本發(fā)明涉及化合物及其藥學(xué)應(yīng)用。

背景技術(shù)：

宮頸癌是婦女癌癥死亡的第二大原因，估計(jì)每年有529,000個(gè)宮頸癌新病例和275,000個(gè)死亡病例。2013年估計(jì)有12,340例浸潤(rùn)性宮頸癌新病例有望被診斷出來(lái)。然而，美國(guó)食品和藥物管理局(fda)批準(zhǔn)的治療宮頸癌的藥物數(shù)量很少，甚至過(guò)去十年呈現(xiàn)遞減的趨勢(shì)(www.cancer.gov)，這表明迫切需要開(kāi)發(fā)用于治療宮頸癌的新化合物。通過(guò)改進(jìn)篩查和診斷所獲得的宮頸癌病例預(yù)測(cè)的上升使得該需要更加迫切，宮頸癌的各個(gè)方面和各個(gè)階段的增長(zhǎng)幅度從百分之幾到10％(www.bccresearch.com)。正在進(jìn)行的抗hpv疫苗試驗(yàn)也不會(huì)使這種情況得到緩解，因?yàn)橐趲资旰蟛艜?huì)看到結(jié)果。

宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素是致癌性人乳頭狀瘤病毒(hpv)。hpv干擾受感染上皮細(xì)胞正常生命周期的機(jī)制在高危和低?；蛐椭g差異很大。在高?；蛐偷牟±校J(rèn)為晚期表達(dá)的病毒e6癌蛋白特異性結(jié)合由幾個(gè)基因(p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制基因)編碼的蛋白質(zhì)，其在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起到主要作用。

高危e6還激活端粒酶，其防止了端粒的侵蝕，并允許宿主細(xì)胞繼續(xù)多輪分裂而不損害dna。還報(bào)道了e6激活核因子κb(nf-κb)，其增強(qiáng)了hpv16e6永生化的人口腔角質(zhì)形成細(xì)胞和原代人氣道上皮細(xì)胞中的凋亡蛋白2(iap2)抑制劑的表達(dá)。還觀察到c-iap2的消耗導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這表明hpv16誘導(dǎo)的c-iap2表達(dá)對(duì)于維持永生化表型是必需的。

e7癌蛋白與hpv介導(dǎo)的癌癥也是密切相關(guān)的。e7癌蛋白與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑prb相互作用，誘導(dǎo)其蛋白水解降解，從而阻止其結(jié)合和抑制細(xì)胞周期促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子e2f，從而對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程產(chǎn)生刺激作用。此外，e7刺激s期細(xì)胞周期蛋白e和a的表達(dá)，與細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物相互作用，并消除ckis(如p21cip和p27kip)的抑制活性。

因此，阻斷e6和e7癌蛋白的活性是hpv介導(dǎo)的癌癥的主要治療目標(biāo)。除宮頸癌之外，越來(lái)越多的證據(jù)表明在許多其他重要癌癥，包括口腔癌、各種頭頸部癌癥以及肛門生殖器癌中，hpv也是主要病因。e6和e7癌蛋白與許多主要類型癌癥的確立關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)了對(duì)這些病毒癌蛋白靶向治療的需求。

fda只批準(zhǔn)3種藥物(博萊霉素，順鉑以及和美新)用于宮頸癌，并且眾所周知，其都具有差的特異性和嚴(yán)重的副作用(www.cancer.gov)。

在hpv介導(dǎo)的癌癥的長(zhǎng)期治療中，疫苗提供了有效的策略。有兩種疫苗(gardasil和cervarix)被許可并已進(jìn)入市場(chǎng)(www.cancer.gov)。這些疫苗在預(yù)防感染和疾病方面都是有效的，但是需要數(shù)十年才能顯示實(shí)際效果，疫苗接種覆蓋范圍也僅限于一些發(fā)達(dá)國(guó)家。未接種疫苗的，已經(jīng)患有hpv介導(dǎo)的癌癥或?qū)l(fā)展為癌癥的患者迫切需求更有效的抗癌藥物。由于疫苗行業(yè)最近不幸事件的發(fā)生，公眾對(duì)疫苗接種的接受度也可能變化。疫苗不會(huì)有100％的外顯率，因?yàn)樗鼈兊陌袠?biāo)不能覆蓋所有介導(dǎo)癌癥的hpv。

因此，只能期望癌癥的部分保護(hù)。最后，這些疫苗是昂貴的，對(duì)于各個(gè)國(guó)家，特別是發(fā)展中國(guó)家的公共衛(wèi)生管理來(lái)說(shuō)，這些疫苗是負(fù)擔(dān)不起的。所有這些方面都迫切需要實(shí)施新的和負(fù)擔(dān)得起的策略，以便在后疫苗時(shí)代治療hpv介導(dǎo)的癌癥。

wo2014/033366公開(kāi)了防風(fēng)草酸(anisomelicacid)，一種從anisomelesmalabarica(l.)r.br中分離出來(lái)的二萜在抗病毒癌癥治療中的應(yīng)用。在wo2014/033366中，可以看出，防風(fēng)草酸在誘導(dǎo)hpv16陽(yáng)性宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡中顯示出良好的效果。防風(fēng)草酸抑制了e6和e7的蛋白水平的表達(dá)，因此能夠起到抗hpv藥物的作用。

