述合成是長時間的，低效的，并且需要從安全、經(jīng)濟或環(huán)境的觀點來看對于大規(guī)模生產(chǎn)是不利的化學(xué)品或試劑。因此，在5-位未被取代的2-取代-4-酰氨基-1,2,3-三唑的通用、簡單和可規(guī)?；暮铣扇匀皇俏礉M足的需要。這個問題是通過發(fā)明從易于獲得的化合物開始的2-取代-4-酰氨基-1,2,3-三唑的直接和有效的制備而得到解決的，并且不依賴昂貴的催化劑或在能量上不利的疊氮化物或重氮化方法。衍生自苯基酮的3-亞肼基甲基(carbonohydrazonoyl)-1,2,4-噁二唑(例如，具有通式結(jié)構(gòu)2的化合物)已知通過boulton-katritzky重排得到4-酰氨基-5-苯基-1,2,3-三唑(具有通式結(jié)構(gòu)5的化合物)(spinelli,d.等人，adv.heterocycl.chem.1981,29,141-169)。盡管這種苯基取代的衍生物的制備已有充分的記載，但是只有模糊的報道，沒有詳細記載已經(jīng)通過該化學(xué)方法制備了5-甲基-三唑(例如，通式結(jié)構(gòu)3的腙至具有通式結(jié)構(gòu)6的1,2,3-三唑的重排；vivona等人，adv.heterocycl.chem.1993,56,50-154)，令人驚訝的是沒有使用醛衍生的腙(具有通式結(jié)構(gòu)4的化合物)的先例，其將生成5-未取代的三唑(具有通式結(jié)構(gòu)1的化合物)。本發(fā)明描述了通過具有通式結(jié)構(gòu)4的3-亞肼基甲基-1,2,4-噁二唑的boulton-katritzky重排意料不到地直接和便利地制備具有通式結(jié)構(gòu)1的5-未取代的-4-酰氨基-1,2,3-三唑。自從這種重排的第一次報道之后三十年來，完全沒有涉及醛衍生的腙的實例。意料不到地，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，具有通式結(jié)構(gòu)4的腙基噁二唑可有效參與boulton-katritzky重排，從而導(dǎo)致具有式1的在5位未取代的4-酰氨基-1,2,3-三唑的良好收率。這種制備從簡單起始材料出發(fā)并避免了在能量上不利的重氮化或者疊氮化學(xué)。在本發(fā)明中描述的合成開始于具有通式結(jié)構(gòu)8的偕氨肟(amidoxime)的制備(經(jīng)由使羥基胺與具有通式結(jié)構(gòu)7的帶有經(jīng)保護的醛的腈加成)。偕氨肟8與適合的?；瘎?的反應(yīng)生成偕氨肟酯10，其然后可環(huán)化成噁二唑11。在11中的保護基裂解成醛12，然后與具有通式結(jié)構(gòu)13的有機肼縮合，得到具有通式結(jié)構(gòu)4的腙，其通常作為e-和z-異構(gòu)體的混合物存在。最后，該腙的boulton-katritzky重排得到所需的具有通式結(jié)構(gòu)1的4-酰氨基-1,2,3-三唑?；蛘撸@種方法的效率可通過以下方法增加：在便利的一鍋多步驟順序中實施最后兩個或者三個步驟，從而允許經(jīng)保護的噁二唑11或者醛12快速轉(zhuǎn)化為三唑1，而不分離相應(yīng)的中間體。根據(jù)本發(fā)明的方法的第一步驟是由具有通式結(jié)構(gòu)7的腈制備具有通式結(jié)構(gòu)8的偕氨肟其中x為硫或者氧；r1為c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、苯基(其為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的基團：c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者硝基)?；蛘撸瑑蓚€r1基團可通過c1-3-烷基連接或者為1,2-二取代的苯基的一部分以形成環(huán)狀單元。這種環(huán)狀單元可進一步取代有1-6個選自以下列表的基團：c1-6-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、芐基、三甲基甲硅烷基、乙酰氧基、苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、羧酸，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在該實施方案和以下實施方案中，術(shù)語“直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的”僅與具有超過兩個碳原子的基團相關(guān)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，x為氧；r1為c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)、苯基(其為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)、鹵素、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者硝基)?；蛘?，兩個r1基團可通過c1-3-烷基連接或者為1,2-二取代的苯基的一部分以形成環(huán)狀單元。這種環(huán)狀單元可進一步取代有1-4個獨立選自以下列表的基團：c1-6-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中x為氧；r1為c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)?；蛘?，兩個r1基團可通過c1-3-烷基連接以形成環(huán)狀單元。這種環(huán)狀單元可進一步取代有1-4個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。所述偕氨肟可類似于文獻中已知的操作使用類似的腈制備(例如，lamattina,j.l.等人，j.org.chem.1984,49,4800-4805；wo2013/171318a1)。在結(jié)構(gòu)8中所示的偕氨肟的z-立體化學(xué)沒有通過實驗數(shù)據(jù)證實。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，偕氨肟可作為e-和z-異構(gòu)體存在，并且這些異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化(dondoni,a.等人，j.org.chem.1975,40,2979-2980)。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體形式中的任一種及其混合物的制備和用途。