本發(fā)明涉及合成領(lǐng)域，具體涉及一種1,2-二取代-4-喹諾酮及其合成方法。

背景技術(shù)：

喹諾酮化合物是一類重要的氮雜環(huán)化合物，含氮原子的喹諾酮化合物中氮原子將促進(jìn)附接基團(tuán)與生物活性位點(diǎn)的有利相互作用，自其發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它已成為應(yīng)用治療各種感染的第一大抗菌藥物。由于其具有的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)一直被應(yīng)用研究于生物醫(yī)藥等方面。當(dāng)然在材料科學(xué)中，喹諾酮類化合物也起著非常重要的作用，如發(fā)光材料、熒光材料等。其中1,2-二取代-4-喹諾酮及相關(guān)衍生化合物的合成引起了很多學(xué)者和專家的廣泛關(guān)注，且有不少相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其合成方法進(jìn)行了報(bào)道。2009年,Robeeta Bernini等人使用銅催化劑環(huán)化反應(yīng)得到了1,2-二取代-4-喹諾酮(Synthesis 2009,No,7,pp 1209-1219)，2010年，Xu Bin等人使用鈀催化劑串聯(lián)氨基化反應(yīng)到了1,2-二取代-4-喹諾酮(Organic Letter,Vol.12,No.2,2010)，2012年，朱永明等人用查爾酮為底物通過(guò)偶聯(lián)加成反應(yīng)得到了1,2-二取代-4-喹諾酮(Eur.J.Org.Chem.2012,3001-3008)。

以上文獻(xiàn)報(bào)道的合成1，2-二取代-4-喹諾酮方案中，第一個(gè)合成方案步驟繁瑣且需要PdCl₂(PPh)₃/CuI為催化劑合成底物炔酮；第二個(gè)合成方案中雖然簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，但是不足之處在于使用了n-BuLi在-78℃的條件下合成底物炔酮，反應(yīng)條件苛刻，存在安全隱患且增加了底物制備的成本；第三個(gè)合成方案中采用了容易制備的查爾酮為底物，然而還是需要高溫回流條件下的Pd(OAc)₂貴金屬來(lái)催化反應(yīng)進(jìn)程。綜上，目前的合成方法中存在步驟繁瑣、條件苛刻以及需要貴金屬催化劑等不足之處。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種1,2-二取代-4-喹諾酮及其合成方法，反應(yīng)條件溫和，無(wú)需貴金屬催化劑。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

包括以下步驟：

(1)取取代酰氯溶于溶劑中，再加入N-取代鄰氨基苯乙酮，攪拌均勻，得到反應(yīng)體系；其中取代酰氯和N-取代鄰氨基苯乙酮的摩爾比為1：(1～1.1)，

(2)向反應(yīng)體系中加入堿，在25～60℃反應(yīng)，反應(yīng)完全后通過(guò)萃取、反萃、干燥和蒸除溶劑，得到1,2-二取代-4-喹諾酮。

進(jìn)一步地，得到的1,2-二取代-4-喹諾酮的結(jié)構(gòu)式如下：

其中的R₁和步驟(1)取代酰氯中的取代基均為乙基、環(huán)丙基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、噻吩基、鄰硝基苯基、間硝基苯基或鹵代苯基；R₂和步驟(1)N-取代鄰氨基苯乙酮中的取代基均為烯丙基、炔丙基或苯基。

進(jìn)一步地，鹵代苯基包括對(duì)氯苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、鄰碘苯基或溴苯基。

進(jìn)一步地，步驟(1)中的2-碘苯甲酰氯的制備步驟具體包括：首先將取代酸加入到過(guò)量的SOCl₂中回流1～3小時(shí)，再除去剩余的SOC1₂，得到取代酰氯。

進(jìn)一步地，步驟(1)中的溶劑為四氫呋喃；步驟(1)中取代酰氯和溶劑之比為5mmol：(10～30)mL。

進(jìn)一步地，步驟(1)中的N-取代鄰氨基苯乙酮的制備步驟具體包括：先在冰水浴和攪拌條件下，在DMF中依次加入鄰氨基苯乙酮、K₂CO₃和溴代化合物，在50～80℃反應(yīng)22～26h，其中鄰氨基苯乙酮、K₂CO₃和溴代化合物的摩爾比為1:1：(1.1～1.5)；反應(yīng)結(jié)束后，依次進(jìn)行萃取、水洗、反萃和除去溶劑，得到N-取代鄰氨基苯乙酮。

