本發(fā)明屬于藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種艾樂替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

新型間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑艾樂替尼(Alectinib)的化學名為9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化學結(jié)構(gòu)式為：

艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發(fā)明的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK基因突變的晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細胞肺癌(NSCLC)，或?qū)死镞蛱婺崮褪艿幕颊叩闹委煛?/p>

專利US20130143877和WO2012023597A1公開的一種制備艾樂替尼的合成路線：以7-甲氧基-3,4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的Fischer吲哚合成法進行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較長，操作繁瑣，成本較高，不利于放大生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化推廣。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

專利CN104402862A公開的艾樂替尼的合成路線如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作為起始物原料：

以上兩組合成路線的起始原料均比較昂貴，不易獲得，因而需要合成制備；由于兩組合成路線的中間體產(chǎn)物和最終產(chǎn)品含雜質(zhì)和副產(chǎn)物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾樂替尼的制備方法。

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本申請人同時提出一份專利申請，該專利申請公開了一種艾樂替尼的制備方法[文件代號(B1-1)]，其中涉及的關(guān)鍵中間體是4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業(yè)化生產(chǎn)，公開的合成路線為：

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種艾樂替尼中間體的制備方法。所述艾樂替尼中間體的化學名稱為4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，化學結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

所述艾樂替尼中間體的制備方法包括如下步驟：

(1)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應(yīng)，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，反應(yīng)式為：

(2)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：將5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，反應(yīng)式為：

(3)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，反應(yīng)式為：

(4)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進行水解反應(yīng)，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，反應(yīng)式為：

(5)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進行縮合反應(yīng)，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反應(yīng)式為：

優(yōu)選地，步驟(1)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者之間的摩爾比為1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

優(yōu)選地，步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán)；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉；所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(4)所述的堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫；所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇；其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0∶(1.1～1.4)∶(10.0～25.0)∶(5.0～10.0)。

優(yōu)選地，步驟(5)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的縮合劑為N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯；所述的溶劑為甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸單叔丁酯、氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑之間的摩爾比為1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶(1.1～1.2)，溶劑為反應(yīng)的媒介、不參與反應(yīng)，不需限定其與反應(yīng)物和試劑的摩爾比例。

優(yōu)選地，步驟(1)所述的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)的溫度為0～25℃，反應(yīng)時間為1～4小時；步驟(2)所述的取代反應(yīng)的溫度為90～110℃，反應(yīng)時間為6～18小時；步驟(3)所述的雙甲基化反應(yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)時間為2～6小時；步驟(4)所述的水解反應(yīng)的溫度為60～90℃，反應(yīng)時間為6～12小時；步驟(5)所述的縮合反應(yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)時間為2～4小時。

下面對本發(fā)明作進一步說明：

本發(fā)明所述的一種艾樂替尼中間體的制備方法，首先以2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯為原料，通過與三氟甲基磺酸酐進行的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)得到相應(yīng)的三氟甲磺酸酯化合物，接著與另一原料4-(4-哌啶基)嗎啉進行取代反應(yīng)，制備得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，接著進行雙甲基化反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到的2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯進行縮合反應(yīng)，制備得到艾樂替尼中間體4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，該路線方法設(shè)計合理，原料價廉易得，反應(yīng)條件容易有效控制。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案具有以下技術(shù)效果：其一，由于各步反應(yīng)完成之后只作常規(guī)性的后處理和純化而不需要層析柱純化，雜質(zhì)較少、可控，可直接進行下一步反應(yīng)，因此簡化了操作，同時每一步都能獲得較高的收率；其二，本發(fā)明的工藝路線起始原料和所用的試劑易得，合成反應(yīng)的技術(shù)方案合理，可以大量生產(chǎn)來滿足原料藥生產(chǎn)的使用需求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；其三，由于在制備過程中不會產(chǎn)生污染物，因而可以體現(xiàn)綠色環(huán)保效果。

具體實施方式

實施例1

A)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯(10.0g,48.0mmol)溶于三乙胺(9.7g,95.9mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(18.3g,64.9mmol)，20℃攪拌反應(yīng)2小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(15.8g)，收率97％。

B)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(15.0g,44.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(16.9g,99.3mmol)、甲醇鈉(6.0g,111.1mmol)，反應(yīng)混合物100℃攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(180mL)，冷卻至0℃析晶3小時，過濾，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(15.2g)，收率96％。