為了本文的清楚起見，對通式8的偕氨肟僅示出了一種潛在的異構(gòu)體。所述方法的第二步驟是用?；瘎?酰化具有通式結(jié)構(gòu)8的偕氨肟，以得到具有通式結(jié)構(gòu)10的新化合物其中x和r1具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)8的化合物的制備提供的相同定義，以及y為鹵素、oh、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的或者支鏈的)、苯氧基(其為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)、鹵素，或者硝基)，或者具有式rzc(＝o)o的基團，其中rz與r2相同，或者rz為c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者c1-8-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)；r2為烷基、芳基，或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-8-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-17個獨立選自以下列表的基團：鹵素、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))?；蛘?，r2為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-6個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為芳基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或者芘基，并且為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的取代基：c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s。這種雜環(huán)為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈、硝基、鹵素，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，x和r1具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)8的化合物的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及y為鹵素，或者具有式rzc(＝o)o的基團，其中rz與r2相同，或者rz為c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的或者支鏈的)；r2為烷基、芳基，或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，并且可含有1-9個獨立選自以下列表的基團：鹵素、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))?；蛘撸瑀2為c3-6-碳環(huán)，其還可取代有1-4個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r2為芳基時，其為苯基、萘基，或者蒽基，并且為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h和c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s，并且具體地選自：其可通過任何環(huán)碳原子連接至分子的剩余部分。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的或者支鏈的)、腈、硝基、鹵素，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，x和r1具有與上面對于具有結(jié)構(gòu)8的化合物的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及y為鹵素或者具有式rzc(＝o)o的基團，其中rz與r2相同；r2為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有鹵素。或者，r2為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-3個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r2為芳基時，其為苯基，并且為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為吡啶環(huán)；吡嗪環(huán)；噻吩環(huán)；噻唑環(huán)，或者1-甲基吡唑環(huán)。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈，或者鹵素。當(dāng)y為鹵素或者具有式rzc(＝o)o的基團時，?；扇芜x在堿的存在下實施，所述堿例如為脂族胺(例如，三乙胺(net3)、hünig堿)、芳族胺(例如，吡啶、n,n-二甲基氨基吡啶(dmap))，或者無機堿(例如，堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽，或者碳酸氫鹽)。當(dāng)y為鹵素或者具有式rzc(＝o)o的基團時，在式8的偕氨肟和式9的酰化劑之間的?；磻?yīng)可不使用溶劑或者在溶劑的存在下進行。在使用溶劑的反應(yīng)中，可使用溶劑如酰胺(例如，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac))、腈(例如，乙腈(mecn)、丁腈(prcn))、醚(例如，乙醚(et2o)、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(thf)、甲基(t)-丁基醚(mtbe))、酯(例如，乙酸乙酯(etoac)、乙酸丁酯(buoac))、芳族烴或者其鹵化的衍生物(例如，甲苯、二甲苯、氯苯)、烴或者其鹵化的衍生物(例如，甲基環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷)、亞砜(例如，二甲基亞砜、環(huán)丁砜)、酮(例如，丙酮、甲基異丁基酮)，或者水，這些溶劑可單獨使用或者作為兩種或者更多種的混合物使用。優(yōu)選使用鹵化的烴、腈、醚、芳族烴，或者其混合物。