進(jìn)一步地，步驟(1)中攪拌10～30分鐘。

進(jìn)一步地，步驟(2)中加入取代酰氯摩爾量?jī)杀兑陨系腂uOK強(qiáng)堿。

進(jìn)一步地，步驟(2)中反應(yīng)4～8小時(shí)；步驟(2)中反應(yīng)結(jié)束后使用CH₂C1₂萃取三次，并用飽和NaCl洗滌反萃有機(jī)相，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO₄干燥有機(jī)相。

本發(fā)明1,2-二取代-4-喹諾酮其結(jié)構(gòu)式如下：

其中的R₁為乙基、環(huán)丙基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、噻吩基、鄰硝基苯基、間硝基苯基或鹵代苯基；R₂為烯丙基、炔丙基或苯基。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

本發(fā)明1,2-二取代-4-喹諾酮的合成方法中，采用取代酰氯和N-取代鄰氨基苯乙酮反應(yīng)，首先N-取代鄰氨基苯乙酮分子中，氮原子上的一對(duì)孤對(duì)電子對(duì)取代酰氯化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到四面體中間態(tài)，隨后脫掉一份子氯化氫得到酰胺化合物。隨后得到的酰胺化合物在強(qiáng)堿的作用下α-H離去形成碳負(fù)離子，進(jìn)而進(jìn)攻酰胺的羰基，脫掉一分子的水，實(shí)現(xiàn)克萊森縮合反應(yīng)；本發(fā)明還具有以下優(yōu)點(diǎn)：1)原料易得，制備簡(jiǎn)單，原子利用率高，產(chǎn)率高達(dá)92％；2)反應(yīng)條件溫和，不需要高溫加熱回流，在25～60℃反應(yīng)，節(jié)約了反應(yīng)過(guò)程的制備成本；3)避免了使用易燃易爆的苯乙炔及n-BuLi等原料；4)不需要貴金屬催化劑，降低了成本，同時(shí)也減少了對(duì)環(huán)境的污染。

進(jìn)一步地，本發(fā)明中通過(guò)取代酸制備取代酰氯，易儲(chǔ)存且有效降低成本。

【具體實(shí)施方式】

本發(fā)明對(duì)不同取代基的化合物進(jìn)行了一系列的底物拓展實(shí)驗(yàn)，取代酰氯和N-取代鄰氨基苯乙酮，其反應(yīng)方程式如下：

其中，R₁可以為乙基、環(huán)丙基、苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、噻吩基、鄰硝基苯基、間硝基苯基或鹵代苯基，其中鹵代苯基包括對(duì)氯苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、鄰碘苯基或溴苯基等；R₂可以為烯丙基、炔丙基或苯基等。

本發(fā)明的步驟包括：

(1)稱取取代酸24mmol放入100ml的圓底燒瓶中，加入10～40mL SOCl₂后加熱回流1～3小時(shí)，隨后常壓蒸餾除去剩余的SOC1₂，可采用水泵真空抽取的方法將其盡量除凈，得到黃色油狀液體，即取代酰氯；取代酸中的取代基同R₁。

(2)在冰水浴下，攪拌加入25mL的DMF，再加入鄰氨基苯乙酮30mmol，之后加入K₂CO₃30mmol和溴代化合物33～45mmol，反應(yīng)在50～80℃進(jìn)行22～26h。反應(yīng)時(shí)間結(jié)束后，把該反應(yīng)體系倒入水中，用CH₂Cl₂萃取，用水洗有機(jī)相(20mL×3)，之后反萃，之后用圓底燒瓶減壓旋蒸有機(jī)相，去除其中的溶劑，得到的混合物用硅膠柱分離，分離時(shí)洗脫劑用體積比為1:10的乙酸乙酯和石油醚的混合物；得N-取代鄰氨基苯乙酮；其中溴代化合物中的取代基同R₂。

(3)將制備好的取代酰氯稱取5mmol溶于10～30mL事先經(jīng)過(guò)無(wú)水處理的四氫呋喃(THF)中，再向體系中慢慢加入N-取代鄰氨基苯乙酮5～5.5mmol，攪拌10～30分鐘，用薄層色譜TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全，在繼續(xù)向反應(yīng)體系中加入BuOK強(qiáng)堿10mmol以上，優(yōu)選10～20mmol；溫度控制在25～60℃反應(yīng)4～8小時(shí)，然后點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)完全，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后使用CH₂C1₂萃取三次，并用飽和NaCl洗滌反萃有機(jī)相，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO₄干燥有機(jī)相溶液，之后采用旋轉(zhuǎn)減壓蒸餾除掉溶劑得到淡黃色固體喹諾酮衍生物。