防風(fēng)草酸是一種疏水化合物，其溶解于dmso和熱乙醇中，基本上不溶于水或其它水溶劑。藥物的低水溶性可能是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗鼘?dǎo)致生物利用度差，個(gè)體自身/個(gè)體間變異性高和缺少劑量均衡性。為了解決這個(gè)問(wèn)題，wo2014/033366公開(kāi)了用于實(shí)現(xiàn)含有防風(fēng)草酸的口服藥物的成功給藥的各種方法，例如固體分散劑，反溶劑制劑，環(huán)糊精絡(luò)合制劑和脂質(zhì)基的制劑，包括脂質(zhì)基乳液給藥系統(tǒng)，例如自微乳化給藥系統(tǒng)(smedds)。

涉及天然物質(zhì)的另一個(gè)問(wèn)題是為了工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的目的，分子的合成通常需要多步法，而多個(gè)分離和純化步驟會(huì)影響收率。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

技術(shù)問(wèn)題

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可用于抗癌治療，特別是宮頸癌治療的有機(jī)分子。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有至少與防風(fēng)草酸一樣好的藥效，并具有潛在更高的治療指數(shù)的有機(jī)分子。

本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供具有至少與防風(fēng)草酸一樣好的藥效，具有潛在更高的治療指數(shù)，并且更易溶于水的有機(jī)分子。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供滿足上述任何目的并容易合成的有機(jī)分子。

解決問(wèn)題的方案

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)式1所示的化合物在宮頸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出良好的效果。

在式1中，

x表示烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基或亞炔基，任選具有至少一個(gè)選自含-or¹和-nr¹r²的組的取代基；

y表示-otbs、-or¹和-nr¹r²；

z表示-or³或＝o；和

r¹、r²和r³各自獨(dú)立地代表h、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

x和y還可以包含任選取代的亞胺基團(tuán)。

式1所示的化合物可以通過(guò)文獻(xiàn)中描述的合成路線從合適的起始原料合成。

式1所示的化合物也適合作為其它藥物活性化合物的中間體、前藥和前體。

在本發(fā)明中使用的動(dòng)詞“包括”和“包含”是開(kāi)放性的限制，既不排除也不要求未引用特征的存在。除非另有明確說(shuō)明，從屬權(quán)利要求中所列的特征是可互相組合的。此外，應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明中使用的“一”、“一個(gè)”，即單數(shù)形式不排除多個(gè)。

發(fā)明的有益效果

本發(fā)明化合物在宮頸癌細(xì)胞，更具體地在hpv16陽(yáng)性宮頸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡的效果較好，下面將更詳細(xì)地討論。本發(fā)明化合物對(duì)口咽癌也表現(xiàn)出良好的效果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡的機(jī)制是hpv特異性的，因?yàn)橄嗤幕衔镞€抑制hpv6陽(yáng)性細(xì)胞的hpv特異性靶標(biāo)e6和ciap2的蛋白質(zhì)水平的表達(dá)。因此，該化合物作為hpv陽(yáng)性細(xì)胞中的抗hpv藥物。

除了細(xì)胞研究之外，在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，至少一部分本發(fā)明的化合物可以有效地抑制體內(nèi)雞絨毛尿囊膜(cam)上的宮頸腫瘤的生長(zhǎng)。

對(duì)于一些實(shí)施方式，已經(jīng)顯示抗癌和抗病毒活性在早期時(shí)間點(diǎn)(2小時(shí))是高效的。

基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了可用于抗癌治療，特別是宮頸癌以及頭頸癌如口咽癌治療的化合物的新組合物。

該化合物還可用于治療人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，例如良性或腫瘤性生殖器官人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，特別是人乳頭狀瘤病毒介導(dǎo)的疣，生殖器疣以及非生殖器疣的方法中，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物。

式1所示的化合物或其鹽或其衍生物可以局部給予哺乳動(dòng)物。

此外，合成方法可用于合成具有前所未有的效果的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可溶于水。納米載體可用于靶向給藥。

附圖說(shuō)明

圖1a是本發(fā)明化合物(式1)的通式；圖1b是化合物i至iv的結(jié)構(gòu)。

圖2.(a)將siha細(xì)胞用40μm的化合物i至iv培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)完成后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)碘化丙啶(pi)凋亡的細(xì)胞百分比。(b)siha細(xì)胞中，化合物iii誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡百分比(a)和細(xì)胞壞死百分比(b)的劑量-時(shí)間依賴性。(c)在2小時(shí)時(shí)，siha細(xì)胞中化合物iii對(duì)半胱天冬酶3的活化情況。

圖3.在2小時(shí)時(shí)，用40μm化合物iii處理后各種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)印跡westernblot分析。

圖4.(a)在體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)模型中，化合物iii抑制cam中siha細(xì)胞的生長(zhǎng)。(b)在卵內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)模型中，不同濃度的化合物iii處理(±s.e.m.；n＝4)后，cam中的siha腫瘤細(xì)胞的h&e染色的代表性圖像。(c)平板中所示的siha腫瘤尺寸的定量。

具體實(shí)施方式

如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式1所示的化合物在宮頸癌細(xì)胞和其它癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果很好。