當(dāng)y為oh時，?；捎妹撍畡?例如，pocl3、socl2、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(edci)、n-羥基苯并三唑(hobt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(hoat))實施。任選地，使用具有通式結(jié)構(gòu)9(其中y為oh)的試劑?；哂型ㄊ浇Y(jié)構(gòu)8的化合物可在上面對于使用具有通式結(jié)構(gòu)9的?；噭?其中y為鹵素或者具有式rzc(＝o)o的基團)所述的堿和/或溶劑之一的存在下實施。用羧酸?；愃朴谟赏ㄊ浇Y(jié)構(gòu)8表示的那些的偕氨肟已經(jīng)由merritt和同事報道(chimia,1997,51,832-837)。在式8的偕氨肟和式9的試劑之間的反應(yīng)化學(xué)計量學(xué)可為0.1當(dāng)量至5當(dāng)量，優(yōu)選0.5-1.5當(dāng)量。所述反應(yīng)可在-40℃和150℃之間實施，以及優(yōu)選在-10℃和120℃之間實施。所述反應(yīng)可在0.1bar和10bar壓力之間實施，以及優(yōu)選在0.8bar和1.2bar之間實施。在結(jié)構(gòu)10中示出的?；砂彪康膠-立體化學(xué)沒有通過實驗數(shù)據(jù)證實。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這種化合物可作為e-和z-異構(gòu)體存在，以及這些異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明包括任意異構(gòu)體形式及其混合物的制備和用途。為了本文的清楚起見，對式10化合物僅示出了一種潛在的異構(gòu)體。在所述方法中的第三步驟是具有結(jié)構(gòu)10的酰化偕氨肟環(huán)化成具有結(jié)構(gòu)11的1,2,4-噁二唑其中x、r1，和r2具有與上面對于具有通式10的?；砂彪康闹苽涮峁┑南嗤x。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，x、r1，和r2具有與上面對于具有通式10的酰化偕氨肟的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，x、r1，和r2具有與上面對于具有通式10的?；砂彪康闹苽涞奶貏e優(yōu)選實施方案提供的相同定義。環(huán)化成類似的噁二唑可在加熱條件下遵循bedford和同事的操作(j.med.chem.1986,29,2174-2183)，在堿性條件下根據(jù)chiou和shine的操作(j.heterocycl.chem.1989,26,125-128)，在酸性條件下(wo2010/123451a1)，或者在脫水劑如1,1’-羰基二咪唑(cdi)的存在下根據(jù)porco和同事的操作(bioorg.med.chem.lett.1999,9,209-212)進行?；蛘撸h(huán)化可使用亞化學(xué)計量量的四-(正)-丁基氟化銨(tbaf)根據(jù)gangloff和同事的操作實現(xiàn)(tetrahedronlett.2001,42,1441-1443)。優(yōu)選的是在tbaf的存在下實現(xiàn)環(huán)化?；趃angloff和同事的工作，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會預(yù)期，這種環(huán)化在其它氟源(例如，kf)的存在下也應(yīng)該可實現(xiàn)。在所述方法中的第四步驟是裂解在具有通式結(jié)構(gòu)11的噁二唑中的保護基，以得到具有結(jié)構(gòu)12的醛其中x、r1，和r2具有與上面對于具有通式11的經(jīng)保護的噁二唑的制備提供的相同定義。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，x、r1，和r2具有與上面對于具有通式11的經(jīng)保護的噁二唑的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，x、r1，和r2具有與上面對于具有通式11的經(jīng)保護的噁二唑的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義。所述反應(yīng)可使用用于裂解乙縮醛和硫代乙縮醛的操作如由greene和wuts描述的操作實施(greene,t.w.；wuts,p.g.m.protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.；johnwiley&sons:newyork,1999)。優(yōu)選的是使用無機酸(例如，hcl、h2so4、h3po4)或者有機酸(例如，cf3co2h、ch3so3h、cf3so3h、對甲苯磺酸(ptsa))在溶劑如mecn、甲苯、thf、水中，或者在包含這些溶劑中的兩種或者更多種的混合物中進行。plazzo和同事(j.heterocycl.chem.1979,16,1469-1475)報道，具有通式結(jié)構(gòu)12的醛容易地形成具有通式結(jié)構(gòu)14的穩(wěn)定水合物，以及這些水合形式顯示與游離醛形式12相同的化學(xué)反應(yīng)性。應(yīng)理解的是，本發(fā)明包括在具有通式結(jié)構(gòu)1的5-未取代的-4-酰氨基-1,2,3-三唑的制備中醛形式12或者相應(yīng)的水合物形式14的制備或者使用。為清楚起見，在本文的方案和圖中通常僅醛形式12被示出。由結(jié)構(gòu)12表示的醛的備選合成路線包括還原相應(yīng)的酯(wo2004/014370a2)或者氧化相應(yīng)的醇(us20140184460a1)。這種醛也可經(jīng)由多步驟方法由3-氯甲基-1,2,4-噁二唑制備(plazzo,g.等人，j.heterocycl.chem.1979,16,1469-1475)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些備選方法比上述合成耗時更長，或者需要因為高成本、難以處理廢品，或者在所述反應(yīng)期間的安全性擔(dān)憂而不容易應(yīng)用在大規(guī)模反應(yīng)中的試劑。