本發(fā)明屬于藥物化學的技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種制備鹽酸二氟沙星的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸二氟沙星對葡萄球菌、化膿鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、腸球菌屬、淋球菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬、沙門菌屬(除傷寒桿菌、副傷寒桿菌)、志賀菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、摩根菌、綠膿桿菌、不動桿菌屬、消化鏈球菌屬等有廣譜的抗菌活性。
鹽酸二氟沙星的結(jié)構(gòu)式如下：
目前關(guān)于鹽酸二氟沙星的合成路線主要是以2,4-二氯氟苯為起始原料，經(jīng)乙酰化、酮酸酯化、乙氧亞甲基化、氨化、環(huán)合、水解、與N-甲基哌嗪縮合和成鹽八步反應(yīng)。反應(yīng)路線如下所示：
該路線是目前國內(nèi)外工業(yè)生產(chǎn)采用的方法，雖然該方法工藝成熟、原料易得，但由于生產(chǎn)過程使用氫化鈉，給安全操作帶來巨大隱患，還有“三廢”量比較大，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于制備鹽酸二氟沙星的工藝存在不適合規(guī)模工業(yè)化的缺陷和不足之處。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于針對上述存在的缺陷而提供一種制備鹽酸二氟沙星的方法，該方法不僅操作操作簡單，而且獲得高收率和高效率，適合規(guī)?；?、工業(yè)化制備高純度鹽酸二氟沙星，以滿足鹽酸二氟沙星的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種制備鹽酸二氟沙星的方法，包括以下步驟：首先在有機溶劑A中，式I化合物與式II化合物在堿性條件下于50-100℃進行回流反應(yīng)得式III化合物，進行減壓蒸餾，并加入有機溶劑B于100-250℃進行縮合反應(yīng)，直接得到式IV化合物；然后加入式V化合物和縛酸劑于100-200℃反應(yīng)得式VI化合物，反應(yīng)完全后加入堿液水解，再加入酸脫保護，降溫析晶，再離心烘干得式VII化合物；式VII化合物與氫氟酸、吡啶、亞硝酸鹽于0-100℃反應(yīng)后水洗濃縮得油狀物式VIII化合物；在式VIII化合物先加入有機溶劑C，再加入式IX化合物和縛酸劑，反應(yīng)完全后加入鹽酸成鹽，離心烘干即得式X化合物鹽酸二氟沙星；其中有機溶劑A為芳香烴或者低碳醇；有機溶劑B為芳香烴或者低碳酰胺；有機溶劑C為低碳醇；
所述反應(yīng)路線如下所示：
所述有機溶劑A和有機溶劑B中的芳香烴均選用甲苯。
所述有機溶劑A和有機溶劑C中的低碳醇均選用乙醇。
所述有機溶劑B中的低碳酰胺選用N,N-二甲基甲酰胺。
所述縛酸劑選用無機堿或有機堿。
所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉中的至少一種。
所述堿液中的堿選用無機堿或有機堿；所述酸脫保護中酸采用硫酸、磷酸、鹽酸、甲酸和醋酸中至少一種。
所述無機堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀中至少一種；所述有機堿為三乙胺或吡啶。
所述式I化合物與式II化合物的摩爾比為1:1-1.2；式IV化合物與式V化合物的摩爾比為1:1-1.1；式IX化合物與式VIII化合物的摩爾比為1:1。
所述制備鹽酸二氟沙星的方法，具體步驟如下：在500ml四口反應(yīng)瓶中加入58.24g式I化合物與95.17g式II化合物并加入乙醇250ml，升溫回流2小時，直接減壓濃縮，濃縮完畢后加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，升溫回流1小時后加入84.5g式V化合物、碳酸鉀69g，繼續(xù)回流3小時，降溫至10-30℃，滴加60g質(zhì)量分數(shù)為10％的氫氧化鈉溶液，滴加后保溫1小時，維持溫度在20-30℃緩慢滴加100g質(zhì)量分數(shù)為36％的鹽酸，滴加完畢后，緩慢降溫至10℃離心得式VII化合物，60℃烘干得109.9g式VII化合物；
