1.一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,所述中間體為4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯,其特征在于,所述中間體的制備方法包括如下步驟:
(1)制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯:將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進(jìn)行三氟甲磺酸酯化反應(yīng),得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯;
(2)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯:將5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進(jìn)行取代反應(yīng),得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯;
(3)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯:將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行雙甲基化反應(yīng),得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯;
(4)制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸:將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進(jìn)行水解反應(yīng),得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸;
(5)制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯:將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進(jìn)行縮合反應(yīng),得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯;其中,2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者之間的摩爾比為1.0∶(1.2~1.5)∶(1.5~2.5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(2)所述的縛酸劑堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉;所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六環(huán);其中,5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)嗎啉、縛酸劑堿之間的摩爾比為1.0∶(1.8~2.7)∶(2.0~3.0)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(3)所述的堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或異丙醇鈉;所述的溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇;其中,2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯、碘甲烷、堿試劑之間的摩爾比為1.0∶(1.8~3.0)∶(1.8~3.0)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(4)所述的堿試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇;其中,2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、堿試劑、溶劑、水之間的摩爾比為1.0∶(1.1~1.4)∶(10.0~25.0)∶(5.0~10.0)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(5)所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯;所述的縮合劑為N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯;所述的溶劑為甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;其中,2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸單叔丁酯、氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑之間的摩爾比為1.0∶(1.4~1.8)∶(1.0~1.2)∶(4.0~5.6)∶(1.1~1.2)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾樂(lè)替尼中間體的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的三氟甲磺酸酯化反應(yīng)的溫度為0~25℃,反應(yīng)時(shí)間為1~4小時(shí);步驟(2)所述的取代反應(yīng)的溫度為90~110℃,反應(yīng)時(shí)間為6~18小時(shí);步驟(3)所述的雙甲基化反應(yīng)的溫度為60~80℃,反應(yīng)時(shí)間為2~6小時(shí);步驟(4)所述的水解反應(yīng)的溫度為60~90℃,反應(yīng)時(shí)間為6~12小時(shí);步驟(5)所述的縮合反應(yīng)的溫度為60~80℃,反應(yīng)時(shí)間為2~4小時(shí)。