所述方法的第五步驟是將具有結(jié)構(gòu)12的醛轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)4的新腙：其中r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備提供的相同定義，和r3為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-8-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-17個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素，或者c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)。或者，r3為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-5個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或者芘基，并且為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))、硝基、腈，或者鹵素。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義，和r3為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-9個鹵素?；蛘?，它為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-3個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基、萘基，或者蒽基，并且為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s，并且具體地選自其可通過任何環(huán)碳原子連接至分子的剩余部分。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及r3為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-4-基團(直鏈的或者支鏈的)以及可含有1-9個鹵素?；蛘撸鼮閏3-6-碳環(huán)，其還可取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基，并且為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為吡啶環(huán)；吡嗪環(huán)；噻吩環(huán)；噻唑環(huán)，或者1-甲基吡唑環(huán)。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈，或者鹵素。所述反應(yīng)可使用具有通式結(jié)構(gòu)13的游離肼或者使用這種肼的鹽實施。當(dāng)使用這種鹽時，它可為具有通式結(jié)構(gòu)13的肼的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲烷磺酸鹽，或者4-甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的是使用游離肼或者其鹽酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，具有結(jié)構(gòu)12的醛與具有結(jié)構(gòu)13的肼(或其相應(yīng)的鹽)的縮合可不使用溶劑或者在各種溶劑如mecn、水、甲苯或者thf中實施，并且所述反應(yīng)可任選在酸(例如，hcl、h2so4、hoac、ptsa、meso3h)的存在下實施。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進一步認(rèn)識到，具有通式結(jié)構(gòu)4的腙可作為e-或者z-異構(gòu)體存在，以及這些異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化。如果需要，這些異構(gòu)體通常可通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)(例如，色譜法、重結(jié)晶、蒸餾)分離。本發(fā)明包括任意這些異構(gòu)體形式及其混合物的制備和用途。在本發(fā)明的更有效的實施方案中，具有通式結(jié)構(gòu)4的腙可由經(jīng)保護的噁二唑11在二步驟順序中直接制備，而不分離中間體醛12。當(dāng)相應(yīng)的中間體醛難以分離或者不方便分離時，這種串聯(lián)順序是特別優(yōu)選的。所述方法的第六步驟是將具有通式結(jié)構(gòu)4的腙轉(zhuǎn)化成具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑其中r2和r3具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)4的腙的制備提供的相同定義。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，r2和r3具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)4的腙的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，r2和r3具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)4的腙的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義。這種重排已經(jīng)用衍生自苯基酮的腙(通式1的結(jié)構(gòu)類似化合物，其中在亞胺碳上明確示出的氫原子已經(jīng)被苯基替代)證明。所述使用這些苯基類似物的反應(yīng)已經(jīng)在加熱(spinelli,等人，j.chem.soc.perkintrans.2,1978,19-22)、堿性(spinelli,等人，j.org.chem.2002,67,8010-8018)，或者酸性條件(spinelli,等人，j.org.chem.2004,69,8718-8722)下以及在lewis酸催化劑的存在下(spinelli,等人，j.chem.soc.perkintrans.1,1993,2491-2493)實現(xiàn)。意料不到地，在過去的三十年里，自從這種重排的第一次報道以來，沒有一個例子報道了使用具有結(jié)構(gòu)4的醛衍生的腙。我們發(fā)現(xiàn)，這些具有通式結(jié)構(gòu)4的顯著更加不穩(wěn)定的、醛衍生的腙在加熱條件下或者在活化劑的存在下經(jīng)歷意料不到地有效和順利的向具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑的重排。