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一種艾樂替尼中間體的制備方法與流程

文檔序號:12706491閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種艾樂替尼中間體的制備方法,所述中間體為1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮,其特征在于,所述中間體的制備方法包括如下步驟:

(1)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮:將6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應,得到1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮;

(2)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮:將1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮在氫溴酸水溶液中進行水解反應,得到1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮;

(3)制備1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯:將1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應,得到1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯;

(4)制備1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮:將1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應,得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氫-2-萘酮。

2.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或異丙醇鈉;所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇;其中,6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8~3.0)∶(1.8~3.0)。

3.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(2)所述氫溴酸水溶液的質量百分比濃度為48%;其中,1,1-二甲基-6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮和氫溴酸水溶液的摩爾比為1.0∶(5.0~15.0)。

4.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(3)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉;其中,1,1-二甲基-6-乙基-7-羥基-3,4-二氫-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.2~1.5)∶(1.5~2.5)。

5.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(4)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉;所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán);其中,1,1-二甲基-6-乙基-1,2,3,4-四氫-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8~2.7)∶(2.0~3.0)。

6.根據(jù)權利要求1所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的雙甲基化反應的溫度為60~80℃,反應時間為2~6小時;步驟(2)所述的水解反應的溫度為95~105℃,反應時間為20~30小時;步驟(3)所述的三氟甲磺酸酯化反應的溫度為-5~25℃,反應時間為0.5~3小時;步驟(4)所述的取代反應的溫度為90~110℃,反應時間為6~18小時。

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