在式1中，x表示烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基或亞炔基，任選具有至少一個(gè)選自-or¹和-nr¹r²的取代基；

y表示-otbs、-or¹和-nr¹r²；

z表示-or³或＝o；和

r¹、r²和r³各自獨(dú)立地代表h、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

還包括異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體，以及外消旋形式，以及化合物和對(duì)映異構(gòu)體和外消旋形式的藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選1至5個(gè)碳原子的飽和直鏈(無(wú)支鏈)或支鏈、環(huán)烴、非環(huán)烴。

烷基可進(jìn)一步舉例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊?；?、庚基、金剛烷基和環(huán)戊基。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，上述取代基，例如，可以是鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、羥基、巰基、羧基、芳氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或其它官能團(tuán)。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有2至10個(gè)碳原子，優(yōu)選1至5個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。直鏈或支鏈(c2至c10)烯基的典型實(shí)例包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基和-3-癸烯基。烯基可以是被取代或未被取代的。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有2至10個(gè)碳原子，優(yōu)選2至5個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。直鏈或支鏈(c2至c10)炔基的典型實(shí)例包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基和-9-癸炔基。炔基可以是被取代或未被取代的。

“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”分別表示與上述|“烷基”、“烯基”和“炔基”對(duì)應(yīng)的雙官能基團(tuán)。

特別優(yōu)選的基團(tuán)是被-or¹或-nr¹r²取代的亞乙基(-ch2ch2-x¹，其中x¹代表-or¹或-nr¹r²，其中r¹和r²具有與上述相同的含義)和烯基，例如乙烯基(-ch＝ch2)。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有5至10個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)。其典型實(shí)例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、吡啶基和萘基，并且還包括苯并稠合的碳環(huán)基團(tuán)如5,6,7,8-四氫萘基。碳環(huán)芳基可以是被取代或未被取代的。在一個(gè)實(shí)施方式中，碳環(huán)芳基是苯基。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有至少一個(gè)選自氮，氧和硫原子的雜原子并且具有至少一個(gè)碳原子的5至10元芳族雜環(huán)，包括單環(huán)和雙環(huán)。雜芳基的典型實(shí)例包括三唑基、四唑基、惡二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、惡唑基、苯并惡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異惡唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶堿基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜卓基、哌嗪基、嗎啉基、二惡烷基、硫代乙?；蛺哼蚧?。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指具有1至4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5至7元單環(huán)或7至10元雙環(huán)雜環(huán)，其中氮和硫雜原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化，并且包括通過(guò)這些雜環(huán)基與苯環(huán)縮合形成的雙環(huán)。雜環(huán)基可以通過(guò)合適的雜原子或碳原子鍵合。

上面定義的雜芳基包括在雜環(huán)基中。雜環(huán)基的典型實(shí)例包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、己內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基和四氫噻喃基。

在一個(gè)實(shí)施方式中，在式1中，otbs表示甲硅烷基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。

在另一個(gè)能夠與上述內(nèi)容結(jié)合的實(shí)施方式中，otbs表示保護(hù)基。

特別優(yōu)選的實(shí)施方式包括式1所示的化合物，其中x代表一個(gè)羥基取代的亞乙烷基或乙烯基，y代表-otbs和z代表-or³或＝o，其中r³是具有1至4個(gè)碳原子的直連或支鏈烷基。

特別感興趣的化合物表示為式1a所示的化合物，

其中，x¹表示-or¹和-nr¹r²；

y表示-otbs、-or²和-nr¹r²；

z表示-or³或＝o；和

r¹、r²和r³各自獨(dú)立地代表h、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

基于上述，四個(gè)特別感興趣的實(shí)施例包括式i至iv所示的分子：

化合物i：-5-[(e)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-醇；

化合物ii：-叔丁基-[(e)-5-[5-甲氧基-3-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

化合物iii：-(e)-6-[2-[(e)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-5-甲氧基-四氫呋喃-3-基]-4-甲基-己-3-烯-1-醇；

化合物iv：-(4s,5s)-5-[(e)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-酮和其對(duì)映異構(gòu)體。

在化合物i至iii中，otbs表示叔丁基二甲基甲硅烷氧基，通常用作保護(hù)基的甲硅烷基。該基團(tuán)可以被除去并在相應(yīng)部位產(chǎn)生羥基。因此，化合物i至iv以及通常為式1所示的化合物也適合作為治療活性化合物的前體和前藥。

式i至iv中的虛線表示分子是外消旋混合物。

然而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還包括式1所示化合物的對(duì)映體純的異構(gòu)體，特別是通式1所示化合物的r-和s-異構(gòu)體，例如式i到iv所示化合物的r-和s-異構(gòu)體。

在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸或堿制備的鹽，其實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿。適用于本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括但不限于由鋁，鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅形成的金屬鹽；和由賴氨酸、n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普魯卡因形成的有機(jī)鹽。

合適的無(wú)毒酸的實(shí)例包括但不限于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。無(wú)毒酸的具體實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，鹽的具體實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它鹽是本領(lǐng)域已知的，描述于，例如，remington'spharmaceuticalsciences,18theds.