用于所述重排的適合的活化劑包括無機堿(例如，堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽)、簡單醇的堿金屬鹽(例如，meona、(t)-buok、etona)、脂族胺或者芳族胺(例如，net3、hünig堿、bu3n、dbu、吡啶、dmap)、強酸(例如，hcl、h2so4、ch3so2h、ptsa、cf3co2h、cf3so3h)，和銅鹽(cucl2、cu(oac)2)。具有通式結(jié)構(gòu)4的腙向具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑的重排優(yōu)選在無機堿或者強酸的存在下進行。具有通式結(jié)構(gòu)4的腙向具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑的重排可不使用溶劑或者在溶劑的存在下進行。在使用溶劑的反應(yīng)中，可使用溶劑如酰胺(例如，dmf、dmac)、腈(例如，mecn、prcn)、醇(例如，meoh、etoh、(異)-proh、(正)-buoh)、醚(例如，et2o、2-甲基四氫呋喃、thf、mtbe)、酯(例如，etoac、buoac)、芳族烴或者其鹵化的衍生物(例如，甲苯、二甲苯、氯苯)、烴或者其鹵化的衍生物(例如，甲基環(huán)己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷)、亞砜(例如，二甲基亞砜、環(huán)丁砜)、酮(例如，丙酮、甲基異丁基酮)，或者水，這些溶劑可單獨使用或者作為兩種或者更多種的混合物使用。優(yōu)選使用腈、醇、水，或者其混合物。特別優(yōu)選的是使用meoh、(異)-proh、(正)-buoh、mecn、水，或者這些溶劑中的兩種或更多種的混合物。當(dāng)所述重排在溶劑或者溶劑混合物中進行時，在所得混合物中具有通式結(jié)構(gòu)4的腙的濃度可為1％-50％(w/w)，優(yōu)選5％-30％(w/w)。如果使用活化劑，那么在具有結(jié)構(gòu)4的腙和活化劑之間的反應(yīng)化學(xué)計量可為0.01當(dāng)量至10當(dāng)量，優(yōu)選0.05-5當(dāng)量。所述反應(yīng)可在-40℃和180℃之間進行，并且優(yōu)選在-10℃和120℃之間進行。所述反應(yīng)可在0.1bar和10bar壓力之間進行，并且優(yōu)選在0.8bar和1.2bar之間進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進一步認(rèn)識到，腙如由通式結(jié)構(gòu)4表示的那些可作為e-或者z-異構(gòu)體存在，以及這些異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化。向具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑的重排反應(yīng)可在這些異構(gòu)體中的一個上以其純的形式實施或者在兩個立體異構(gòu)體的混合物上實施。在本發(fā)明的更有效實施方案中，具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑可由具有通式結(jié)構(gòu)12的醛在涉及具有通式結(jié)構(gòu)13(或其鹽)的肼的二步驟順序中直接制備，而不分離具有通式結(jié)構(gòu)4的中間體腙。在本發(fā)明的甚至更有效實施方案中，具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑可由具有通式結(jié)構(gòu)11的經(jīng)保護的噁二唑在順序具有通式結(jié)構(gòu)13的肼(或其鹽)的三步驟順序中直接制備，而不分離相應(yīng)的醛12或者腙4。除了具有通式結(jié)構(gòu)1的4-酰氨基-1,2,3-三唑的這種制備方法，我們要求保護先前未報道的具有通式結(jié)構(gòu)10的酰化偕氨肟的制備和用途，其中x和r1具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)8的化合物的制備提供的相同定義，以及r2為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-8-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-17個獨立選自以下列表的基團：鹵素、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))?；蛘?，r2為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-6個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為芳基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或者芘基，并且為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的取代基：c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-8-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-8-烷基硫基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈、硝基、鹵素，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，x和r1具有與上面對于具有通式結(jié)構(gòu)8的化合物的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及r2為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-9個獨立選自以下列表的基團：鹵素、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))?；蛘撸瑀2為c3-6-碳環(huán)，其還可取代有1-4個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r2為芳基時，其可為苯基、萘基，或者蒽基，并且為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s，并且具體地選自其可通過任何環(huán)碳原子連接至分子的剩余部分。