本發(fā)明中，首先N-取代鄰氨基苯乙酮分子中，氮原子上的一對(duì)孤對(duì)電子對(duì)取代酰氯化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到四面體中間態(tài)，隨后脫掉一份子氯化氫得到酰胺化合物。隨后得到的酰胺化合物在強(qiáng)堿的作用下α-H離去形成碳負(fù)離子，進(jìn)而進(jìn)攻酰胺的羰基，脫掉一分子的水，實(shí)現(xiàn)克萊森縮合反應(yīng)；其中酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

實(shí)施例1

產(chǎn)物：

(1)將2-碘苯甲酸24mmol溶于12mL SOCl₂中加熱回流2小時(shí)，隨后常壓蒸餾除去剩余的SOC1₂，可采用水泵真空抽取的方法將其盡量除凈，得到黃色油狀液體，即2-碘苯甲酰氯。

(2)在冰水浴下，攪拌加入25mL的DMF，在加入鄰氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K₂CO₃和33mmol的烯丙基溴，反應(yīng)在60℃進(jìn)行24h。反應(yīng)時(shí)間結(jié)束后，把該反應(yīng)體系倒入水中，用CH₂Cl₂萃取，用水洗有機(jī)相(20mL×3)，之后反萃，之后用圓底燒瓶減壓旋蒸有機(jī)相，得到的混合物用硅膠柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物。

(3)將制備好的2-碘苯甲酰氯稱取5mmol溶于20mL事先經(jīng)過(guò)無(wú)水處理的THF中，再向體系中慢慢加入鄰烯丙基氨基苯乙酮5mmol，室溫下攪拌10分鐘，用薄層色譜TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全，在繼續(xù)向反應(yīng)體系中加入20mmol的BuOK強(qiáng)堿，在40℃反應(yīng)6小時(shí)，然后點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)完全，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后使用CH₂C1₂萃取三次，并用飽和NaCl洗滌反萃有機(jī)相，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO₄干燥有機(jī)相溶液，之后采用旋轉(zhuǎn)減壓蒸餾除掉溶劑得到淡黃色固體喹諾酮衍生物，產(chǎn)率為84％。

本實(shí)施例中1,2-二取代-4-喹諾酮的合成方程式：

325mg(84％)；¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.52-8.50(q,J＝2.6Hz,1H)7.95-7.93(d,J＝8Hz,1H)7.66-7.63(m,1H)7.51-7.48(d,J＝12Hz,1H)7.46-7.38(m,2H)7.33-7.31(t,J＝4Hz,1H)7.19-7.15(m,1H)6.16(s,1H)5.78-5.73(t,,J＝10Hz,1H)5.18-5.15(d,J＝12Hz,1H)4.90-4.86(d,J＝16Hz,1H)4.71-4.70(t,J＝2Hz,1H)4.37-4.32(q,J＝6.6Hz,1H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.70,155.03,140.57,140.36,139.31,132.31,131.52,130.97,129.70,128.31,127.20,126.85,123.78,118.06,116.90,112.74,98.01,50.18.

實(shí)施例2

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為75％。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式為：

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.50-8.48(q,J＝2.6Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.49-7.42(m,4H),7.41-7.36(m,3H),6.26(s,1H),5.91-8.82(m,1H),5.28-5.25(d,J＝6Hz,1H),5.00-4.95(d,J＝10Hz),4.61-4.60(t,J＝2Hz,2H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.49,154.76,140.97,135.70,132.30,132.18,129.63,128.10,127.01,126.72,123.62,117.85,117.00,112.92,50.75.

實(shí)施例3

產(chǎn)物：

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了乙基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為72％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.44-8.41(q,J＝4Hz,1H)7.59-7.58(t,J＝2Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝8Hz,1H),7.34-7.30(t,J＝8Hz,1H),6.27(s,1H),6.03-5.96(q,J＝9.3Hz,1H)5.26-5.24(d,J＝8Hz,1H),4.94-4.89(q,J＝6Hz,1H),4.78-4.77(q,J＝1.3Hz,2H),2.72-2.66(q,J＝8Hz,2H),1.34-1.30(t,J＝5.3Hz,3H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ178.01,155.81,141.22,132.00,131.34,126.58,123.23,117.46,116.02,109.87,47.98,26.45,12.89.