本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是溶劑化物、水合物、包合物或前藥形式。

在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽，還包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的由非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑。溶劑優(yōu)選是揮發(fā)性的，無(wú)毒的和/或在非常少量對(duì)人給藥后相容的溶劑。

術(shù)語(yǔ)“水合物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的由非共價(jià)分子間力結(jié)合的水。

術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指具有彼此呈鏡像的兩種立體異構(gòu)體之一。

術(shù)語(yǔ)“外消旋體”是指手性分子的等量對(duì)映異構(gòu)體的混合物。

術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指一類立體異構(gòu)體之一，立體異構(gòu)體不是對(duì)映異構(gòu)體，而是在一個(gè)或多個(gè)等價(jià)手性中心處具有不同的構(gòu)型。非對(duì)映異構(gòu)體的實(shí)例是在僅一個(gè)手性中心的構(gòu)型上不同的差向異構(gòu)體。

術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是指具有相同分子式和鍵合原子順序的異構(gòu)體分子之一，但它們?cè)诳臻g中原子的三維取向不同。

術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”是指易于通過(guò)化學(xué)反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化的異構(gòu)體分子。該反應(yīng)通常導(dǎo)致氫原子的遷移，從而導(dǎo)致單鍵和相鄰雙鍵的轉(zhuǎn)換。

當(dāng)與“人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病”一詞使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“相關(guān)”意味著hpv與疾病之間存在因果關(guān)系。因此，“相關(guān)”涵蓋了各種hpv誘導(dǎo)和hpv介導(dǎo)的疾病。這些疾病，例如，是由hpv感染引起的。

前藥是指作為無(wú)活性(或少于全活性的)化學(xué)衍生物給藥的藥物，其隨后通過(guò)正常的代謝過(guò)程轉(zhuǎn)化為身體中的活性藥理學(xué)藥物。

根據(jù)結(jié)果部分顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明化合物，例如化合物i至iv在hpv16陽(yáng)性癌細(xì)胞(包括宮頸癌細(xì)胞和口咽癌細(xì)胞)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出好的效果。

本發(fā)明化合物在下調(diào)引起hpv介導(dǎo)的宮頸癌的病毒癌蛋白e6和e7也是有效的，因此用作抗hpv抗癌藥物。類似地，本發(fā)明化合物在治療其他hpv介導(dǎo)的癌癥(包括口咽癌)也是有效的。

此外，本發(fā)明化合物，特別是化合物iii，通過(guò)在早期時(shí)間點(diǎn)(2小時(shí))下調(diào)ciap2來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

化合物iii還通過(guò)在早期時(shí)間點(diǎn)(2小時(shí))激活半胱天冬酶3和parp分裂來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。化合物iii有效抑制cam模型的腫瘤生長(zhǎng)。

此外，本發(fā)明化合物可以用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥或類似病癥的方法中，其中p53通路被病毒癌蛋白調(diào)控，該方法包括將治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物給予所述哺乳動(dòng)物。

該化合物也可用于下調(diào)癌蛋白和凋亡蛋白2(c-iap2)的細(xì)胞抑制劑。

細(xì)胞周期停滯可通過(guò)激活p53-p21通路并誘導(dǎo)p53非依賴性細(xì)胞凋亡而重新激活。

本發(fā)明化合物可以通過(guò)marshall&dehoff先前描述的立體選擇性方法制備和表征。

方案1(下文)說(shuō)明了合成本公開(kāi)的各種化合物的機(jī)理的廣泛介紹。

方案2(下文)說(shuō)明了合成本公開(kāi)化合物iv的機(jī)理的廣泛介紹。

活性組分以有效量使用。

根據(jù)受試者的情況選擇給藥方式，劑量以及精確制劑。因此，可以單獨(dú)調(diào)整間隔以使血漿中活性化合物的水平足以維持并獲得期望的治療效果。然而，用于人的劑量通常在每日0.001mg/kg至約1000mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選每劑抑制劑在約0.1mg/kg至約500mg/kg的范圍內(nèi)。

通常，本發(fā)明化合物以0.001至100mg/kg體重給藥，例如以0.01至50mg/kg體重給藥。在一些實(shí)施方式中，可以以約0.1至約50mg/kg，約0.5至約40mg/kg或約0.7至約30mg/kg的劑量使用。預(yù)期的具體劑量包括上述范圍的0.1mg/kg增量的子范圍。

藥物組合物包含作為主要或唯一治療有效成分(或藥物)的本發(fā)明化合物。因此，在本技術(shù)的范圍內(nèi)，還提供了組合物，其中有效藥物包括或基本包括式1所示的化合物及其鹽。自然地，可以將式1所示的化合物與其它抗癌化合物，如酪氨酸激酶抑制劑(如帕唑帕尼)，血管生成劑如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑(如貝伐單抗)，防風(fēng)草酸及其衍生物組合。

藥物組合物可以是任何合適的形式。典型的藥物形式包括水懸浮液，油懸浮液，分散液以及用于臨時(shí)制備注射液或分散液的無(wú)菌粉末。其可局部(例如陰道內(nèi))給藥，例如以陰道乳膏的形式或通過(guò)緩釋固體制劑(例如緩釋膏藥)給藥。組合物也可以是無(wú)毒稀釋劑或溶劑的溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇溶液。