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的或者支鏈的)、腈、硝基、鹵素，或者具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，x和r1具有與上面對于具有結(jié)構(gòu)8的化合物的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及r2為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r2為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，以及可含有鹵素?；蛘?，r2為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-3個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r2為芳基時，其為苯基，并且為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素、硝基、腈基團。當(dāng)r2為雜環(huán)基時，其為吡啶環(huán)；吡嗪環(huán)；噻吩環(huán)；噻唑環(huán)，或者1-甲基吡唑環(huán)。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈，或者鹵素。本發(fā)明的同等部分是先前未描述的具有結(jié)構(gòu)4的腙的制備和用途：其中r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備提供的相同定義，和r3為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-8-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-17個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、鹵素，或者c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)?；蛘?，r3為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-5個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或者芘基，并且為未取代的或者取代有1-5個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈的或者支鏈的)、具有結(jié)構(gòu)c(＝o)nrarb的基團(其中ra和rb獨立地選自h或者c1-4-烷基(其可為直鏈的或者支鏈的))、硝基、腈，或者鹵素。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備的優(yōu)選實施方案提供的相同定義，和r3為烷基、芳基或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-4-基團(其可為直鏈的或者支鏈的)，以及可含有1-9個鹵素。或者，它為c3-6-碳環(huán)，其可取代有1-3個獨立選自以下列表的基團：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基、萘基，或者蒽基，并且為未取代的或者取代有1-4個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為含有1-4個雜原子的4-、5-，或者6-元環(huán)，所述雜原子獨立地選自o、n，和s，并且具體地選自其可通過任何環(huán)碳原子連接至分子的剩余部分。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，r2具有與上面對于具有通式12的醛的制備的特別優(yōu)選實施方案提供的相同定義，以及r3為烷基、芳基，或者雜環(huán)基。當(dāng)r3為烷基時，其為c1-4-基團(直鏈的或者支鏈的)以及可含有1-9個鹵素?；蛘?，它為c3-6-碳環(huán)，其為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)，或者鹵素。當(dāng)r3為芳基時，其為苯基，并且為未取代的或者取代有1-3個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、硝基、腈，或者鹵素。當(dāng)r3為雜環(huán)基時，其為吡啶環(huán)；吡嗪環(huán)；噻吩環(huán)；噻唑環(huán)，或者1-甲基吡唑環(huán)。該雜環(huán)為未取代的或者取代有1-2個獨立選自以下列表的取代基：c1-4-烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-鹵代烷基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、c1-4-烷氧基(其可為直鏈的、環(huán)狀的，或者支鏈的)、腈，或者鹵素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進一步認(rèn)識到，具有通式結(jié)構(gòu)4的腙可作為e-或者z-異構(gòu)體存在，以及這些異構(gòu)體可相互轉(zhuǎn)化。如果需要，這些異構(gòu)體通?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)(例如，色譜法、重結(jié)晶、蒸餾)分離。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體形式及其混合物的制備和使用。實施例使用的縮寫：rt＝室溫，me＝甲基，et＝乙基，ph＝苯基，h＝小時，min＝分鐘通過以下實施例詳細說明本發(fā)明，不過不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。實施例1：制備具有通式結(jié)構(gòu)8的偕氨肟：2,2-二乙氧基-n'-羥基亞氨代乙酰胺8a將羥基胺鹽酸鹽(59.3g,827mmol)和二乙氧基乙腈(73.5g,551mmol)在水(180ml)和乙醇(360ml)中的溶液在室溫用固體na2co3(45.6g,430mmol)逐份處理。在1小時之后，通過減壓蒸餾將乙醇從混合物除去。