實(shí)施例4

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了環(huán)丙基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為76％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.32-8.30(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.33-7.31(q,J＝2.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1Hz),6.08(s,1H),5.97-5.96(t,J＝2Hz,1H),5.19-5.16(t,J＝6Hz,1H),4.99(s,2H),4.89-4.85(t,5.2Hz,1H),1.80-1.77(m,1H),1.01-0.99(m,1H),0.81-0.80(d,J＝2Hz,1H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ178.20,155.18,141.30,132.02,131.61,126.30,126.27,123.14,117.13,116.13,108.62,48.52,14.25,7.44.

實(shí)施例5

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了對(duì)甲基苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為80％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.41-8.39(d,J＝8Hz,1H)7.56-7.52(m,1H)7.42-7.39(d,J＝12Hz,1H)7.29-7.25(q,J＝5.3Hz,1H)7.22-7.16(q,J＝8Hz,4H)6.18(s,1H)5.83-5.76(m,1H)5.19-5.16(d,J＝12Hz,1H)4.91-4.86(d,J＝20Hz,1H)4.55(s,2H)2.33(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.13,154.71,140.67,139.42,132.50,132.15,131.82,128.94,127.65,126.62,126.22,123.20,117.39,116.85,112.53,50.43,21.04.

實(shí)施例6

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了對(duì)甲氧基苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為77％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.49-8.47(d,J＝8Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.48-7.46(d,J＝4Hz,1H),7.39-7.33(q,J＝6Hz,3H),6.97-6.95(d,J＝4Hz,2H),6.26(s,1H),5.92-2.85(m,1H)5.29-5.26(d,J＝6Hz,1H),5.01-4.97(d,J＝8Hz,1H),4.64-4.63(t,J＝2Hz,2H),3.86(s.3H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.55,160.54,154.77,141.06,132.52,132.10,129.54,128.02,126.97,126.69,123.54,117.77,117.05,113.95,113.10,55.38,50.79.

實(shí)施例7

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了對(duì)氯苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為92％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.46-8.44(d,J＝8Hz,1H)7.64-7.61(t,J＝6Hz,1H)7.46-7.41(t,J＝10Hz,3H)7.38-7.34(t,J＝8Hz,3H)6.20(s,1H)5.87-5.83(q,J＝8Hz,1H)5.29-5.26(d,J＝12Hz,1H)4.98-4.94(d,J＝16Hz,1H)4.58(s,3H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.37,153.49,140.95,135.92,134.03,132.35,132.15,129.51,128.92,126.94,126.70,123.77,117.97,116.98,112.96,50.78.

實(shí)施例8

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了間氟苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為88％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.488-8.481(d,J＝2.8Hz,1H)7.65-7.63(m,1H)7.51-7.49(d,J＝8Hz,2H)7.37-7.33(q,J＝5.3Hz,2H)7.257.17(m,2H).6.27-6.23(m,1H)5.80-5.76(m,1H)5.19-5.17(d,J＝8Hz,1H)4.95-4.89(t,J＝12Hz,1H)4.72-4.68(d,J＝16Hz,1H)4.54-4.49(d,J＝20Hz,1H)¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.49,160.07,157.60,148.64,140.91,132.28,131.58,130.56,127.07,126.78,124.60,123.73,117.97,116.86,116.19,115.98,113.55,50.52.

實(shí)施例9

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了噻吩基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為83％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.30-8.28(d,J＝8Hz,1H),7.90-7.88(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.49(d,J＝8Hz,1H),7.40-7.37(t,J＝6Hz,1H),7.34-7.30(t,J＝8Hz,1H),7.14-7.13(d,J＝4Hz,1H),7.01-7.00(d,J＝4Hz,1H),6.29(s,1H),6.05-5.99(q,J＝8Hz,1H),5.38-5.35(d,J＝12Hz,1H),5.09-5.05(d,J＝16Hz,1H),4.78(s,2H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.34,147.80,139.47,132.62,132.53,129.10,128.29,127.36,126.80,126.02,125.51,123.52,117.88,114.31,111.21,51.24.

實(shí)施例10

實(shí)驗(yàn)中將R₁取代基換成了間硝基苯基，其余步驟和實(shí)施例1一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為82％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ8.35-8.33(d,J＝8Hz,1H)8.30-8.27(t,J＝6Hz,2H)7.77-7.76(t,J＝2Hz,1H)7.68-7.59(m,2H)7.46-7.44(d,J＝8Hz,1H)7.35-7.31(m,1H)6.14(s,1H)5.89-5.82(m,1H)5.30-5.27(d,J＝12Hz,1H)4.97-4.92(d,J＝20Hz,1H)4.56-4.55(t,J＝2Hz,2H).¹³C NMR(CDCl₃,400MHz,δppm):δ177.17,151.95,147.90,140.91,136.90,134.16,132.65,131.83,130.01,126.85,126.57,124.57,124.01,123.18,118.25,117.02,113.04,50.97.