或者，它們可以作為微乳液制備并且，例如，口服給藥。

載體可以是含有，例如，水、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)，乙醇和指定組分的混合物，各種植物油，林格氏液和等滲氯化鈉溶液的溶劑或分散介質(zhì)。此外，固定油也可以用作溶劑或懸浮介質(zhì)。可以使用的固定油包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制備注射劑。

常規(guī)地，藥物組合物可以含有用于改變，維持或保持組合物的，例如，ph、重量摩爾滲透壓濃度、粘度、透明度、顏色、等滲性、氣味、無(wú)菌、穩(wěn)定性、溶解或釋放速率、吸附或滲透的制劑材料。

藥物組合物還可以通過(guò)吸入或通過(guò)消化道給藥，例如口服給藥。這種藥學(xué)上可接受的組合物的制備在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以存在于相同的藥物組合物中。它們也可以包含在，例如，以相同包裝提供的不同藥物組合物中。

盡管上述描述主要涉及的對(duì)象是人，但也包括獸用藥物組合物。

以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明本技術(shù)的實(shí)施方式。

實(shí)施例

實(shí)施例1.化合物的制備

除非另有說(shuō)明，化學(xué)試劑來(lái)自商業(yè)供應(yīng)商，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。在即將使用前用二苯甲酮鈉法干燥thf。使用標(biāo)準(zhǔn)脈沖序列的brukeravance600mhz光譜儀記錄nmr光譜。使用配備了以正模式運(yùn)行的esi(電噴射電離)的離子阱質(zhì)量檢測(cè)器的agilent1100獲得lcms數(shù)據(jù)。通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)。使用鋁基tlc板(merck)硅膠60f254。

基于marshall&dehoff先前所述的立體選擇性方法，使用方案1中的結(jié)構(gòu)單元a或b的化合物作為起始原料制備化合物i至iii。a和b均由用文獻(xiàn)中已知的方法酰化的香葉基制備。

化合物iv(方案2)的制備。

中間體int1：將化合物iii(680mg，1.723mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，一次加入氯鉻酸吡啶鎓(431mg，2mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將混合物用30ml乙醚稀釋并通過(guò)硅藻土(celite)墊過(guò)濾，將濾液蒸干。殘余物在氯仿中通過(guò)快速色譜法純化，得到化合物int1(570mg，產(chǎn)率84.2％)，為無(wú)色油狀物。

中間體int2：將化合物int1(570mg，1.45mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中，一次加入1m四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(2.9ml，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用50ml飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液為氯仿/丙酮10:1)，得到化合物int2(309mg，收率76％)，為無(wú)色油狀物。

化合物iv：將中間體int2(200mg，0.68mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中并冷卻至-20℃。然后滴加1m雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液(0.68ml，0.68mmol)。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌20分鐘，然后加入4-甲氧基-芐基溴(128mg，0.75mmol)。停止冷卻，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用水(15ml)稀釋，并用乙醚(3×15ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(3×30ml)和鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑為乙酸乙酯/己烷1:10)，得到化合物iv(110mg，產(chǎn)率41.3％)，為無(wú)色油狀物。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δppm1.41-1.52(m,1h)，1.61-1.71(m,1h)，1.71-1.74(m,2h)，1.75(s,3h)，1.76(d,j＝1.13hz,3h)，1.98-2.12(m,2h)，2.16(t,j＝7.37hz,2h)，2.19-2.27(m,1h)，2.34-2.39(m,1h)，2.70(dd,j＝17.00,7.93hz,1h)，3.45(t,j＝6.42hz,2h)，3.82(s,3h)，4.41-4.46(m,2h)，4.79(t,j＝8.69hz,1h)，4.97-5.07(m,1h)，5.13(d,j＝16.62hz,1h)，5.19(d,j＝8.69hz,1h)，5.84(d,j＝10.58hz,1h)，6.56(dt,j＝16.71,10.53hz,1h)，6.90(dt,j＝8.69,2.27hz,2h)，7.27(dt,j＝8.70,2.27hz,2h)。

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δppm166.4，17.0，27.7，30.0，30.2，30.3，35.5，36.0，55.3，69.2，72.6，82.2，113.8，113.8，115.6，122.0，126.3，129.3，129.3，130.6，132.9，137.7，143.9，159.2，176.4。

lcms

使用lc-ms(agilentzorbaxeclipsexdb-c8柱；流動(dòng)相：乙腈(a)，0.5％tfa的h2o溶液(b)；流速：0.7ml/min)分析化合物iv樣品，線性梯度為50％-95％。ms最強(qiáng)離子范圍(+)-esi-ms(m/z200-1600)(tr10.8min)為m/z399[m+h]。

實(shí)施例2.細(xì)胞培養(yǎng)和處理

將siha宮頸癌細(xì)胞在dmem(sigma-aldrich，stlouis，mo，usa)中培養(yǎng)。培養(yǎng)基中還添加有10％胎牛血清(bioclear，wiltshire，uk)，2mml-谷氨酰胺，100u/ml青霉素(penciliin)，100μg/ml鏈霉素(sigma-aldrich)。

實(shí)施例3.凋亡參數(shù)的檢測(cè)