將所得混合物用水(250ml)稀釋并用二氯甲烷(1x300ml,2x100ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(na2so4)并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(87.0g,536mmol,97％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)：δ7.51(brs,1h),4.73(brs,2h),4.62(s,1h),3.55(m,4h),1.17(t,j＝7.1hz,6h)。實施例2：酰化偕氨肟以得到具有通式結(jié)構(gòu)10的化合物：2,2-二乙氧基-n'-[(4-甲氧基苯甲?；?氧基]亞氨代乙酰胺10a將吡啶(6.44g,81.3mmol)和2,2-二乙氧基-n'-羥基亞氨代乙酰胺(12.0g,73.9mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液在0-5℃之間用4-甲氧基苯甲酰氯(13.4g,77.6mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液處理。將所得混合物升溫至室溫并攪拌45分鐘，然后添加水(75ml)。分離各相，將有機層用水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體(22.0g,95％純度,70.6mmol,95％)。表1：根據(jù)該操作或者類似于該操作制備的具有通式結(jié)構(gòu)10的?；砂彪康膶嵤├龑嵤├?：將酰化偕氨肟環(huán)化成具有通式結(jié)構(gòu)11的經(jīng)保護的1,2,4-噁二唑：5-(4-甲氧基苯基)-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑11a將2,2-二乙氧基-n'-[(4-甲氧基苯甲?；?氧基]-亞氨代乙酰胺(500mg,1.60mmol)在甲苯(4ml)中的溶液用tbaf(1m，在thf中,320μl,0.320mmol)處理并在60℃攪拌過夜。然后將所得混合物冷卻至室溫，并用10％naoh(1ml)洗滌。分離有機相，并將剩余水相用甲苯(2ml)萃取。將合并的有機相通過硅膠墊過濾，干燥(mgso4)，并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為無色油狀物(400mg,98％純度,1.41mmol,88％)。表2：根據(jù)該操作或者類似于該操作制備的具有通式結(jié)構(gòu)11的1,2,4-噁二唑的實施例實施例4：經(jīng)保護的1,2,4-噁二唑脫保護為具有通式結(jié)構(gòu)12的醛：制備5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛12a將5-(4-甲氧基苯基)-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑(13.0g,45.5mmol)在mecn(130ml)中的溶液用10％hcl(55ml,160mmol)處理并在60℃攪拌1.5小時。將大部分乙腈通過在減壓下蒸餾除去，將所得白色懸浮液用水(130ml)稀釋，冷卻至室溫，并過濾。將濾餅用水(20ml)洗滌并在真空烘箱中(50℃,20mbar)干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(8.64g,42.3mmol,93％)。表3：根據(jù)該操作或者類似于該操作制備的具有通式結(jié)構(gòu)12的醛的實施例結(jié)構(gòu)r2收率1hnmr(cd3cn,400mhz)12a4-meoph93％10.09(s,1h),8.14(d,j＝8.9hz,2h),7.13(d,j＝8.9hz,2h),3.9(s,3h)12b2-clph92％10.14(s,1h),8.15(d,j＝8.2hz,1h),7.68(m,2h),7.56(m,1h)12c2-cf3ph99％10.13(s,1h),8.10(m,1h),8.04(m,1h),7.88(m,2h)實施例5a：醛與具有通式結(jié)構(gòu)13的肼縮合成具有通式結(jié)構(gòu)4的腙：制備3-[((2,4-二氯苯基)亞肼基)甲基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑4a將5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛(500mg,2.40mmol)和2,4-二氯苯基肼(450mg,2.52mmol)在mecn(15ml)中的混合物用31％hcl(300μl,2.64mmol)處理并在室溫攪拌3小時。將所得白色懸浮液用水(15ml)稀釋并過濾。將濾餅用水(10ml)洗滌并在真空烘箱中(50℃,20mbar)干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(860mg,2.37mmol,99％,立體異構(gòu)體的約10:1混合物)。實施例5b：醛與具有通式結(jié)構(gòu)13的肼的鹽縮合成具有通式結(jié)構(gòu)4的腙：制備2-(2-[[5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]亞甲基]肼基)-5-(三氟甲基)吡啶4b將5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛(500mg,2.40mmol)和2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(877mg,2.52mmol)在mecn(10ml)中的混合物在室溫攪拌3小時。將所得懸浮液用水(10ml)稀釋并過濾。將濾餅用水(10ml)洗滌并在真空烘箱中(50℃,20mbar)干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，其為褐色固體(630mg,1.73mmol,72％,立體異構(gòu)體的約90:10混合物)。實施例5c：由具有通式結(jié)構(gòu)11的經(jīng)保護的噁二唑串聯(lián)制備具有通式結(jié)構(gòu)4的腙：制備2-[2-[(5-(6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基]肼基]-5-(三氟甲基)-吡啶4g將2-氯-6-[3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡啶(750mg,2.58mmol)在mecn(10ml)中的溶液用10％hcl(3ml,9mmol)處理并在85℃攪拌3小時。然后將所得溶液冷卻至室溫并用2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(943mg,2.71mmol)處理。