C)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(15.0g,41.6mmol)溶于甲醇(200mL)，緩慢加入甲醇鈉(5.4g,100.0mmol)，冷卻至0℃左右，滴加碘甲烷(14.2g,100.0mmol)，反應(yīng)混合物70℃攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(13.9g)，收率86％。

D)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(13.5g,34.8mmol)溶于甲醇(30mL)，加入氫氧化鈉溶液(NaOH＝1.7g；水5.0g)，加熱至75℃反應(yīng)9小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(12.2g)，收率97％。

E)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(12.0g,33.3mmol)和丙二酸單叔丁酯(8.5g,53.1mmol)溶于甲基叔丁基醚(200mL)，加入氯化鎂(3.5g,36.8mmol)、三乙胺(16.2g,160.1mmol)、N,N’-羰基二咪唑(6.2g,38.2mmol)，加熱至70℃反應(yīng)3小時，降至室溫，依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(12.0g)，收率79％。

實施例2

A)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯(12.0g,57.6mmol)溶于N,N-二異丙基乙胺(18.6g,143.9mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(24.4g,86.5mmol)，25℃攪拌反應(yīng)1小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(18.6g)，收率95％。

B)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(18.0g,52.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(350mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(24.3g,142.7mmol)、乙醇鈉(10.8g,158.7mmol)，反應(yīng)混合物110℃攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(200mL)，冷卻至0℃析晶3小時，過濾，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(16.4g)，收率86％。

C)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(16.0g,44.4mmol)溶于甲醇(200mL)，緩慢加入乙醇鈉(9.1g,133.2mmol)，冷卻至0℃左右，滴加碘甲烷(18.9g,133.2mmol)，反應(yīng)混合物80℃攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(16.2g)，收率94％。

D)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(16.0g,41.2mmol)溶于乙醇(60mL)，加入氫氧化鉀溶液(KOH＝3.2g；水7.5g)，加熱至80℃反應(yīng)6小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(14.2g)，收率96％。

E)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(14.0g,38.8mmol)和丙二酸單叔丁酯(11.2g,69.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，加入氯化鎂(4.4g,46.2mmol)、N,N-二異丙基乙胺(28.0g,216.6mmol)、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(9.6g,46.5mmol)，加熱至80℃反應(yīng)2小時，降至室溫，依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(15.4g)，收率87％。

實施例3

A)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：

2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯(2.0g,9.6mmol)溶于吡啶(1.2g,15.2mmol)，緩慢滴加三氟甲基磺酸酐(3.3g,11.7mmol)，0℃攪拌反應(yīng)4小時，經(jīng)過后處理和純化，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯，淺黃色固體(2.6g)，收率80％。

B)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：

5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯(2.5g,7.3mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(40mL)，加入4-(4-哌啶基)嗎啉(2.3g,13.5mmol)、異丙醇鈉(1.2g,14.6mmol)，反應(yīng)混合物90℃攪拌反應(yīng)18小時，反應(yīng)液降至室溫，加入水(30mL)，冷卻至0℃析晶3小時，過濾，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，白色固體(2.0g)，收率76％。

C)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯(2.0g,5.6mmol)溶于異丙醇(50mL)，緩慢加入異丙醇鈉(0.9g,11.0mmol)，冷卻至-10℃左右，滴加碘甲烷(1.6g,11.3mmol)，反應(yīng)混合物60℃攪拌反應(yīng)6小時，反應(yīng)液降至室溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)至中性，旋蒸濃縮至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，甲醇重結(jié)晶，得2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，類白色固體(1.5g)，收率70％。

D)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯(1.5g,3.9mmol)溶于異丙醇(3mL)，加入氫氧化鋰溶液(LiOH＝0.11g；水0.5g)，加熱至60℃反應(yīng)12小時，降至室溫，經(jīng)過后處理和純化，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，類白色固體(1.3g)，收率92％。

E)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：

2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸(1.3g,3.6mmol)和丙二酸單叔丁酯(0.9g,5.6mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)，加入氯化鎂(0.4g,4.2mmol)、吡啶(1.2g,15.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.8g,4.2mmol)，加熱至60℃反應(yīng)4小時，降至室溫，依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鎂干燥，減壓旋蒸至干，異丙醇重結(jié)晶，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，白色固體(1.3g)，收率79％。