用0-40μm化合物處理siha細(xì)胞。24小時(shí)后，收集細(xì)胞并分析凋亡和/或壞死情況。根據(jù)制造商的方案(pe活性半胱天冬酶-3凋亡試劑盒；bdpharmingen，sandiego，ca)，用藻紅蛋白結(jié)合的抗體標(biāo)記細(xì)胞中活化的半胱天冬酶-3，并通過(guò)facscalibur流式細(xì)胞儀(fl-2，fsc，bdpharmingen)進(jìn)行分析。

將接種在96孔板上的一式三份樣品的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞凋亡流式細(xì)胞分析。細(xì)胞用不同濃度的化合物iii預(yù)處理0-6小時(shí)，然后用培養(yǎng)板旋轉(zhuǎn)器將板離心(1000rpm，5分鐘)。為了分析細(xì)胞核碎裂，向孔中加入碘化丙啶(pi)緩沖液(40mm檸檬酸鈉，0.3％tritonx-100，50μg/mlpi；sigma)。在室溫下培養(yǎng)10分鐘后，用具有hts平臺(tái)(pe-a通道)的lsrii流式細(xì)胞儀分析板。亞g0/g1事件(細(xì)胞核碎裂)的分?jǐn)?shù)為凋亡細(xì)胞死亡的量度。

實(shí)施例4.蛋白質(zhì)印跡(westernblotting)分析

通過(guò)在laemmli樣品緩沖液中裂解懸浮和貼壁細(xì)胞并將樣品煮沸10分鐘來(lái)制備全細(xì)胞裂解物。通過(guò)sds-page分離蛋白質(zhì)并轉(zhuǎn)移到pvdf膜(millipore)上。使用半胱天冬酶3抗體(cellsignalingtechnology)，聚(adp-核糖)聚合酶(clonec-2-10；sigma-aldrich)，hpv16e6(n-17)(santacruz)，ciap2(santacruz)和肌動(dòng)蛋白(cloneac-40；sigma-aldrich)進(jìn)行蛋白質(zhì)印記(westernblotting)分析。hrp結(jié)合二抗來(lái)自southernbiotechnologyassociates，promega和amershambiosciences。使用ecl方法(amershambiosciences)在x射線膠片上顯現(xiàn)結(jié)果。

實(shí)施例5.卵內(nèi)絨毛尿囊膜(cam)模型

cam根據(jù)前述方法制備。受精的白來(lái)亨雞蛋從芬蘭的lskpoultyoy獲得。雞蛋用70％乙醇消毒，并在37℃65％相對(duì)濕度下轉(zhuǎn)入孵化培養(yǎng)箱(savimatmg200，chauffry，fr)，自動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)3天。在胚胎發(fā)育日(edd)3，在蛋殼上鉆一個(gè)直徑約3mm的孔并用(pechiney，menasha，usa)覆蓋，然后放回培養(yǎng)箱中直至使用。在edd8，將蛋殼上的孔擴(kuò)大到約3cm，以便更好地進(jìn)行腫瘤細(xì)胞植入。在cam上沉積聚乙烯環(huán)(厚度約0.5毫米，內(nèi)徑7毫米)。然后，將1.5×10⁵個(gè)siha細(xì)胞與生長(zhǎng)因子減少的matrigel(bdbiosciences，usa)接種在cam上的環(huán)內(nèi)，matrigel以1:1的比例與無(wú)血清dmem培養(yǎng)基混合。植入后，再次覆蓋蛋殼并放回培養(yǎng)箱。為了cam測(cè)定，從edd9-13將不同劑量(0-6mg/kg)的化合物iii局部(20μl)加入到cam腫瘤中，在每天的同一時(shí)間進(jìn)行添加。在edd14，從cam膜收獲腫瘤異種移植物并稱重。結(jié)果重復(fù)至少3次。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于每個(gè)化合物劑量，評(píng)估7-10個(gè)蛋的結(jié)果。

實(shí)施例6.形態(tài)染色和免疫組織化學(xué)

從石蠟固定的cam腫瘤樣品中垂直取5微米厚的切片，并進(jìn)行h&e染色。使用安裝到dmlb顯微鏡(leica)上的dc300f數(shù)碼相機(jī)拍攝圖像。在組織切片的免疫組織化學(xué)分析中，基于抗原啟示，組織用hrp結(jié)合抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，并使用abc染色系統(tǒng)(vectorlab，ca，usa)顯現(xiàn)。最后所有切片用mayers蘇木精(histolab，gothenburg，sweden)進(jìn)行復(fù)染。

使用同種型和濃度匹配的一抗作為陰性對(duì)照，均為陰性。

結(jié)果

本發(fā)明的實(shí)施方式涉及式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物作為活性成分的新用途；并用于哺乳動(dòng)物中的抗宮頸癌和抗口咽癌治療和抗病毒治療。

為了發(fā)現(xiàn)化合物敏感hpv介導(dǎo)的siha宮頸癌細(xì)胞凋亡的能力，我們測(cè)定了四種化合物i，ii，iii和iv(圖1b)。最初用化合物處理細(xì)胞24小時(shí)，然后分析細(xì)胞的半胱天冬酶3活化情況。本發(fā)明報(bào)道的結(jié)果表明，這四種化合物對(duì)siha都具有細(xì)胞毒性(圖2a)。