在室溫攪拌1.5小時之后，將細懸浮液用水(15ml)稀釋并過濾。將濾餅用水(10ml)洗滌并在室溫干燥，得到標(biāo)題化合物，其為褐色固體(790mg,92％純度,1.97mmol,76％,立體異構(gòu)體的>95:5混合物)。表4：根據(jù)這些操作或者類似于這些操作制備的具有通式結(jié)構(gòu)4的腙基-1,2,4-噁二唑的實施例1hnmr圖譜在400mhz在cd3cn中記錄，除了實施例4a和4f在dmso-d6中記錄。分離除了實施例4e之外的所有腙，異構(gòu)體純度>90:10，如通過1hnmr所測定。報道這些實施例的主要異構(gòu)體的nmr數(shù)據(jù)；該主要異構(gòu)體的精確結(jié)構(gòu)沒有通過實驗測定。實施例4e作為立體異構(gòu)體的約1:1混合物分離，其結(jié)構(gòu)在色譜分離之后測定。實施例6a：具有通式結(jié)構(gòu)4的腙基-1,2,4-噁二唑在堿性條件下重排成具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑：制備n-[2-(2,4-二氯苯基)-2h-1,2,3-三唑-4-基]-4-甲氧基苯甲酰胺1c將3-[(2,4-二氯苯基)亞肼基甲基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(650mg,1.80mmol)在(異)-proh(10ml)中的白色懸浮液用10％naoh(0.65ml,1.8mmol)處理，并將所得淡黃色懸浮液在80℃攪拌1小時。然后將溶劑通過減壓蒸餾除去，將殘留物吸收在水(5ml)中并用ch2cl2(2x20ml)萃取。將合并的萃取液干燥(mgso4)，在減壓下濃縮，并在真空烘箱中(50℃,20mbar)干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體(610mg,1.65mmol,92％)。實施例6b：具有通式結(jié)構(gòu)4的腙基-1,2,4-噁二唑在酸性條件下重排成具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑：制備4-甲氧基-n-[2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2h-1,2,3-三唑-4-基]苯甲酰胺1d將2-[2-[(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基]肼]-5-(三氟甲基)吡啶(立體異構(gòu)體的10:1混合物,620mg,1.70mmol)在mecn(10ml)中的懸浮液用meso3h(335μl,5.12mmol)處理，并在85℃攪拌6小時。將所得紅色懸浮液冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋并過濾。將濾餅用水(5ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物，其為淡褐色固體(0.60g,1.6mmol,97％)。實施例6c：具有通式結(jié)構(gòu)4的腙基-1,2,4-噁二唑在lewis酸催化劑的存在下重排成具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑：制備n-[2-苯基-2h-1,2,3-三唑-4-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺1g將3-[(z)-苯基亞肼基]甲基]-5-[2-三氟甲基苯基]-1,2,4-噁二唑(50mg,0.15mmol)在meoh(1ml)中的溶液用cu(oac)2(3mg,0.02mmol)處理。在室溫攪拌3小時之后，將混合物用水(4ml)稀釋并用mtbe(15ml)萃取。將有機相用水(5ml)洗滌，干燥(na2so4)并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為無色油狀物(40mg,0.12mmol,83％收率)。實施例6d：在不分離中間體腙的情況下由具有通式結(jié)構(gòu)12的醛串聯(lián)制備具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑：制備n-[2-(2,6-二氟苯基)-2h-1,2,3-三唑-4-基]-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺1h將5-(2-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醛(1.00g,3.88mmol)和(2,6-二氟苯基)肼鹽酸鹽(0.817g,4,20mmol)在乙腈(7.5ml)中的懸浮液用20％硫酸(170μl,0.396mmol)處理并在室溫攪拌2小時。然后將所得溶液(腙立體異構(gòu)體的約1:1混合物)溫?zé)嶂?0℃，用32％naoh(0.8ml,9mmol)處理并攪拌過夜。將所得紅色溶液用水(10ml)稀釋并通過在減壓下蒸餾除去乙腈。將所得懸浮液用ch2cl2(1x50ml,1x10ml)萃取，干燥(mgso4)并通過快速色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體(1.20g,96％純度,3.13mmol,81％)。實施例6e：在不分離中間體醛或者腙的情況下由具有通式結(jié)構(gòu)11的經(jīng)保護的噁二唑串聯(lián)制備具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑：制備n-[2-(2,6-二氟苯基)-2h-1,2,3-三唑-4-基]乙酰胺1k將5-甲基-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑(102mg,0.545mmol)、(2,6-二氟苯基)肼鹽酸鹽(103mg,0.568mmol)和96％h2so4(5μl,0.09mmol)在水(1ml)中的混合物在80℃攪拌3小時。然后將所得黃色懸浮液用10％naoh(300μl,0.83mmol)和(正)-buoh(1ml)處理，并在80℃攪拌1小時。然后分離兩相，并用mtbe(3x1ml)萃取水相。將合并的有機相干燥(na2so4)并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其為褐色粉末狀物(114mg,0.478mmol,88％)。表5：根據(jù)這些操作或者類似于這些操作制備具有通式結(jié)構(gòu)1的1,2,3-三唑的實施例當(dāng)前第1頁12