在500ml四口反應(yīng)瓶加入109.9g式VII化合物與50g質(zhì)量分數(shù)為40％的氫氟酸、100ml吡啶、60g亞硝酸鈉于0-10℃反應(yīng)后升溫至30-50℃保溫3小時，繼續(xù)升溫到70-80℃保溫3小時，水洗濃縮得油狀物式VIII化合物；往油狀式VIII化合物加入乙醇，再加入32.8g式IX化合物和113g碳酸鉀,反應(yīng)完全后加入質(zhì)量分數(shù)為36％的鹽酸100g成鹽，離心烘干得式X化合物140g。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明所述方法具有如下優(yōu)勢：
1)將現(xiàn)有多步反應(yīng)并成兩步或一鍋反應(yīng)，中間體無需純化操作，只要簡單操作即可得目標化合物，降低了投料比節(jié)約了原料，節(jié)約了成本，簡化了操作，減少了三廢的產(chǎn)生和處理，最終產(chǎn)品無需純化就可得到高純度鹽酸二氟沙星，且總收率達到80％，對規(guī)?；苽潲}酸二氟沙星具有重大意義；
2)通過采用式I化合物與式II化合物反應(yīng)得式III化合物，再進行縮合反應(yīng)地式IV化合物后，再加入式V化合物與其反應(yīng)得式VI化合物，最后加堿水解及加酸脫保護，經(jīng)濃縮離心得式VII化合物，實現(xiàn)一個體系內(nèi)制備式VII化合物，節(jié)約溶劑，提高反應(yīng)效率，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求；
總之，本發(fā)明實現(xiàn)可利用價廉易得的原料、簡單的操作、溫和的操作條件、低危險、低成本、高效率合成鹽酸二氟沙星的目的，符合工業(yè)化大生產(chǎn)要求，具有顯著的應(yīng)用價值。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行詳細的說明。
一、式VII化合物的制備：
在500ml四口反應(yīng)瓶加入58.24g(0.4mol，1eq)式I化合物與95.17g(0.44mol，1.1eq)式II化合物并加入乙醇250ml，升溫回流2小時，直接減壓濃縮，濃縮完畢后加入200mlN,N-二甲基甲酰胺，升溫回流1小時后加入84.5g(0.4mol，1eq)式V化合物、碳酸鉀69g(0.5mol，1.25eq)，繼續(xù)回流3小時，降溫至10-30℃，滴加60g(0.15mo,0.375eq)10％氫氧化鈉溶液，滴加后保溫1小時，維持溫度在20-30℃緩慢滴加100g(0.99mol，2.47eq)36％鹽酸，滴加完畢后，緩慢降溫至10℃離心得式VII化合物，60℃烘干得109.9g式VII化合物，純度為98％，摩爾收率為82％。
二、鹽酸二氟沙星的制備：
在500ml四口反應(yīng)瓶加入109.9g(0.328mol，1eq)式VII化合物與50g 40％氫氟酸(1mol，3.05eq)、100ml吡啶、亞硝酸鈉60g于0-10℃反應(yīng)后升溫至30-50℃保溫3小時，繼續(xù)升溫到70-80℃保溫3小時，水洗濃縮得油狀物化合物VIII；往油狀化合物VIII加入乙醇，再加入32.8g(0.328mol，1eq)式IX化合物和113g(0.82mol，2.5eq)碳酸鉀,反應(yīng)完全后加入鹽酸36％100g(0.986mol，3eq)成鹽，離心烘干得式X化合物140g液相純度99.5％，摩爾收率98％。
產(chǎn)品參數(shù)如下：
MS(EI)：m/e399(M+-HCL),355(M+-HCL,-CO2).
HNMR(CF3COOD):δ(ppm)3.19(3H,S,NCH3),3.22-4.08(8H,m哌嗪),6.90(1H,d,J＝6Hz,C8-H),7.32-7.81(4H,m,苯環(huán)H),8.40(1H,d,J＝12Hz,C5-H),9.26(1H,s,C2-H).
最后有必要指出的是：以上實施案例只是對本發(fā)明的技術(shù)方案進一步說明，不能理解為對保護發(fā)明范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出一些非本質(zhì)調(diào)整和改進均屬于本發(fā)明的保護范圍。