然而，發(fā)現(xiàn)化合物iii是高度有效的，因此使用96孔形式的lsrii流式細(xì)胞儀hts-單元進(jìn)行細(xì)胞核碎裂測(cè)定，以分析時(shí)間和劑量的依賴性。碘化丙啶標(biāo)記的dna片段的形成(圖2)用作凋亡細(xì)胞死亡的主要指標(biāo)。為了進(jìn)一步證實(shí)化合物iii在siha細(xì)胞中的凋亡作用，我們進(jìn)行了蛋白質(zhì)印跡(westernblot)，以評(píng)估半胱天冬酶原-3，parp的水解酶切，和hpv腫瘤蛋白hpv16e6的表達(dá)。

結(jié)果表明，40μm復(fù)合物iii自身裂解半胱天冬酶-3，parp，并在2小時(shí)時(shí)下調(diào)e6和ciap2(圖3)，表明化合物iii在較早時(shí)間點(diǎn)的作用。這些結(jié)果清楚地表明化合物iii在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面是非常有效的。

cam模型可用于研究化合物iii的初步體內(nèi)功效。通過(guò)局部給藥在cam上生長(zhǎng)的宮頸腫瘤(siha)測(cè)試化合物iii的功效。siha的劑量依賴性抑制，化合物iii對(duì)cam上的宮頸腫瘤生長(zhǎng)如圖4所示。雖然cam模型中的siha細(xì)胞迅速形成突出的腫瘤，但4mg/kg的劑量會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，6mg/kg的劑量能夠消耗已經(jīng)形成的腫瘤(圖4a)。蘇木精/伊紅(h&e)染色以及使用增殖和凋亡標(biāo)記物的免疫組化進(jìn)一步證實(shí)了化合物iii對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制的作用(圖4b-c，數(shù)據(jù)未顯示)。如圖4b所示，代表性對(duì)照切片在cam組織上顯示密集的腫瘤細(xì)胞，而在劑量為2mg/ml的化合物iii時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)的消退開(kāi)始很明顯。

化合物iii的效果是劑量依賴性的，如4mg/ml時(shí)的腫瘤大小明顯小于對(duì)照樣品，在6mg/ml時(shí)，腫瘤幾乎完全消退。圖4c的定量結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，在卵內(nèi)腫瘤模型中，化合物iii以劑量依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

以下實(shí)施例是本發(fā)明的特征：

1.一種作為藥物使用的式1所示的化合物，

其中，x表示烷基，亞烷基，烯基，亞烯基，炔基或亞炔基，任選具有至少一個(gè)選自含有-or¹和-nr¹r²的組的取代基；

y表示-otbs、-or¹和-nr¹r²；

z表示-or³或＝o；和

r¹、r²和r³各自獨(dú)立地代表h、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

2.一種式1所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，x表示烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基或亞炔基，任選具有至少一個(gè)選自含有-or¹和-nr¹r²的組的取代基；

y表示-otbs、-or¹和-nr¹r²；

z表示-or³或＝o；和

r¹、r²和r³各自獨(dú)立地代表h、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，

其用于治療哺乳動(dòng)物的抗病毒癌癥，用于治療人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，例如良性或腫瘤性生殖器官人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，或用于治療非生殖器疣。

3.根據(jù)實(shí)施方式2所述的化合物，其用于治療人乳頭狀瘤病毒介導(dǎo)的生殖器疣。

4.根據(jù)實(shí)施方式2或3所述的化合物，其中，x表示羥基，y表示-otbs，z表示-or³或＝o，其中r³表示具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。

5.根據(jù)實(shí)施方式2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自

-5-[(e)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-醇；

-叔丁基-[(e)-5-[5-甲氧基-3-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-基]-4-甲基-戊-4-烯氧基]-二甲基-硅烷；

-(e)-6-[2-[(e)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-戊-1-烯基]-5-甲氧基-四氫呋喃-3-基]-4-甲基-己-3-烯-1-醇；和

-(4s,5s)-5-[(e)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-戊-1-烯基]-4-[(3e)-3-甲基六-3,5-二烯基]四氫呋喃-2-酮和其對(duì)映異構(gòu)體。

6.根據(jù)實(shí)施方式1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其以外消旋混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體形式存在，特別是r-或s-對(duì)映異構(gòu)體。

7.一種用于治療哺乳動(dòng)物抗病毒癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物，所述化合物任選以外消旋混合物或?qū)τ丑w形式存在，具體地，所述組合物的治療有效化合物基本上包括治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物，所述化合物任選以外消旋混合物或?qū)τ丑w形式存在。

8.一種用于治療良性或腫瘤性生殖器官人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，特別是人乳頭狀瘤病毒介導(dǎo)的生殖器疣，以及用于治療非生殖器疣的藥物組合物，其包括治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物，所述化合物任選以外消旋混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的形式存在。

9.式1所示的化合物或其鹽或衍生物作為藥物的應(yīng)用，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義，所述化合物任選以外消旋混合物或?qū)τ丑w的形式存在。

10.式1所示的化合物或其鹽或衍生物治療哺乳動(dòng)物的抗病毒癌癥，治療人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，例如良性或腫瘤性生殖器官人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，或治療非生殖器疣的應(yīng)用，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義，所述化合物任選以外消旋混合物或?qū)τ丑w的形式存在。

