本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂(lè)替尼(Alectinib)的化學(xué)名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾樂(lè)替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA突破性治療藥物資格認(rèn)定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專(zhuān)利US20130143877和WO2012023597A1公開(kāi)的一種制備艾樂(lè)替尼的合成路線(xiàn)：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過(guò)雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過(guò)氧化引入11-羰基，再通過(guò)甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂(lè)替尼，工藝路線(xiàn)如下所示：

由于整個(gè)合成路線(xiàn)步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專(zhuān)利US20120083488公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線(xiàn)，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂(lè)替尼，工藝路線(xiàn)如下所示：

專(zhuān)利CN104402862A公開(kāi)的艾樂(lè)替尼的合成路線(xiàn)如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線(xiàn)的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線(xiàn)的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本申請(qǐng)人曾提出過(guò)一份專(zhuān)利申請(qǐng)，該專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種艾樂(lè)替尼的合成方法(申請(qǐng)?zhí)?01610206224.7)，其中涉及的關(guān)鍵中間體是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，其工藝流程短、操作簡(jiǎn)單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)，公開(kāi)的合成路線(xiàn)為：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法。所述艾樂(lè)替尼中間體的化學(xué)名稱(chēng)為1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

所述艾樂(lè)替尼中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮：將6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行雙甲基化反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(2)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：將1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮在氫溴酸水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

(3)制備1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：將1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進(jìn)行三氟甲磺酸酯化反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)式為：

(4)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：將1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng)，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(2)所述氫溴酸水溶液的質(zhì)量百分比濃度為48％，其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮和氫溴酸水溶液的摩爾比為1.0∶(5.0～15.0)。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉；其中，1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

優(yōu)選地，步驟(4)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的雙甲基化反應(yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)；步驟(2)所述的水解反應(yīng)的溫度為95～105℃，反應(yīng)時(shí)間為20～30小時(shí)；步驟(3)所述的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)的溫度為-5～25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)；步驟(4)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時(shí)間為6～18小時(shí)。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，因此簡(jiǎn)化了操作，同時(shí)每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線(xiàn)起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來(lái)滿(mǎn)足原料藥的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步闡述，顯然，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員所做的本發(fā)明的其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

A)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)溶于甲醇(15mL)，緩慢加入乙醇鈉(2.0g,29.4mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(5.0g,35.2mmol)，反應(yīng)混合物75℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(3.2g)，收率94％。

B)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,12.9mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(22.9g,135.9mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至95℃，回流攪拌反應(yīng)26小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0-5℃下析晶3h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(2.7g)，收率96％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(2.5g,11.5mmol)溶于吡啶(2.2g,27.8mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.8g,17.0mmol)，19℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(3.5g)，收率87％。

D)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.0mmol)溶于甲苯(10mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(4.3g,25.3mmol)、叔丁醇鈉(2.7g,28.1mmol)，反應(yīng)混合物95℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(4mL)，冷卻至-10℃析晶3小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(3.6g)，收率97％。

實(shí)施例2

A)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)溶于乙醇(20mL)，緩慢加入乙醇鈉(3.0g,44.1mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(6.2g,43.7mmol)，反應(yīng)混合物80℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(3.3g)，收率97％。

B)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,12.9mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(32.6g,193.4mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至105℃，回流攪拌反應(yīng)20小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0-5℃下析晶4h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(2.7g)，收率96％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(2.5g,11.5mmol)溶于三乙胺(2.8g,27.7mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.4g,15.6mmol)，24℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(3.6g)，收率89％。

D)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(4.5g,26.4mmol)、異丙醇鈉(2.4g,29.2mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(5mL)，冷卻至-10℃析晶4小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(3.5g)，收率95％。

實(shí)施例3

A)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮：

6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)溶于異丙醇(20mL)，緩慢加入異丙醇鈉(2.2g,26.8mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(3.8g,26.8mmol)，反應(yīng)混合物75℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(3.1g)，收率91％。

B)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮(3.0g,12.9mmol)和質(zhì)量百分比濃度48％氫溴酸水溶液(11.0g,65.3mmol)加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)混合物加入至100℃，回流攪拌反應(yīng)30小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至0-5℃，緩慢加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為2，在0-5℃下析晶5h，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮，類(lèi)白色固體(2.5g)，收率89％。

C)制備1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：

1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮(2.5g,11.5mmol)溶于N,N-二異丙基乙胺(2.3g,17.8mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.0g,14.2mmol)，10℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，經(jīng)過(guò)后處理和純化，得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(3.6g)，收率89％。

D)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮：

1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.0mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(10mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(3.1g,18.2mmol)、甲醇鈉(1.1g,20.4mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液降至室溫，加入水(5mL)，冷卻至-10℃析晶5小時(shí)，過(guò)濾，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮，白色固體(3.6g)，收率97％。