實(shí)施例11

實(shí)驗(yàn)中將R₂取代基換成了炔丙基，其余步驟和實(shí)施例2一樣，得黃色固體，產(chǎn)率為76％。

實(shí)施例12

(1)將2-碘苯甲酸24mmol溶于10mL SOCl₂中加熱回流3小時(shí)，隨后常壓蒸餾除去剩余的SOC1₂，可采用水泵真空抽取的方法將其盡量除凈，得到黃色油狀液體，即2-碘苯甲酰氯。

(2)在冰水浴下，攪拌加入25mL的DMF，在加入鄰氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K₂CO₃和36mmol的烯丙基溴，反應(yīng)在50℃進(jìn)行22h。反應(yīng)時(shí)間結(jié)束后，把該反應(yīng)體系倒入水中，用CH₂Cl₂萃取，用水洗有機(jī)相(20mL×3)，之后反萃，之后用圓底燒瓶減壓旋蒸有機(jī)相，得到的混合物用硅膠柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物。

(3)將制備好的2-碘苯甲酰氯稱取5mmol溶于10mL事先經(jīng)過(guò)無(wú)水處理的THF中，再向體系中慢慢加入鄰烯丙基氨基苯乙酮5.2mmol，室溫下攪拌20分鐘，用薄層色譜TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全，在繼續(xù)向反應(yīng)體系中加入10mmol的BuOK強(qiáng)堿，在25℃反應(yīng)8小時(shí)，然后點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)完全，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后使用CH₂C1₂萃取三次，并用飽和NaCl洗滌反萃有機(jī)相，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO₄干燥有機(jī)相溶液，之后采用旋轉(zhuǎn)減壓蒸餾除掉溶劑得到淡黃色固體喹諾酮衍生物。

實(shí)施例13

(1)將2-碘苯甲酸24mmol溶于40mL SOCl₂中加熱回流1小時(shí)，隨后常壓蒸餾除去剩余的SOC1₂，可采用水泵真空抽取的方法將其盡量除凈，得到黃色油狀液體，即2-碘苯甲酰氯。

(2)在冰水浴下，攪拌加入25mL的DMF，在加入鄰氨基苯乙酮30mmol，之后加入30mmol的K₂CO₃和45mmol的烯丙基溴，反應(yīng)在80℃進(jìn)行26h。反應(yīng)時(shí)間結(jié)束后，把該反應(yīng)體系倒入水中，用CH₂Cl₂萃取，用水洗有機(jī)相(20mL×3)，之后反萃，之后用圓底燒瓶減壓旋蒸有機(jī)相，得到的混合物用硅膠柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物。

(3)將制備好的2-碘苯甲酰氯稱取5mmol溶于30mL事先經(jīng)過(guò)無(wú)水處理的THF中，再向體系中慢慢加入鄰烯丙基氨基苯乙酮5.5mmol，室溫下攪拌30分鐘，用薄層色譜TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全，在繼續(xù)向反應(yīng)體系中加入15mmol的BuOK強(qiáng)堿，在60℃反應(yīng)4小時(shí)，然后點(diǎn)板確認(rèn)反應(yīng)完全，得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后使用CH₂C1₂萃取三次，并用飽和NaCl洗滌反萃有機(jī)相，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO₄干燥有機(jī)相溶液，之后采用旋轉(zhuǎn)減壓蒸餾除掉溶劑得到淡黃色固體喹諾酮衍生物。

對(duì)比例1

將步驟(3)中的溶劑四氫呋喃替換成EtOAc、CH₃CN和DMF，測(cè)得產(chǎn)物的產(chǎn)率如下表1所示。由表1可知，除了四氫呋喃外，其他溶劑不適用于本申請(qǐng)反應(yīng)體系。

表1不同溶劑下產(chǎn)物的產(chǎn)率

對(duì)比例2

將步驟(3)中的BuOK強(qiáng)堿替換成K₂CO₃、DBU和Cs₂CO₃，發(fā)現(xiàn)無(wú)法制出產(chǎn)物或者產(chǎn)率非常低。

本發(fā)明采用鄰碘苯甲酰氯和鄰烯丙基氨基苯乙酮合成1，2-二取代-4-喹諾酮，解決了現(xiàn)有技術(shù)中底物制備步驟繁瑣、以及需要貴金屬催化劑的問(wèn)題，具有底物制備簡(jiǎn)單、原料易得、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、無(wú)金屬催化劑、優(yōu)秀的產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)。