11.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥或類似病癥的方法，其中所述p53通路通過(guò)病毒癌蛋白解除調(diào)控(deregulated)，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義，所述化合物任選地以外消旋混合物或光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。

12.根據(jù)實(shí)施方式11所述的方法，其包括治療或預(yù)防子宮頸癌或口咽癌。

13.根據(jù)實(shí)施方式11或12所述的方法，其包括下調(diào)癌蛋白和凋亡蛋白2(c-iap2)的細(xì)胞抑制劑。

14.根據(jù)實(shí)施方式11至13中任一項(xiàng)所述的方法，其包括通過(guò)激活p53-p21通路并且誘導(dǎo)不依賴于p53的細(xì)胞凋亡重新激活細(xì)胞周期停滯。

15.根據(jù)實(shí)施方式11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其包括治療人乳頭狀瘤病毒介導(dǎo)的癌癥。

16.根據(jù)實(shí)施方式11至15中任一項(xiàng)所述的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物式1所示的化合物或其鹽或衍生物，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義，其劑量為每日0.001mg/kg至約1000mg/kg體重，優(yōu)選約0.1mg/kg至約500mg/kg體重，特別是0.001至100mg/kg體重，有利地為0.01至50mg/kg體重。

17.一種治療人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，例如良性或腫瘤性生殖器官人乳頭狀瘤病毒相關(guān)疾病，特別是人乳頭狀瘤病毒介導(dǎo)的疣，生殖器和非生殖器疣的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式1所示的化合物或其鹽或衍生物，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義，所述化合物任選以外消旋混合物或光學(xué)純對(duì)映體形式存在。

18.根據(jù)實(shí)施方式17所述的方法，其包括局部給予哺乳動(dòng)物式1所示的化合物或其鹽或衍生物，其中取代基x、y、z、r¹、r²和r³具有與上述相同的含義。

應(yīng)當(dāng)理解，所公開(kāi)的本發(fā)明的實(shí)施方式不限于本發(fā)明公開(kāi)的特定結(jié)構(gòu)，工藝步驟或材料，而是延伸到其相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到的等同物。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明采用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方式，而不是限制性的。

在本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)“一個(gè)實(shí)施方式”或“實(shí)施方式”的引用意味著結(jié)合實(shí)施方式描述的特定特征，結(jié)構(gòu)或特性包括在本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方式中。因此，貫穿本說(shuō)明書(shū)的各個(gè)地方的短語(yǔ)“在一個(gè)實(shí)施方式中”或“在實(shí)施方式中”不一定都指代相同的實(shí)施方式。

如本發(fā)明所使用的，為了方便起見(jiàn)，可以在公用列表中呈現(xiàn)多個(gè)項(xiàng)目，結(jié)構(gòu)元件，組成元件和/或材料。然而，這些列表應(yīng)該被解釋為列表中的每個(gè)成員單獨(dú)地標(biāo)識(shí)為獨(dú)立且唯一的成員。因此，僅基于他們呈現(xiàn)在一個(gè)共同組中，而沒(méi)有相反的指示的情況下，該列表的任何成員都不應(yīng)視為同一列表中任何其他成員事實(shí)上的等同物。另外，本發(fā)明的各種實(shí)施方式和實(shí)施例也可以是各種組分的替代方案。

應(yīng)當(dāng)理解，這樣的實(shí)施方式，實(shí)施例和替代方案不應(yīng)被解釋為彼此的事實(shí)上的等同物，而是被認(rèn)為是本發(fā)明的單獨(dú)且自主的表示。此外，所描述的特征，結(jié)構(gòu)或特性可以以任何合適的方式組合在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中。在下面的描述中，提供了許多具體細(xì)節(jié)，例如長(zhǎng)度，寬度，形狀等的實(shí)例，以便透徹地理解本發(fā)明的實(shí)施方式。然而，相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以在沒(méi)有一個(gè)或多個(gè)具體細(xì)節(jié)的情況下，或與其他方法，組件，材料等一起實(shí)踐本發(fā)明。在其他情況下，公知的結(jié)構(gòu)，材料或操作未詳細(xì)示出或描述以避免模糊本發(fā)明。

雖然前述實(shí)例在一個(gè)或多個(gè)特定應(yīng)用中說(shuō)明了本發(fā)明的原則，但是對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明的原則和思想的情況下，對(duì)實(shí)施的形式，用途和細(xì)節(jié)方面進(jìn)行的不經(jīng)創(chuàng)造性的修改是顯而易見(jiàn)的。因此，除了下面所提出的權(quán)利要求之外，并不意圖限制本發(fā)明。

工業(yè)實(shí)用性

如上所述，本發(fā)明的分子適用于制備用于哺乳動(dòng)物抗宮頸癌和抗病毒治療的藥物活性組合物。此外，本發(fā)明的分子適用于治療和預(yù)防頭頸癌，特別是hpv介導(dǎo)的癌癥，如口咽癌。本發(fā)明的分子也可用作具有這種活性的化合物的中間體，前體和前藥。

引用列表

專利文獻(xiàn)

wo2014033366

非專利文獻(xiàn)

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