1.一種通式I所示的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽,
在通式I中,
R1選自羥基和-NR6R7;
R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)基、取代或未取代的5至7元雜芳基和取代或未取代的C6-C10芳基,其中,所述取代基可以各自獨立地選自鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、C1-C6直鏈或支鏈烷基以及C1-C6直鏈或支鏈烷氧基;
優(yōu)選地,R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、羥基、氨基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或者取代或未取代的含有1-2個N原子的4元至7元非芳香性雜環(huán)基;其中,所述取代基為C1-C4直鏈或支鏈烷基;
進一步優(yōu)選地,R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基或者取代或未取代的環(huán)上含有1個N原子的5元至6元飽和雜環(huán)基;其中,所述取代基為甲基或乙基;
最優(yōu)選地,R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、甲氧基、異丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基;或者
R2與R3彼此相鄰并與其相連接的苯環(huán)上的碳共同形成3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán),優(yōu)選形成環(huán)上含有一個氮原子的3至7元非芳香性雜環(huán),優(yōu)選地,R2與R3相互連接并與其相鄰的苯環(huán)共同形成吲哚基;
R4和R5各自獨立地選自氫和C1-C6直鏈或支鏈烷基;優(yōu)選地,R4和R5各自獨立地選自氫和C1-C4直鏈或支鏈烷基;最優(yōu)選地,R4和R5各自獨立地選自氫、甲基或者丙基,
R6和R7各自獨立地選自氫、氨基、C3至C7環(huán)烷基、羥基和C1-C6直鏈或支鏈烷基,優(yōu)選各自獨立地選自氫、氨基、C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,所述4,5-二取代咪唑類化合物具有如下通式之一所示的結(jié)構(gòu):
其中,R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,所述4,5-二取代咪唑類化合物選自下述化合物:
4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的4,5-二取代咪唑類化合物的方法,其中,所述方法為以下反應路線之一:
反應路線一:
其中,R8為C1-C6烷基、芐基或?qū)籽趸S基、苯基或六氟苯基;R1為-NR6R7,以及R4為C1-C6直鏈或支鏈烷基,R2、R3、R5、R6、R7的定義與權(quán)利要求1中的定義相同,
步驟a):在溶劑中以咪唑4,5-二羧酸為原料與氯代試劑經(jīng)過酰氯化反應得到化合物II;
步驟b):在溶劑中化合物II與R8-OH經(jīng)過酯化反應得到化合物III;
步驟c):在溶劑中化合物III與過氨解得到化合物IV;
步驟d):在水解催化劑的存在下,化合物IV經(jīng)過水解后得到化合物V;
步驟e):化合物V經(jīng)過烷基化反應得到化合物VI;
步驟f):化合物VI與胺經(jīng)過酰胺化反應得到通式I所示的化合物;
反應路線二:
其中,R4為C1-C6直鏈或支鏈烷基,其它取代基的定義與權(quán)利要求1中的定義相同;
步驟h):在溶劑中,化合物II與過胺解反應得到化合物VII;
步驟i):在水解催化劑的存在下,化合物VII經(jīng)過水解反應得到化合物VIII;或者
步驟j):在溶劑中,化合物VII與HNR6R7經(jīng)過氨解反應得到化合物VIII;
步驟k):化合物VIII與烷基鹵代烴發(fā)生烷基化反應得到通式I所示的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,
在步驟a)中,所述酰氯化反應在0℃到室溫下進行,所述氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯或者三氯氧磷;所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、苯或者甲苯;
在步驟b)中,所述酯化反應在0℃到室溫下進行,所述溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃;
在步驟c)中,所述氨解反應在室溫到100℃條件下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或者甲苯;
在步驟d)中,所述水解反應在室溫到100℃條件下進行,所述水解催化劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氯化氫溶液或硫酸溶液;
在步驟e)中,所述烷基化反應是在0℃到室溫下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或DMF;
在步驟f)中,所述酰胺化反應是在0℃到室溫下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋 喃或DMF;
在步驟h)中,所述酰胺化反應在0℃到室溫下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、N-甲基甲酰胺、苯或者甲苯;
在步驟i)中,所述水解催化劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氯化氫溶液或者硫酸溶液;
在步驟j)中,所述氨解反應在室溫到160℃條件下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、N-甲基甲酰胺、苯、甲苯或者N-甲基吡咯烷酮;
在步驟k)中,所述的烷基化反應是在0℃到室溫下進行,所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或DMF。
6.一種藥物組合物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的4,5-二取代咪唑類化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物,其包含輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備用于抑制黃嘌呤氧化酶活性的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的4,5-二取代咪唑類化合物、其藥學上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥、痛風或其并發(fā)癥的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途,其中,所述通風是由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導致的痛風,所述并發(fā)癥為合并缺血性心臟病,腦血管疾病、尿毒癥或惡性腫瘤。