本發(fā)明涉及卡維地洛磷酸二氫鹽新的可藥用晶型(即1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇的磷酸二氫鹽)。技術(shù)背景卡維地洛(carvedilol)化學(xué)名為1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(鄰-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：卡維地洛在美國專利NO.4503067中被公開，公開日期1985年3月5日，該專利涵蓋了卡維地洛游離堿及其與無機(jī)酸、有機(jī)酸反應(yīng)生成的藥物上可接受的卡維地洛鹽，其中包含卡維地洛磷酸鹽?？ňS地洛是一種α-受體阻斷活性的非選擇性β-腎上腺素阻滯劑，α-受體阻斷活性可影響神經(jīng)沖動反應(yīng)，β-腎上腺素阻滯劑對血管有擴(kuò)張作用，兩種藥理作用互補(bǔ)，臨床上用于高血壓、充血性心力衰竭和心絞痛。卡維地洛含有α-羥基仲胺官能團(tuán)，pKa值為7.8?？ňS地洛溶解度受PH值影響很大，PH>9.0，溶解度相對較低(<1μg/ml)，室溫下飽和溶解度在PH＝7.0時約為23μg/ml，PH＝5.0時達(dá)到平衡值，溶解度約為100μg/ml。PH<4時卡維地洛溶解度受其質(zhì)子化形式和在原位形成相應(yīng)的鹽影響，溶解度降低。如在模擬胃酸酸性介質(zhì)中，因在原位生成卡維地洛鹽酸鹽，幾乎不溶解該介質(zhì)中。相對于卡維地洛，卡維地洛鹽具有更好的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，可以最大限度地發(fā)揮卡維地洛藥理作用，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具有更大的優(yōu)勢，其中包括卡維地洛鹽在哺乳動物體內(nèi)通過胃腸道吸收獲得預(yù)期或者延長全身系統(tǒng)藥物水平。專利文獻(xiàn)報道了卡維地洛磷酸二氫鹽多種晶型，美國專利US7268156公開了卡維地洛磷酸二氫鹽半水合物(FormⅠ)、卡維地洛磷酸二氫鹽二水物(FormⅡ、FormⅣ)、卡維地洛磷酸二氫鹽(FormⅤ)以及卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇溶劑合物Ⅲ。專利US7763645公開了卡維地洛磷酸二氫鹽一水物，專利US8344159開了卡維地洛磷酸二氫鹽倍半水合物，專利WO2008002683和WO2009122425f分別公開卡維地洛磷酸二氫鹽不同類型的無定型。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了一種新的純度高、穩(wěn)定性好的卡維地洛磷酸二氫鹽晶體的晶型。本發(fā)明所述卡維地洛磷酸二氫鹽新晶型稱為晶型1，使用Cu-Kα輻射檢測其X射線粉末衍射圖譜中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相對強(qiáng)度如下表所示：2θ相對強(qiáng)度±0.24.8±0.27.3±0.28.2±0.211.3±0.212.7±0.214.6±0.215.9±0.218.4±0.221.7±0.224.5本發(fā)明所述的卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1具有如附圖1所示的X粉末衍射圖譜。本發(fā)明所述卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1，其特征在于該晶型有熱失重，失重百分比為5％-7％。差示掃描量熱法分析圖譜顯示在78-85℃處有失去結(jié)晶水的吸熱峰，在約130-135℃處有重結(jié)晶的放熱峰，在約158-162℃處熔融，出現(xiàn)吸熱峰。本發(fā)明所述的卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1具有如附圖2所示的熱重分析圖譜和差示掃描量熱法分析圖譜。本發(fā)明同時提供一種制備達(dá)卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1的方法：將卡維地洛二氫鹽溶于甲醇中，配置成60-100g/L混懸液，加熱到50-70℃使溶液完全溶解， 將卡維地洛二氫鹽溶于甲醇溶液滴加到預(yù)冷至-15-0℃甲醇中，升溫至10-20℃攪拌過夜，抽濾、真空干燥卡維地洛二氫鹽晶體至恒重。附圖說明附圖1根據(jù)本發(fā)明實施例1得到的卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。附圖2根據(jù)本發(fā)明實施例1得到的卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1的熱重分析和差示掃描量熱法分析圖譜(TGA-DSC)。具體實施方式以下的實施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明本發(fā)明的分析檢測條件如下：1、X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)是使用德國布魯克公司的BRUKERD8Advance測定的，電壓電流：40kV,40mA；測角儀：立式測角儀，半徑280mm；狹縫：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探測器：LYNXEYE檢測器；掃描模式：連續(xù)掃描；掃描范圍：3°-40°；每步計數(shù)時間：0.2s；掃描總時間：390s。2、DSC-TGA是由瑞士METTLERTOLEDO公司的DSC/TGA2測定，測試條件為50ml/minN2,升溫速度10℃/min。實施例1將1g卡維地洛磷酸二氫鹽溶于8ml甲醇形成懸濁液，攪拌下加熱至70℃使其完全溶解備用。另取2ml甲醇攪拌下冷卻至-10℃，將上述卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇溶液滴加到預(yù)冷的甲醇中，滴加過程溶液溫度控制在-10至-5℃之間。滴完停止加熱，自然升溫、攪拌過夜。抽濾、真空50℃干燥10得到卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1。實施例2將1g卡維地洛于10ml甲醇形成懸濁液，攪拌下加熱至70℃使其完全溶解備用。向溶液中加入86％(wt)濃磷酸溶液0.35g保溫30min溶液保持澄清備用，另取2ml甲醇攪拌下冷卻至-10℃，將上述澄清溶液滴加到預(yù)冷的甲醇中，滴加過程溶液溫度控制在-10至-5℃之間。滴完停止加熱，自然升溫、攪拌過夜。抽濾、真空50℃干燥10得到卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1。實施例3將10g卡維地洛于100ml甲醇形成懸濁液，攪拌下加熱至70℃使其完全溶解備用。向溶液中加入86％(wt)濃磷酸溶液3.5g保溫1h溶液保持澄清備用，另取20ml甲醇攪拌下冷卻至-5℃，將上述澄清溶液滴加到預(yù)冷的甲醇中，滴加過程溶液溫度控制在-5至-0℃之間。滴完停止加熱，自然升溫、攪拌過夜。抽濾、真空50℃干燥10得到卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1。實施例4將10g卡維地洛磷酸二氫鹽溶于150ml甲醇形成懸濁液，攪拌下加熱至50℃使其完全溶解備用。另取20ml甲醇攪拌下冷卻至-5℃，將上述卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇溶液滴加到預(yù)冷的甲醇中，滴加過程溶液溫度控制在-5至0℃之間。滴完停止加熱，自然升溫、攪拌過夜。抽濾、真空50℃干燥10得到卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1。實施例5將100g卡維地洛磷酸二氫鹽溶于800ml甲醇形成懸濁液，攪拌下加熱至70℃使其完全溶解備用。另取400ml甲醇攪拌下冷卻至-10℃，將上述卡維地洛磷酸二氫鹽甲醇溶液滴加到預(yù)冷的甲醇中，滴加過程溶液溫度控制在-10至-5℃之間。滴完停止加熱，自然升溫、攪拌過夜。抽濾、真空50℃干燥10得到卡維地洛磷酸二氫鹽晶型1。當(dāng)前第1頁1 2 3