本發(fā)明涉及包含2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的新晶型A、藥物組合物及其制備方法，屬于化學醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺，藥品通用名奈妥吡坦，是羅氏開發(fā)的后許可給瑞士赫爾森公司，該藥物是一種神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體拮抗劑，能夠有效預防癌癥化療急性期和延遲期產(chǎn)生的惡心和嘔吐。NK-1受體拮抗劑是近年來開發(fā)的新一代止吐藥物，大腦中樞內(nèi)的P物質(zhì)參與了致吐過程，P物質(zhì)通過NK-1受體發(fā)揮作用，NK-1受體拮抗劑可阻斷P物質(zhì)從而起到止吐效果。目前FDA已經(jīng)于2014年10月10日批準奈妥吡坦和帕洛諾司瓊(Netupitant-Palonosetron)組成的復方藥物，用于治療與癌癥化療相關(guān)的惡心和嘔吐。目前沒有關(guān)于該藥物的晶型專利報道。藥物的晶型研究及其固態(tài)表征在制藥行業(yè)意義重大，同一藥物的不同晶型往往具有不同的生物化學性質(zhì)，在穩(wěn)定性、溶解度等方面有顯著差異。考慮到固體形式的變化可能影響各種物理和化學性質(zhì)，而這些性質(zhì)可能會對加工、配制、穩(wěn)定性和生物利用度、以及其他重要的藥物特性產(chǎn)生益處或弊端，因此藥物化學物的固體形式的制備和選擇是復雜的。潛在的藥物固體包括結(jié)晶固體和無定型固體。無定型固體的特征是缺乏長距離的結(jié)構(gòu)次序，而結(jié)晶固體的特征是結(jié)構(gòu)周期性。藥物固體的所需類別取決于具體應用，有時基于增強的溶出度特征選擇無定型固體，而結(jié)晶固體可能因為物理或化學穩(wěn)定性等性質(zhì)而適合需要。因此藥物多晶型的研究對保證藥品生產(chǎn)儲存過程中的穩(wěn)定性和臨床使用中的安全有效性有極重要的作用。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明第一方面提供了一種如式I所示的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的結(jié)晶，將其命名為晶型A，其特征在于在以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中，在衍射角約4.6±0.2°、8.5±0.2°、11.5±0.2°、13.2±0.2°、13.7±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、14.9±0.2°、16.8±0.2°和17.4±0.2°處有特征峰。更進一步，本發(fā)明提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖與圖1一致。更進一步，本發(fā)明提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A，其示差掃描量熱法(DSC)分析結(jié)果顯示，在約163±2℃處有特征吸熱峰。本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A。更進一步，所述的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A純度不小于99.5％。本發(fā)明第三方面提供了2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A的制備方法。更進一步，所述的晶型A的制備方法，包括將2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺，用烷烴溶劑溶解后再低溫析出晶型A。更進一步，所述的烷烴溶劑選自石油醚、正己烷或正庚烷中一種或其混合溶劑；更優(yōu)選的是正庚烷。更進一步，所述的晶型A的制備方法，包括將2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽和無機堿反應，析出晶型A。更進一步，所述的晶型A的制備方法，包括將2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽和無機堿、水混合，攪拌析出晶型A。更進一步，所述的晶型A的制備方法，包括將2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽的甲醇溶液和無機堿、水混合，攪拌析出晶型A。更進一步，所述的無機堿包括堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽或氨，更優(yōu)選為氫氧化鈉或氨。附圖說明圖1為2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A的XRPD譜圖。圖2為2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A的DSC譜圖。圖3為2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿的晶型A的紅外譜圖。具體實施方式：為進一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。本發(fā)明所述的奈妥吡坦游離堿晶型A，在使用Cu-Kα輻射檢測的X射線粉末衍射圖譜中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相對強度如下表1所示：表12θ相對強度4.6186.8％8.47100％11.5150.4％13.1637.1％13.7529.3％13.9830.6％14.1417.9％14.8328.1％14.9227.8％16.8066.0％17.4449.2％實施例1：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿晶型A的制備。向5L反應瓶中加入209g甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-胺,845mL二氯甲烷，182g二異丙基乙胺，攪拌溶解，降溫至0℃～10℃。控制溫度在0℃～10℃，滴加(3,5-二三氟甲基苯基)-異丁酰氯的二氯甲烷溶液。滴畢，在0℃～10℃保溫反應2小時。升溫至15℃～25℃，向體系滴加620mL飽和碳酸氫鈉溶液。用1.5L二氯甲烷萃取兩次，分液，合并二氯甲烷有機相，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾。將有機相蒸去二氯甲烷，濃縮得油狀物，加入800mL正庚烷溶解，濃縮至體系總體積約500mL，再加入800mL正庚烷，升溫至60℃～65℃攪拌溶解，然后降溫至0℃～5℃，析出大量固體。抽濾，烘干得302g類白色固體。收率74％，純度99.6％。LC-MS:579[M+1]+、熔點159-160℃。實施例2：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿晶型A的制備向500mL四口瓶中加入150mL甲醇，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽，攪拌至溶解。向體系滴加30mL7M氨的甲醇溶液。再向體系滴入600mL水，漸漸析出大量白色固體。抽濾，烘干得25g白色固體，收率94％，純度99.7％。LC-MS:579[M+1]+、熔點160-162℃。實施例3：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿晶型A的制備向500mL四口瓶中加入150mL甲醇，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽，攪拌至溶解。將配好的甲醇溶液滴入600mL1.5％氫氧化鈉水溶液中，析出大量白色固體。抽濾，烘干得25g白色固體，收率94％，純度99.7％。LC-MS:579[M+1]+、熔點160-162℃。實施例4：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺游離堿晶型A的制備向1000mL四口瓶中加入30mL25％的氨水，600mL水，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽，攪拌2小時。抽濾，烘干得26g白色固體，收率98％，純度99.8％。LC-MS:579[M+1]+、熔點161-163℃。實施例5：2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡 啶-3-基]-異丁酰胺游離堿晶型A的制備向1000mL四口瓶中加入600mL1.5％氫氧化鈉水溶液，30g2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺二鹽酸鹽，攪拌2小時。抽濾，烘干得26g白色固體，收率98％，純度99.8％。LC-MS:579[M+1]+、熔點161-163℃。對本發(fā)明提供的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺的晶型A進行穩(wěn)定性研究。在加速穩(wěn)定性條件下(溫度40℃，濕度75％)放置6個月，分別于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月進行HPLC檢測，檢測結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明，晶型A在40℃，濕度75％條件下很穩(wěn)定，沒有發(fā)生分解或轉(zhuǎn)晶。表2本發(fā)明提出的一種2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺的新晶型A、藥物組合物及其制備方法，已通過實施例進行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-異丁酰胺的新晶型A、藥物組合物及其制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。當前第1頁1 2 3